ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Гепатокардиальные связи. Часть 2. Ответы на вопросы.

Драпкина О.М.
15 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, вторая лекция посвящена гепатокардиальным связям. Вы заметили, что тема называется «Гепатокардиальные связи 2». Потому что «Гепатокардиальные связи 1» были на прошлой интернет-сессии. А сегодня у нас юбилейная тридцать пятая интернет-сессия. Владимир Трофимович, наверное, потом покажет брошюру по интернет-конгрессу.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Я могу сейчас показать ее. Вот видите, брошюра. Ее ведь можно приобрести?

Драпкина О.М.:

– Во-первых, мы ее будем раздавать на конгрессах – на Гастронеделе, на Кардиоконгрессе.

Переходя к гепатокардиальным связям, я хочу сказать, что очень много общего между печенью и сердцем. Это и общие повреждающие факторы, и факторы риска. Взять, например, алкоголь, ожирение, сахарный диабет, бесконтрольный прием медикаментов, нарушение иммунных механизмов, генетические факторы. Механизмы повреждения клеток, в сущности, очень похожи. Это мембранопатия, расстройства процессов энергетического обеспечения клеток, дисбаланс ионов и жидкости, и повреждение мембран. Если посмотреть на повреждения мембран, то, в принципе, череда механизмов тоже одинакова. Митохондрии не справляются с работой, в них накапливаются свободные радикалы, из межмембранных пространств начинает «слущиваться» цитохром-C, и, наконец, он активирует смертоносные каспазы, которые приводят к уничтожению клетки.

Но есть еще одно состояние. Мы говорили, что фиброз объединяет поражение печени и поражение сердца. Но мне кажется, что есть нечто перед фиброзом, что объединяет эти два органа. И сюда же могут войти сосуды, соответственно, это системное воспаление. Системное воспаление – это типовой, мультисиндромный фазоспецифический и патологический процесс, который характеризуется тотальной воспалительной реактивностью микрососудов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани в различных органах и системах.

Маркеры системного воспаления довольно-таки хорошо известны. Тот маркер, который мы практически каждый день получаем в анализах крови наших пациентов, доступен. Это C-реактивный белок. Он наиболее изучен, это признак вялотекущего воспалительного процесса. И надо сказать, что C-реактивный белок в некоторых исследованиях, в частности в исследовании «Юпитер», являлся маркером системного воспаления при атеросклерозе. Также это провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины, фактор некроза опухоли. Что касается фактора некроза опухоли, то белок (есть несколько разновидностей), многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется в основном мононуклеарами, моноцитами и макрофагами. Влияет он практически на все. То есть можно сказать, что цитокины (00:03:35) политропны. И третий пункт, повышение фактора некроза опухоли при ожирении, при неалкогольной жировой болезни печени и у больных ХСН.

Итак, воспаление и сердечная недостаточность. Мы уже очень хорошо знаем и используем нейрогормональную теорию хронической сердечной недостаточности, поэтому она уже сменила и кардиоренальную теорию, и другие теории. Мы используем препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и препараты, которые блокируют симпатоадреналовую систему. Это улучшает состояние пациента, но это не приводит к тому, что хроническая сердечная недостаточность перестает прогрессировать. Она прогрессирует. Поэтому сейчас есть другие теории, правильность которых мы тоже тестируем в клинической практике. В частности, это иммуновоспалительная, или «цитокиновая», теорию, а также теория оксидативного стресса. Если встать на иммуновоспалительную теорию, то мы опять приходим к проблеме системного воспаления.

В журнале «Journal of the American College of Cardiology» в 2013 году была опубликована очень интересная статья, выжимки из которой я привожу на данном слайде. Итак, смещаются акценты в патогенезе диастолической сердечной недостаточности. Системное воспаление, по мнению этих авторов, играет основную роль, в частности, в жесткости миокарда через низкую активность протеинкиназы G. Авторы говорят о том, что системное воспаление приводит к эндотелиальной дисфункции, снижается доступность оксида азота, уровень циклического гуанозинмонофосфата и активность протеинкиназы G в кардиомиоцитах. На следующем слайде я попыталась нарисовать схему этого процесса. Низкая активность, в свою очередь, протеинкиназы G инициирует развитие гипертрофии миокарда и повышает жесткость миокарда. Жесткость кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз нарушают расслабление левого желудочка, повышается остаточный объем. Данная теория как раз ставит во главу угла системное воспаление в генезе диастолической сердечной недостаточности.

Все, что я сказала словами, что было написано на предыдущем слайде, изображено на этой схеме. Итак, все известные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности. Провоспалительный цитокиновый статус, туморнекротизирующий фактор альфа, различные интерлейкины. Биодоступность оксида азота снижается из-за того, что концентрация реактивных форм кислорода увеличивается, растворимая гуанилатциклаза и активность циклического гуанозин монофосфата приводят к снижению активности протеинкиназы. И здесь два эффекта. С одной стороны, гипертрофия и, с другой стороны, остаточное напряжение и его повышение. Кроме того, само по себе системное воспаление приводит к активации тканевого фактора роста TGF-beta. А TGF-beta активен за смену фенотипа фибробласты в миофибробласты и, соответственно, за отложение коллагена.

Таким образом, влияние иммунного воспаления на прогресс хронической сердечной недостаточности сейчас изучается в мировых клиниках. Мы не отстаем от этого процесса. В частности, Людмилой Олеговной Палаткиной на нашей кафедре было сделано диссертационное исследование, которое тоже тестировало эту гипотезу. И мы в этой работе взяли за маркер воспаления GDF-15, который представляет из себя гомодимер с общей молекулярной массой 26,8 кДа. Различные статистические данные говорили о том, что он имеет корреляционную связь и с прогнозом хронической сердечной недостаточности, и даже с эхокардиографическими маркерами диастолической дисфункции. И действительно мы доказали, что это так. Он имел связь и был выше всего у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, он имел связь со стадией и функциональным классом пациентов с сердечной недостаточностью, отмечалась прямая корреляционная связь с баллом по шкале оценки клинического состояния, с СОЭ и с данными диастолической дисфункции.

Воспаление и сосуды. Эндотелиальная дисфункция и воспаление тоже связаны между собой, потому что если говорить о вообще эндотелиальной дисфункции, то начинается она именно с системного воспаления. Когда мы рождаемся, внутренний слой эндотелия очень гладкий, и инициация эндотелиальной дисфункции происходит с увеличением интерлейкинов, увеличения адгезии молекул к эндотелию, миграции лейкоцитов в стенку артерии, и дальше вся череда событий очень похожа на череду событий, инициирующих атеросклероз. Значит, мы можем сказать, что и атеросклероз, это тоже в определенной степени хроническое системное воспаление.

Воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Схема патогенеза неалкогольного стеатогепатита изображена на этой картинке. И мы видим, что большую роль в поддержании системного воспаления и в активации купферовской клетки играет туморнекротизирующий фактор альфа и различные интерлейкины. На нашей кафедре проведено несколько работ, которые доказали влияние системного воспаления в генезе различных поражений печени. В частности, Константин Владимирович Ивашкин доказал это влияние при аутоиммунных заболеваниях.

Туморнекротизирующий фактор альфа и неалкогольный стеатогепатита. Что известно? Мало того, что туморнекротизирующий фактор альфа и цитокины приводят к активации купферовских клеток, они еще вмешиваются в процессы, которые ответственны за инсулинорезистентность. Потому что инсулинорезистентность, это не просто нечувствительность рецепторов к инсулину, а это изменение инсулинового сигнала. Так вот, фактор некроза опухоли ингибирует передачу сигнала с инсулинового рецептора на ниже лежачие вторичные посредники за счет фосфорилирования инсулинового рецептора первого типа.

Таким образом, мы можем сказать, что цитокины, неалкогольный стеатогепатит, эндотелиальная дисфункция и диастолическая сердечная недостаточность связаны на уровне системного воспаления очень тесно. И многие исследования тоже четко утверждают, что неалкогольная жировая болезнь печени, это хронический воспалительный процесс. В частности, в исследовании, которое было опубликовано в 2005 году, у некурящих пациентов со стеатозом печени отмечался повышенный уровень СРБ, фибриногена, фактор фон Виллебранда, молекул адгезии по сравнению с пациентами без признаков стеатоза. И это исключая влияние таких факторов, как индекс массы тела, артериальное давление, возраст и инсулинорезистентность. Была выявлена корреляция между уровнем СРБ и интерлекином-6, в частности, степенью воспаления и фиброза. Гистологически это было доказано.

Таким образом, эта содружественная реакция воспаления эндотелия и печени послужили основой для того, чтобы и мы провели пилотные исследования. Исследование называлось «Результат». Мы к стандартной проводимой антиатеросклеротической терапии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний давали некие протекторы мембраны. В частности, мы исследовали препарат Резалют. И что же это нам дает? Некие клинические сопоставления. Какой он, пациент c системным воспалением? Мне кажется, что для иллюстрации этого пациента подходит образ Обломова. Мы все помним эти строки Гончарова, когда Илью Ильича охватил апоплексический удар. И обратите внимание, что порекомендовали ему врачи: водка, пиво и вино, кофе с немногими и редкими исключениями, все жирное, мясное, пряное было ему запрещено, а вместо этого предписано ежедневное движение и умеренный сон, причем только ночью.

Таким образом, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, инсульт, патология печения – все это сейчас приводит к новому понятию, которое называется «сосудистый возраст». Оно было введено в канадских сердечно-сосудистых рекомендациях в 2012 году. И сейчас все еще детализируется определение этого понятия, «сердечно-сосудистый возраст». Но очень много публикаций (я даже несколько с собой захватила), что сосудистый возраст отражает влияние ассоциированных с возрастом субклинических изменений сосудистой стенки, что биологический возраст может быть больше, а сосудистый возраст может быть меньше, и наоборот.

Возникает вопрос, как оценить сосудистый возраст. Есть много предложений, ни одного точного, но, тем не менее, используют шкалы оценки риска. В частности, это фрамингемская шкала, это шкала оценки SCORE, это «тканевые» маркеры сосудистого возраста. У нас в клинике мы используем специальные технологии. У нас есть аппарат «Ангиоскан», который определяет различные методы оценки сосудистых показателей, таких как жесткость, индекс аугментации, индекс резистивности и т.д.

А как управлять сосудистым возрастом? Во-первых, должна быть совершенно эффективная антигипертензивная терапия. Опять же, пациент с системным воспалением, это клубок проблем, и мы говорим о гепатокардиальных связях. В антигипертензивных препаратах, конечно, первенство отдается ингибиторам АПФ, а из ингибиторов АПФ препаратам, которые меньше метаболизируются печенью.

Мы проводили пилотное исследование «Дирижер, и оказалось, что и Диротон, и Ко-Диротон хорошо снижают уровень артериального давления. Понятно, что если есть комбинация, она лучше действует на уровень систолического давления. Но самое интересное оказалось, что Лизиноприл действует и на уровне соотношений пиков Е к А, и даже на уровне соотношений пиков Е к е’, что является сейчас основным показателем диастолической дисфункции. Итак, мы видим, что отношение пика Е к А увеличивается через три месяца нормальной эффективной антигипертензивной терапии, а отношение пика Е к е’ уменьшается статистически достоверно через три месяца, что говорит о том, что диастолическая функция, жесткость миокарда у этих пациентов снижается.

По поводу гиполипидемических средств я говорила, что было проведено исследование «Результат». Это его схема. Мы видим, что это пациенты с артериальной гипертензией, сохраненной фракцией выброса. Проводим скрининг у этих пациентов и помимо антигипертензивной терапии мы даем одной группе пациентов Аторвастатин, а другой группе пациентов Аторвастатин вместе с Резалютом. Я хочу сказать, что по программе сегодня вас ожидает детальное описание этого исследования. Но что нас несколько удивило? Оказалось, что при комбинации Аторвастатина с Резалютом статистически достоверно ниже стали уровень липопротеидов низкой плотности и уровень общего холестерина. Значит, это работает, и дальше мы будем это изучать.

И заключаю я тем, что, наверное, изречение «Человек настолько стар, насколько стары его артерии» все еще нам подходит и заставляет с большей охотой и интересом изучать понятие «сосудистый возраст». Спасибо за внимание.

Врачи из Белоруссии спрашивают: «Флорасана в Белоруссии нет, какой еще достойный пробиотик можно назначить?». Я просто знаю планы и думаю, что скоро он у вас появится.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Скоро появится. Так что ждите в Белоруссии Флорасан.

Драпкина О.М.:

– «Употребление лакто- и бифидобактерий снижает вес?». Да, есть данные, и мы их представляли сегодня в нашей лекции. Понятно, что если просто есть лакто- и бифидобактерии и больше не прилагать никаких усилий, то вес не снижается. Но когда рассматривали группу в адекватных физических нагрузках и с той, и с другой стороны, плюс лакто- и бифидобактерии, то снижение веса было более значимым.

Ивашкин В.Т.:

– Я, может быть, ответил бы на этот вопрос таким образом. До настоящего времени по существу применяется два фактора, с помощью которых пытаются нормализовать массу тела. Это физическая нагрузка и ограничения калоража в рационе. Иногда это делают отдельно, иногда это делают вместе. Но я думаю, что, по всей вероятности, в ближайшие годы появится третий фактор. Помимо регулярной физической нагрузки, помимо ограничения калоража суточного рациона появится фактор, который будет направлен, во-первых, на определение микробиомы кишки и, во-вторых, на попытки модифицировать этот микробиом таким образом, чтобы повысить катаболическую активность, катаболическую направленность обмена в нашем организме для того, чтобы уменьшить, во всяком случае, негативные последствия избыточного приема калорий. Так что об этом третьем факторе, о его возможных потенциальных эффектах мы сегодня с вами и разговаривали.