ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Таргетная терапия и онкология

Драпкмна Ю.С.
17 Ноября 2014

С каждым годом исследователи узнают все больше о генетических нарушениях, связанных с ростом злокачественных новообразований. Именно с развитием представлений о молекулярных механизмах прогрессирования опухоли, появляются новые лекарственные средства, предназначенные для коррекции этих изменений. Зачастую эти препараты могут быть эффективны, когда лечение с помощью классических методов лечения, например химио- или лучевой терапии, уже не приносит никаких результатов. Эти лекарства получили названия таргетных препаратов. Их действие заключается в целенаправленном воздействии на фундаментальные молекулярные механизмы, но в своей основе каждый класс этих препаратов имеет разные мишени и «точки приложения». Таргетные препараты являются наиболее предпочтительными при лечении рака почки на поздних стадиях. Наиболее часто в терапии почечно-клеточного рака применяются следующие классы таргетных препаратов:

  • ингибиторы VEGF-рецепторов: сорафениб
  • ингибиторы белка VEGF: бевацизумаб
  • ингибиторы mTOR: темсиролимус

Кроме того, существуют препараты, которые воздействуют на онкогены или онкосупрессоры:

  • моноклональные антитела, которые связываются с онкоантигенами и подавляют их активность
  • ингибиторы киназ, уменьшающие активность каких-то конкретных онкогенов
  • активаторы онкосупрессирующих сигнальных путей

Чаще всего применяется один класс препарата и в случае развития резистентности он заменяется на другой. Достоверных данных о различиях таргетных препаратов по эффективности не существует, однако в скором времени будут запущены клинические исследования, результаты которых в полной мере ответят на этот вопрос.

Видеокомментарий профессора Всеволода Борисовича Матвеева

На сегодняшний день основное внимание специалистов сосредоточено на медикаментах, блокирующих рост кровеносных сосудов, а именно ингибиторах ангиогенеза. Для дальнейшего роста и метастазирования злокачественная опухоль нуждается в интенсивном кровоснабжении, осуществляемым развитой сетью кровеносных сосудов. На процесс ангиогенеза в большей степени влияет сигнальный белок VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), белок mTOR, который регулирует рост и жизненный цикл клетки, и фактор роста тромбоцитов (PDGF). Активация этих факторов ведет к стимуляции ангиогенеза и, как следствие, быстрому росту и метастазированию опухоли. Первым препаратом, ингибирущим VEGF-рецепторы, стал «Сорафениб». Этот препарат был одобрен FDA и зарегестрирован в 2005 году. Его действие основано на уменьшении пролиферации опухолевых клеток, а также на подавлении внутриклеточных и рецепторных киназ. К поверхностным (рецепторным) киназам относятся рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β). Воздействие одновременно на ангиогенез и на процессы развития опухолевых клеток позволило «Сорафенибу» хорошо зарекомендовать себя у пациентов со злокачественными новообразованиями почек.

Еще одним важным и перспективным направлением является применение препаратов, стимулирующих иммунный ответ. Были зарегистрированы случаи спонтанного регресса опухоли при активации иммунной системы. Еще в 70-х годах специалисты пришли к выводу, что у пациентов с онкоурологическими заболеваниями снижена иммунная реактивность. К веществам, повышающим иммунный ответ, относят моноклональные антитела, способные избирательно доставлять противоопухолевый препарат в злокачественные клетки. Некоторые представители моноклональных антител связываются с белком VEGF, предотвращая его взаимодействие с чувствительными рецепторами. Применение моноклональных антител у пациентов с почечно-клеточным раком находится на стадии клинических исследований.

К еще одному классу препаратов, повышающих активность иммунной системы, относятся модификаторы биологического ответа. В нормальных клетках они влияют на пролиферацию и дифференцировку, а в опухолевых действие этих веществ направлено на развитие апоптоза и повышение чувствительности к различным цитостатикам. Модификаторами биологического ответа могут быть препараты как синтезированные in vitro так и вещества естественного происхождения. Наиболее широко применяемыми представителями модификаторов биологического ответа являются интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон. Интерлейкин-2 стимулирует рост белых кровяных клеток: Т-клеток и NK- клеток. С помощью генной инженерии для лечения метастатического почечно-клеточного рака был разработан синтетический аналог интерлейкина-2, одобренный FDA в 1992 году. Было показано, что наилучший эффект может быть достигнут при назначении больших доз препарата. Поэтому, учитывая, что его применение сопровождается выраженными побочными эффектами (тошнота, рвота, гипотония, сердечная аритмия, диарея, потеря аппетита, желудочно-кишечные кровотечения, сыпь, дезориентация, галлюцинации, лихорадка и озноб), интерлейкин-2 может быть полезен лишь некоторым пациентам. Стоит отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после прекращения введения препарата.

В комбинации с другими препаратами также для лечения рака почки применяются интерфероны. Интерфероны вмешиваются в жизненный цикл опухолевой клетки, предотвращая ее рост и деление, а также повышая восприимчивость клетки к другим элементам иммунной системы. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанные с терапией интерфероном, являются гриппоподобные состояния. К ним относятся лихорадка, озноб, боль в мышцах, головная боль, потеря аппетита и усталость. Как правило, эти симптомы наиболее выражены в начале терапии и регрессируют при дальнейшем лечении.

Целью применения таргетной терапии является замедление роста и размера опухоли, а также воздействие на отдаленные метастазы. Даже если размеры опухоли не изменяются, у некоторых пациентов может возникать длительная ремиссия. Впрочем, существенным недостатком данного класса препаратов является быстро развивающаяся резистентность и плохая переносимость. Тем не менее, несмотря на имеющиеся сложности, внедрение таргетной терапии позволило перевести течение онкоурологических заболеваний в разряд хронических, так как в большинстве случаях у пациентов удается достичь длительную ремиссию и существенно увеличить продолжительность жизни.

Источник: American Cancer Society: Targeted therapies for kidney cancer; Daniel Y.C. Heng, MD MPH FRCPC, Christian Kollmannsberger, MD FRCPC BC, Kim N. Chi, MD FRCPC: Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Current Treatment and Future Directions

Обзор подготовила Драпкина Ю.С.