ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Надежды и разочарования 2013 года (часть 1)

Гиляревский С.Р.
24 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Итак, последний симпозиум на закуску. Сергей Руджерович?

Сергей Руджерович Гиляревский, профессор, доктор медицинских наук:

– Да, да. Правда, не в 19 часов, как мы привыкли, немного пораньше.

Драпкина О.М.:

– Немножко пораньше, но, в общем, у меня есть тоже, что вам возразить, надежды и разочарования 2013 года.

Гиляревский С.Р.:

– Наверное, это, прежде всего, я бы должен был возразить, потому что название придумали вы, и я бы назвал его по-другому. Разочарования и надежды.

Драпкина О.М.:

– Разочарования и надежды, да? Вот видите, мы уже начинаем спорить. Вообще мы давно с вами не спорили, Сергей Руджерович, мне кажется, уже… Сейчас нагоним.

Гиляревский С.Р.:

– Да, да, да. Но ничего, мы сейчас вспомним. Вот это 10 наиболее важных рандомизированных клинических испытания, результаты которых могут повлиять на тактику лечения больных. Сразу скажу, что из этих 10 исследований 8 исследований имеют отрицательный результат, так что внимательно следите для того, чтобы выявить те два исследования, которые имеют положительный результат. Итак, первое исследование, исследование PRAMI, у нас №1. В ходе выполнения этого исследования хотели оценить эффективность профилактического чрескожного вмешательства на коронарных артериях, которое выполнялось в момент выполнения вмешательства на коронарные артерии кровоснабжающей зоны инфаркта у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. То есть это было первичное чрескожное вмешательство на коронарные артерии, но одновременно исправляли и устраняли стенозы в других участках, в других коронарных артериях.

В чем предпосылки к выполнению этого исследования? Дело в том, что в соответствии с современными рекомендациями, как европейскими, так и американскими, у больных с острым инфарктом миокарда, подъемом сегмента ST считается обоснованным выполнение вмешательства только на коронарные артерии, которые кровоснабжают зону инфаркта миокарда. Исправление всех других артерий относится уже к более отдаленным срокам, после инфаркта. Однако такое мнение экспертов и такая рекомендация не имела под собой доказательств, то есть таких исследований, в которых бы было показано, что это оправдано, не было. Вот было выполнено исследование PRAMI, проверили гипотезу о том, что выполнение профилактического чрескожного вмешательства на коронарные артерии одновременно с вмешательством на коронарные артерии кровоснабжающей зоны инфаркта приведет к снижению риска смерти от любой причины, а также частоты развития несмертельного инфаркта миокарда или устойчивой к лечению стенокардии. Вот такой основной комбинированный показатель. Это было многоцентровое рандомизированное исследование, но следует отметить, что оно все-таки было выполнено в одной стране, в Соединенном Королевстве, что несколько ограничивает возможность распространения его результатов на другие страны, на практику других стран, поскольку практика несколько отличается. В группу профилактического чрескожного вмешательства было включено 234 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. В группу контроля, где не выполняли такого профилактического вмешательства, а только вмешивались на коронарные артерии, которые кровоснабжают зону инфаркта. И получили вот такие результаты. На 65% снижался относительный риск развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, и это говорило, в общем, о высокой эффективности такого подхода. Однако, несмотря на то, что авторы сделали однозначный вывод, что у многих больных с острым инфарктом миокарда и поражением многих артерий, – а мы знаем, что в реальной практике, как правило, это бывает, по крайней мере, нередко, – профилактическое вмешательство не только в области коронарной артерии, которая кровоснабжает зону инфаркта, но и в других участках, где имеется гемодинамически значимый стеноз, приводит к положительному эффекту. Но все-таки для того, чтобы такая тактика стала стандартной, необходимо все-таки подтверждение полученных результатов в ходе выполнения исследований, выполненных не в одной стране, а во многих странах, то есть в международном многоцентровом исследовании, и все-таки, наверное, с включением несколько большего числа больных. Но, тем не менее, результат этого исследования – это важный повод задуматься над тем, что, возможно, такая тактика может быть полезна. Критики этого исследования указывают на то, что, в общем-то, наверное, можно было бы не в момент вмешательства, когда нередко состояние больного тяжелое…

Драпкина О.М.:

– Или как осложнение, да.

Гиляревский С.Р.:

– Да. Для того, чтобы уменьшить риск развития осложнений. Тем более, что иногда это выполняется в ночное время, где дежурный персонал или там выходные дни.

Драпкина О.М.:

– Да, по этим же показаниям.

Гиляревский С.Р.:

– Поэтому можно просто выполнить вмешательство на той артерии, которая кровоснабжает зону инфаркта, а затем во время этой же госпитализации, но несколько в отсроченном периоде сделать вмешательство на других артериях. Здесь, естественно, такая гипотеза не проверялась, поэтому некоторые вопросы все-таки остаются. Но, тем не менее, все-таки, на мой взгляд, это очень важное исследование. Вывод.

Драпкина О.М.:

– Вывод. Да, ко второму.

Гиляревский С.Р.:

– Да, вывод. Переходим к исследованию, которое у нас стоит под номером 2. Оно касается эффективности применения колхицина.

Драпкина О.М.:

– Но задача все-таки стоит перед нашими зрителями – найти два положительных.

Гиляревский С.Р.:

– Да, найти два положительных. Хорошо известно, что перикардит – это очень распространенное заболевание, и к стандартной тактике его лечения относят применение нестероидных противовоспалительных препаратов, в первую очередь. И ранее было выполнено несколько исследований, в частности, открытое исследование (...)(05:59) в которых было показано, что у больных с рецидивирующим перикардитом применение колхицина эффективно, было выполнено исследование КОРП, уже двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование, в котором такие результаты были подтверждены, но, подчеркиваю, у больных с рецидивирующим перикардитом. И, наконец, было выполнено исследование КОПС, в ходе которого была убедительно показана эффективность применения колхицина с целью первичной профилактики развития постперикардиотомного синдрома после кардиохирургических операций. Но до настоящего, до последнего времени не было рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, в котором бы оценивали эффективность применения колхицина при первом эпизоде развития перикардита. И вот такое исследование было выполнено, в него было включено 240 больных. Для такого заболевания как перикардит это не так мало больных.

Все больные получали стандартную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, и половина больных, 120 больных получали колхицин в низких дозах, здесь не было нагрузочной дозы, больные сразу получали 0,5-1 миллиграмм в сутки в течение 3 месяцев. И больные с массой тела менее 70 килограмм с целью обеспечения безопасности принимали 0,5 миллиграмм в сутки тоже в течение 3 месяцев. И была группа плацебо, где, соответственно, была только стандартная терапия. Наблюдали в течение 22-23 месяцев. Основной показатель – частота развития устойчивого к лечению перикардита или рецидивирующего перикардита. И по расхождению кривых Каплана-Мейера мы видим, что эффективность колхицина была очень высокой, то есть он значительно улучшал результаты лечения.

Вот на этом слайде видно, насколько различалась частота развития исходов, включенных в основной показатель, то есть практически более чем в два раза снижался риск развития осложнений или устойчивых к лечению перикардита. И, причем, показатели NNT, то есть число больных, которых необходимо было лечить для того, чтобы у одного больного не развился рецидивирующий или устойчивый перикардит, составляло всего 4. То есть это было очень эффективно и очень экономически эффективно. И поэтому авторы делают вывод о том, что добавление колхицина к стандартной терапии эффективно для больных и с первым эпизодом перикардита. Поэтому теперь, наверное, в новых рекомендациях, если они будут, последний вариант был, по-моему, в 2004 году, если они будут, то, несомненно, роль колхицина будет значительно…

Драпкина О.М.:

– А почему так долго не пересматриваются рекомендации? Группы неактивные.

Гиляревский С.Р.:

– Я думаю, что это так называемый все-таки перикардит, хотя он и не так редко бывает, но это все-таки такая своеобразная болезнь-сирота, и поэтому мало исследований.

Драпкина О.М.:

– Да. Сирота.

Гиляревский С.Р.:

– И очень трудно выполнить исследования, поскольку очень много, трудно все-таки найти больных с соответствующим критерием.

Драпкина О.М.:

– Да. То есть это не болезнь, это осложнение чего-то чаще.

Гиляревский С.Р.:

– Но это синдром.

Драпкина О.М.:

– Да, синдром.

Гиляревский С.Р.:

– Как правило, это вирусная все-таки этиология, так что далеко не всегда надо устанавливать причину.

Драпкина О.М.:

– У нас туберкулезная этиология, здесь совсем по-другому надо лечить.

Гиляревский С.Р.:

– Об этом надо думать. Есть подходы и, конечно.

Драпкина О.М.:

– Параканкрозы.

Гиляревский С.Р.:

– Да. Но они, наверное, все-таки имеют особенности течения. В случае предполагаемой такой причины необходимо, конечно, более углубленное обследование, и в первую очередь, конечно, обследование и грудной клетки более тщательно. И конечно, пункция перикарда для определения возможной этиологии.

Драпкина О.М.:

– Возбудителя.

Гиляревский С.Р.:

– Но все-таки в большинстве случаев не требуются такие сложные диагностические приемы или лечебные, если у больного нет сдавления, и течение благополучно, то, как правило, предполагается, что это вирусная этиология, и применяют нестероидные противовоспалительные средства, теперь уже, по-видимому, колхицин, и наблюдают дальше за этими больными. Можно переходить к третьему.

Драпкина О.М.:

– Да, к третьему.

Гиляревский С.Р.:

– Итак, на третьем месте у нас исследование, которое касается не менее важной проблемы – проблемы оценки эффективности радиочастотной абляции легочных вен у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердия. Я знаю, что этот метод входит в широкую практику, становится популярным, этот метод записан в клинических рекомендациях как возможная начальная тактика у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, но доказательная база была, в общем, достаточно ограничена. И вот в ходе выполнения исследования MANTRA-PAF хотели проверить гипотезу о том, что такое вмешательство будет эффективно у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, у которых ранее не применялись антиритмические препараты. Была группа радиочастотной абляции, 146 больных, и группа антиритмической терапии препаратами IC или III класса. Основной показатель – продолжительность периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий по данным записей ЭКГ в течение 7 суток в процентах от общей продолжительности каждой семисуточной записи.

Но если сказать проще, то это просто за два года наблюдения суммарная продолжительность эпизодов фибрилляции предсердий, просто особенность была в том, что каждый раз, когда регистрировали ЭКГ, там с интервалом в 3-6 месяцев, то регистрировали в течение 7 суток. Так что вот это особенность. И результаты этого исследования. Мы видим, что суммарно, а это именно суммарный показатель был основным, различие в группе вмешательства радиочастотной абляции и группе антиритмической терапии изолированной статистически значимо различий не было. Так что основная гипотеза исследований, в общем-то, не подтвердилась. Однако, при более детальном анализе было установлено, что к 24-му месяцу, то есть через 2 года все-таки в группе абляций было больше число больных, у которых не было эпизодов фибрилляции предсердий. Так что какой-то эффект был получен, но формально результат был отрицательным. И, наверное, специального обсуждения все-таки требуют побочные эффекты, хотя общее число побочных эффектов статистически значимо не различалось между группами. Тяжелые побочные эффекты в группе абляции и группы лекарственной терапии развились у 12 и 16 больных, соответственно. Но все-таки следует отметить, что у трех больных в группе абляции развивалась тампонада сердца, обусловленное вмешательство, и в этой же группе у одного больного развился смертельный инсульт, который тоже был связан с вмешательством.

Так что, несомненно, радиочастотная абляция, особенно, по-видимому, в умелых руках, это хорошее подспорье в лечении больных с фибрилляцией предсердия, но все-таки на сегодняшний день у нас нет явных доказательств того, что она имеет преимущество, по крайней мере, по формальным критериям. Авторы, критики этого исследования говорили о том, что радиочастотная абляция, может быть, была неполная, то есть применялись более старые методики. Но вот есть некоторые данные, что при использовании более полного вмешательства результаты, в общем-то, все равно не улучшились. Так что надо ждать, набраться терпения и следить за результатами новых исследований, которые, я не сомневаюсь, будут.

Драпкина О.М.:

– Четверка.

Гиляревский С.Р.:

– Четвертое. Ну что, как тут будет?

Драпкина О.М.:

– Что, хотите спросить, что будет четвертым?

Гиляревский С.Р.:

– Нет, я хочу спросить, будет ли результат положительный.

Драпкина О.М.:

– А, здесь?

Гиляревский С.Р.:

– Да.

Драпкина О.М.:

– Отрицательный.

Гиляревский С.Р.:

– Отрицательный. Но он, я бы сказал, не просто отрицательный. В этих исследованиях есть некоторые уроки, которые должны учесть все исследователи, и в частности, это касается того исследования, которое мы сейчас будем обсуждать, это исследование REVIVE I и II. В ходе выполнения этого исследования хотели проверить гипотезу о том, что применение кальциевого сенситизатора левосимендана по сравнению с плацебо у больных с остро развившейся декомпенсацией кровообращения приведет к улучшению клинического состояния. Вот такая была гипотеза, ну вполне стандартный показатель для препаратов, которые влияют на состояние больного с остро развившейся декомпенсацией.

Драпкина О.М.:

– Но было же уже исследование по левосимендану у похожей категории.

Гиляревский С.Р.:

– Это было исследование Руслан…

Драпкина О.М.:

– Да, Руслан.

Гиляревский С.Р.:

– …которое не обладало достаточной статистической мощностью. И там, как в первом исследовании, не обладавшем достаточной статистической мощностью, были получены положительные результаты.

Драпкина О.М.:

– Да.

Гиляревский С.Р.:

– Но нужно было проверить в исследовании, которое обладает большей статистической мощностью. И мы видим, что здесь уже было 700 больных, 50% получали плацебо, половина получали левосимендан в дозе, то есть препарат вводился со скоростью 0,2 миллиграмма на килограмм в минуту. Авторы исследования подчеркивают, что именно при использовании такой дозы были получены те результаты, которые были получены, и которые мы сейчас посмотрим. Вот на самом деле, видите, вроде не так плохо. На самом деле статистически значимое различие между группами по клиническому состоянию. То есть клиническое состояние в группе левосимендана статистически значимо.

Драпкина О.М.:

– Улучшилось.

Гиляревский С.Р.:

– Правда, Р – 0,015, но улучшилось, между группами. То есть, в общем-то, основная гипотеза подтверждена.

Драпкина О.М.:

– Да.

Гиляревский С.Р.:

– И мы видим, что концентрация мозгового натрийуретического пептида в группе левосимендана тоже снижалась, по крайней мере, через сутки и через 5 дней, но через месяц различий не было. Так что, в общем, тоже благоприятный эффект. Влияние на общую смертность. Статистически значимых различий не было, но все-таки была некоторая тенденция, отношение риска 1,33, но все-таки некоторая тенденция к увеличению смертности. Причем, это влияние на смертность очень сильно зависело от исходного уровня артериального давления. Мы видим, красная часть графика – это больные, у которых уровень систолического давления был менее 110 миллиметров ртутного столба исходный. А у больных, которые госпитализируются по поводу остроразвившейся декомпенсации, низкое давление бывает не так редко.

Драпкина О.М.:

– Надо сказать, часто практически.

Гиляревский С.Р.:

– Особенно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка очень часто бывает низкое давление. И мы видим, что применение левосимендана сопровождалось, в общем-то, существенным увеличением смертности. Причем, чем ниже было исходное артериальное давление, тем влияние на смертность отрицательное было отчетливое. И побочные эффекты. Частота развития артериальной гипотонии, частота головной боли и желудочковая тахикардия была существенно чаще при использовании левосимендана по сравнению с плацебо. Поэтому положительные эффекты клинические нивелировались отрицательным влиянием на риск развития тяжелых осложнений, и поэтому был сделан такой вывод, что применение левосимендана у больных с острой развившейся декомпенсацией сердечной недостаточности приводит при внутривенном введении к быстрому длительному уменьшению выраженных клинических проявлений, но при этом применение в такой дозе 0,2 миллиграмма на килограмм массы тела в минуту сопровождается увеличением риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому, в общем-то, вся медицинская общественность пришла к однозначному выводу, что левосимендан в такой клинической ситуации использоваться не должен. В чем интрига, в чем урок? В том, что результаты этого исследования были получены 7 лет до опубликования, и поэтому в течение 7 лет многие врачи продолжали использовать левосимендан, думая, что он не только эффективен, но и безопасен.

Драпкина О.М.:

– Разве можно так?

Гиляревский С.Р.:

– Это очень широко обсуждалось. Конечно, нет. Конечно, исследования должны, особенно с отрицательным результатом, публиковаться как можно раньше. Но мы увидим, что, к сожалению, это происходит далеко не всегда. Многие исследования, конечно, публикуются в день доклада, в день, когда эти результаты докладываются на каком-нибудь конгрессе, в этот же день они публикуются. Но не всегда. Мы переходим к пятой.

Драпкина О.М.:

– Пятая, половина почти что.

Гиляревский С.Р.:

– Что тут?

Драпкина О.М.:

– Здесь, слушайте, из 10 восемь отрицательные, значит, это тоже отрицательное.

Гиляревский С.Р.:

– Да, то есть по вероятности.

Драпкина О.М.:

– Что, логика работает?

Гиляревский С.Р.:

– Да. Врач должен иметь интуицию и думать вероятностно. Исследование METOCARS-CNIC. Это исследование имеет ряд методологических ограничений, но, тем не менее, оно важно для определения тактики применения бета-адреноблокаторов в очень ранние сроки развития инфаркта миокарда у больных с подъемом сегмента ST. В чем предпосылки этого исследования? Дело в том, что в изучении эффективности бета-блокаторов у больных в ранние сроки инфаркта имело три периода. Первый период – это период до применения методов реваскуляризации. Тогда бета-блокаторы работали очень хорошо, все исследования имели положительный результат. Второй этап – вот как раз вы видите на слайде, исследование COMMIT, выполнялся тогда, когда у большинства больных применялась тромболитическая терапия. Здесь были получены неоднозначные результаты.

Применение метопролола тартрата внутривенно по сравнению с плацебо, с последующим значением метопролола тартрата в течение двух дней, а затем метопролола сукцината в течение месяца по сравнению с плацебо, у большого числа больных, в это китайское исследование было включено почти 46 тысяч больных, приводило, с одной стороны, к снижению риска развития повторного инфаркта, к снижению риска фибрилляции предсердий, статистически значимому, но опять же, к статистически значимому увеличению риска развития кардиогенного шока. И, как мы видим в левой части, первые два столбика, различий в основном показателе достигнуто не было. То есть положительные результаты нивелировались отрицательными результатами, и суммарно, в общем, нулевой эффект. И после этого стали более настороженно относиться к использованию бета-блокаторов, ну самые острые, самые первые минуты, часы развития инфаркта миокарда. И вот теперь эпоха реваскуляризации с использованием чрескожных вмешательств на коронарные артерии. 270 больных, не такое большое исследование, но основной показатель – это был размер инфаркта миокарда, то есть показатель был косвенным или суррогатным, поэтому для обеспечения статистической мощности в данном случае можно использовать, можно включать не такое большое число больных. Больным на этапе оказания скорой помощи, в машине скорой помощи или сразу после госпитализации вводили метопролол тартрат, беталок внутривенно, и затем выполняли чрескожное вмешательство. В группе плацебо… прошу прощения, это здесь не плацебо было, здесь был просто контроль, то есть в группе контроля не вводили ничего.

Драпкина О.М.:

– А, просто ничего.

Гиляревский С.Р.:

– И в этом несомненный недостаток этого исследования, как и то, что оно, в общем, выполнялось в одной стране. Но, тем не менее, все равно оно очень важное.

Драпкина О.М.:

– Но это только для того, чтобы исключить субъективизм.

Гиляревский С.Р.:

– Да, да, мне очень понятно, почему, собственно…

Драпкина О.М.:

– Да. Не сделали, да.

Гиляревский С.Р.:

– Настолько было непонятно, что, видите, я даже…

Драпкина О.М.:

– Пустышку эту, да.

Гиляревский С.Р.:

– …написал – плацебо. В это исследование не включали больных, но особенно, помню, отрицательных таких сомнительных результатов исследования COMMIT, в него особенно строго подходили к включению больных, и конечно, не включали больных, у которых имелась сердечная недостаточность, превышающая второй класс по классификации Киллипа. То есть не включали больных со склонностью к гипотонии, что очень важно, и больных с устойчивым снижением частоты сердечных сокращений, менее 60 ударов в минуту, и с выраженными блокадами, атриовентрикулярными блокадами. Вот результаты этого исследования. Внутривенное введение бета-блокатора в ранние сроки у больных с острым инфарктом миокарда, с подъемом сегмента ST, до выполнения успешного чрескожного вмешательства на коронарных артерий приводило, по данным обследования, выполненным через 7 дней, к статистически значимому снижению, уменьшению объема инфаркта миокарда. Вот видите, с левой стороны – это группа метопролола, а справа – группа контроля. Мы видим, что статистически значимо, причем, Р было 0,012, статистически значимо уменьшался объем инфаркта миокарда. Причем, как это ни парадоксально, но даже более выраженный эффект был у больных, у которых отсутствовал кровоток, то есть с кровотоком по классификации TIMI 0/1 балл до выполнения чрескожного вмешательства, у них положительный эффект метопролола был выражен в еще большей степени. Хотя, в общем, нельзя было точно это объяснить, почему.

Таким образом, это был показатель эффективности. Показатель безопасности, клинический показатель – общая смертность, частоты развития злокачественных желудочковых аритмий, кардиогенного шока, атриовентрикулярной блокады, повторного инфаркта через 24 часа после введения метопролола. Мы видим четкую тенденцию. Хотя исследование не обладало статистической мощностью для выявления риска развития таких различий между группами по таким показателям, но, тем не менее, мы видим, что тенденция в пользу введения метопролола. По данным анализа кривой концентрации времени для креатинфосфокиназа тоже вот темная полоса, это группа вмешательства, группа метопролола, тоже статистически значимое уменьшение повреждения миокарда. И через 7 дней при оценке фракций выброса в группе метопролола фракция выброса была статистически, ну с пограничной статистической значимостью, но все-таки выше, чем в группе контроля, что позволяет предположить о том, что действительно метопролол позволял при введении в ранние сроки…

Дело в том, что после вмешательства все больные в обеих группах получали бета-блокаторы, естественно, в соответствии с рекомендацией. Но вот раннее введение бета-блокатора внутривенно приводило к такому положительному результату. Так что, конечно, для того, чтобы это стало стандартной тактикой, необходимо повторение результатов этого исследования в ходе выполнения крупного исследования, обладающего достаточной статистической мощностью. Но, тем не менее, вот авторы сделали такой вывод, и мы в любом случае, наверное, должны учитывать результаты этого исследования при решении вопроса о назначении бета-блокатора внутривенно в ранние сроки острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, и в отсутствии противопоказаний, наверное, все-таки есть основания для его использования.