В последние годы отмечается тенденция к использованию результатов исследований (анализов) определенного типа для ответа на вопросы, которые могут быть получены только в ходе выполнения рандомизированных клинических исследований (РКИ). Вместо использования данных РКИ (или хотя бы мета-анализов таких исследований) все чаще предпринимаются попытки сравнения эффективности и безопасности препаратов, относящихся к одному классу, с помощью анализа так называемой реальной клинической практики. Для таких целей обычно используют не данные, представленные в первичной медицинской документации, где отражены подробные характеристики больного, а базы данных страховых компаний или базы данных требований к выдаче назначенных лекарственных препаратов.
Очевидно, что уже на этапе сбора информации, полученной из таких источников неизбежны систематические ошибки, связанные с отбором. Далее, в ходе выполнения традиционного многофакторного анализа или анализа, выполненного с учетом предпочтительного назначения определенного метода лечения (propensity score analyses), имеется высокая вероятность систематических ошибок другой природы. Так, к сожалению, при выполнении таких анализов невозможно учесть все потенциально вмешивающиеся факторы (confounding factors), которые могут существенно искажать полученные результаты. Причем при выполнении любого обсервационного исследования, в том числе такого, в котором применяется анализ для учета предпочтительного назначения определенного вмешательства, даже если гипотетически представить себе учет невероятно большого числа потенциально вмешивающихся факторов, всегда в таких исследованиях будет оставаться неучтенным фактор, который в принципе нельзя учесть, — причину, по которой врач выбрал тот или иной препарат для лечения больного. А решение врача как раз и может быть фактором, который отражает совокупность неучтенных вмешивающихся факторов.
Недавно опубликованная в журнале Heart статья A. Alonso и соавт. «Prospective study of oral anticoagulants and risk of liver injury in patients with atrial fibrillation» — один из многих примеров исследований такого типа. В ходе ретроспективного анализа баз данных предпринята попытка установить частоту госпитализаций с определенным диагнозом, отражающим разные типы поражения печени и желчевыводящих путей.
Полученные результаты анализа вызывают сомнения не только в связи с указанными ранее методологическими ограничения исследований такого типа, но и низкую правдоподобность полученных результатов. Дело в том, что в ходе выполнения крупных РКИ новых пероральных антикоагулянтов не было «сигналов», которые бы позволяли предположить токсическое влияние исследуемых антикоагулянтов на печень. Так, в ходе выполнения исследования ROCKETAF, в которое были включены более тяжелые больные, имевшие больше сопутствующих заболеваний, по сравнению с участниками других исследований по оценке эффективности новых пероральных антикоагулянтов, частота повышения биохимических показателей функции печени в ходе наблюдения (продолжительность которого намного превышала таковую в анализе A. Alonso и соавт.) была низкой и в группе ривароксабана и группе варфарина составляла 0,47 и 0,5% соответственно.
Не так давно все мы были свидетелями опубликования недобросовестно выполненных мета-анализов, «результаты» которых свидетельствовали о том, что прием блокаторов рецепторов ангиотензина II вызывает рак или инфаркт миокарда. Такие сенсационные данные очень быстро были опровергнуты в ходе мета-анализов, выполненных с использованием приемлемых методологических правил. Теперь мы все чаще сталкиваемся с «эпидемией» обсервационных исследований, авторы которых обещают дать ответ о сравнительной безопасности и эффективности лекарственных препаратов в «реальной практике». Такая тенденция, на мой взгляд, небезопасна, так как создает ложное знание, которое может наносить больший вред, чем признание отсутствия ответа на определенные вопросы. Мы должны смириться с тем фактом, что на сегодняшний день нет надежной доказательной информации, которая позволила бы ответить на вопрос о сравнительной эффективности и/или безопасности 3 новых пероральных антикоагулянтов — дабигатрана, апиксабана и ривароксабана. Данные, полученные в ходе выполнения крупных РКИ таких средств, надежно указывают, что их применение не менее эффективно и более безопасно по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и эмболий у больных с фибрилляцией предсердий. Оценить, насколько различаются указанные препараты по эффективности и безопасности можно только при прямом сравнении их в ходе выполнения одного крупного РКИ с достаточной статистической мощностью. По понятным причинам такое исследование никогда не будет выполнено. А раз так, мы должны терпимо относиться к неопределенности и ограниченности доказательной информации, которая не позволяет нам дать ответ на вопрос о том, прием какого из прямых антикоагулянтов эффективнее и безопаснее. А самое главное — и я убежден в этом — мы не должны заменять неопределенность данными, полученными в ходе выполнения ретроспективных обсервационных исследований, результаты которых, как мы знаем, служат не только для выдвижения гипотез, но часто становятся источником заблуждений.
Гиляревский С.Р.
доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии РМАНПО, главный редактор журналов «Доказательная кардиология» и «Форум интерниста»