ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Как выявить и чем остановить поражение сосудов при АГ: от эксперимента до клинической практики. Трансляция из Иркутска
ПУБЛИКАЦИИ

Как выявить и чем остановить поражение сосудов при АГ: от эксперимента до клинической практики. Трансляция из Иркутска

Протасов К.В.
24 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Константин Викторович, вам слово.

Константин Викторович Протасов, профессор, доктор медицинских наук:

– Я вас приветствую из Иркутска.

Драпкина О.М.:

– «Как выявить и чем остановить поражение сосудов при артериальной гипертензии: от эксперимента до клинической практики».

Протасов К.В.:

– Глубокоуважаемые коллеги! В своем докладе я постараюсь ответить на три вопроса. Каковы этапы поражения сосудов при артериальной гипертензии и методы их оценки. Какая прогностическая значимость на сегодняшний день доказана для поражения сосудов и методов оценки поражения сосудов у больных гипертензией. И возможности, современные возможности медикаментозной коррекции процессов сосудистого ремоделирования у больных артериальной гипертензией.

Если попытаться рассмотреть процессы ремоделирования сосудов при АГ с позиции сейчас очень известной теории или концепции сердечно-сосудистого континуума, то мы увидим, что поражение сосудов развивается на всех этапах континуума, начиная с неизмененных сосудов, но под воздействием генетических и средовых факторов риска, прежде всего, риска артериальной гипертензии и атеросклероза. Стадия функциональных, то есть функциональных, то есть обратимых изменений, включающих дисфункцию эндотелия, это является ключевым вообще процессом в развитии многих патологических процессов, в том числе, и артериальной гипертензии. Стойкая АГ. Стойкая АГ – это тогда, когда пациенты приходят уже на прием к врачу, фактически это развернутая уже стадия артериальной гипертензии, она уже сопровождается бессимптомным поражением и бессимптомными функциональными сдвигами, прежде всего, ремоделированием сосудистой стенки, повышением ее жесткости и, конечно, развитием атеросклероза. Наконец, уже на таких поздних, нельзя говорить финальных, этапах этого сердечно-сосудистого континуума развиваются уже симптомные сердечно-сосудистые заболевания и их осложнения. И, к сожалению, как раз вторая половина пациентов приходит к нам именно на этой стадии континуума.

Начнем с дисфункции эндотелия. Вы, конечно, прекрасно знаете, что дисфункция эндотелия является ключевым механизмом, запускающим процессы ремоделирования сосудов и ухудшающим прогноз артериальной гипертензии. На этой схеме в предельно упрощенном виде представлены основные факторы, выделяемые эндотелиоцитами. В норме в организме поддерживается равновесие противоположно направленных процессов, которые и, соответственно, инициируют эти факторы. Одним из таких процессов является вазоконстрикция, а другими – вазодилатация, то есть поддержание тонуса сосудов. И, конечно, на сегодняшний день хорошо известно, что наиболее мощным вазодилататором является окись азота, которая синтезируется NO-синтазой клетками эндотелия, а вазоконстрикторами самыми сильными являются эндотелин и ангиотезин-II. При повреждении эндотелиоцитов развивается дефицит окиси азота, и так как имеется дефицит, то вазоконстрикторы начинают превалировать и перевешивать вазодилататоры и, в конечном итоге, вазоспазм начинает превалировать над вазодилатацией, что и является одной из причин такого повышения артериального давления. Конечно, причинно-следственные взаимоотношения артериальной гипертензии и дисфункции эндотелия очень сложные и до конца не изучены. До сих пор непонятно все-таки, что инициируют, артериальная гипертензия дисфункцию эндотелия или наоборот. Скорее всего, здесь формируется порочный круг.

Мы видим, что стойкая гипертензия, в свою очередь, за счет усилия свободно-радикального окисления, синтеза активных форм кислорода и активации воспаления ухудшает функцию эндотелия, тем самым этот порочный круг замыкается. В дальнейшем дисфункция эндотелия способствует повышению агрегационной способности тромбоцитов, развитию воспаления, гиперкоагуляции и так далее, то есть фактически уже запускается последующий этап ремоделирования сосудов, утолщение стенки и запуск процессов атерогенеза. Можем ли мы по функции эндотелия предсказывать сердечно-сосудистые осложнения? На сегодняшний день доказательства этого получены, и они представлены на слайде, и мы видим, что здесь есть разные исследования, но неважно, в каких исследованиях, в целом наличие дисфункции эндотелия примерно в три раза увеличивает вероятность сердечно-сосудистых событий.

И, казалось бы, почему не использовать этот прекрасный метод? У нас есть возможности и лабораторной оценки дериватов окиси азота, производных окиси азота мы можем определять, мы можем определять и инструментальным методом, в частности, неинвазивными методами, поток зависимой вазодилатации. Но проблема заключается на сегодняшний день в том, что не разработаны доступные, информативные и воспроизводимые методы оценки функции эндотелия. Их много, но ни один из них не дошел, к сожалению, до клинической практики. Кроме того, мы в своей клинике достаточно многим пациентам определяли и определяем дисфункцию эндотелия методом поток-зависимой вазодилатации, и пришли к такому выводу, что дисфункция эндотелия развивается на ранних доклинических стадиях артериальной гипертензии. И поэтому в тот момент, когда пациент уже обращается к врачу, фактически у всех, примерно по нашим данным 85% пациентов, уже имеется генерализованная дисфункция эндотелия. Конечно, если у большей части уже есть дисфункция эндотелия, то прогностическая значимость данного маркера снижается, и поэтому на сегодняшний день определить дисфункцию эндотелия не рекомендуется экспертами для широкого использования в клинической практике. И все-таки кому же, если мы предположим, что действительно эта методика будет, наверняка она уже используется во многих клиниках, кому определение функции эндотелия было бы полезным.

На наш взгляд, наверное, стоило бы определять функцию эндотелия молодым пациентам с невысоким сердечно-сосудистым риском для уточнения дальнейшей тактики и решения вопроса, возможно, о какой-то медикаментозной уже коррекции, о которой мы будем говорить дальше. И, наверное, если мы говорим о том, что дисфункция эндотелия запускает процессы ремоделирования, утяжеляет течение, а может ли здесь быть обратный ход? То есть можем ли мы оценивать динамику функции эндотелия для прогнозирования сердечно-сосудистых исходов и, что представляется очень интересным, для эффективности лечения артериальной гипертензии и других заболеваний, при которых эта дисфункция развивается. Мне кажется, это такое перспективное направление, сейчас очень много работ на эту тему, но пока они как раз находятся на стадии таких экспериментальных, наверное, больше клинических работ, нежели используются в клинической практике.

Как ни странно, одним из наиболее информативных методов оценки микроциркуляторного русла является офтальмоскопия. Это удивительный метод, пожалуй, это единственный метод, когда мы можем своими глазами увидеть и зафиксировать состояние микрососудов. Для артериальной гипертензии наиболее характерно сужение просвета артериол и относительное расширение вен, так называемое атериоило-венулярное соотношение, как видно на нижней микрофотографии. Это так называемая ангиопатия сетчатки. Почему же ангиопатия сетчатки сейчас не расценивается? Мы знаем, что, в общем-то, нет в критериях бессимптомного поражения органов мишеней, не расценивается как бессимптомное поражение. Это ранний признак склонности к вазоспазму. Как показало исследование ARIC, склонность в вазоспазму и ангиопатия развиваются тоже, в общем-то, эти процессы идут параллельно, так же, как и дисфункция эндотелия, на ранней доклинической функциональной стадии артериальной гипертензии. И поэтому как и дисфункция эндотелия, эта ангиопатия встречается у больных со стойкой артериальной гипертонией практически у всех. И мы действительно оправляем к офтальмологу, офтальмоскопия, 90% заключений – ангиопатия сетчатки. Поэтому с этой позиции что-то прогнозировать или как-то оценивать, к сожалению, не приходится. А более тяжелые осложнения все-таки встречаются – это отек, это кровоизлияние, геморрагия – реже и на гораздо более поздних стадиях, когда прогноз-то, может быть, уже и не нужен, и так все очевидно. Приходит к нам пациент уже со стойкой артериальной гипертензией, я говорил, что это достаточно часто бывает, и на этапе стойкой артериальной гипертензии запускаются процессы собственного ремоделирования сосудов.

К сожалению, я не вижу микрофотографии гистологического среза, но видна схема в верхней части слайда, высокое давление и длительный спазм резистивных сосудов приводит сначала к гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток, отложению коллагена, а затем и развитию склероза. То есть это классический путь ремоделирования, который переживает сосудистая стенка. Стенка сосуда утолщается, а просвет уменьшается, как следствие – стойкое увеличение общего периферического сопротивления, запустевание микрососудов, ишемия и дистрофия органов. Я хочу обратить внимание, ишемия и дистрофия может быть без явного и ярко выраженного атеросклероза, то есть артериосклероз – это самостоятельный процесс, развивающийся при артериальной гипертензии. Рост отношения толщина-просвет сосуда, как показано в правой части слайда, является надежным индикатором повышенного сердечно-сосудистого риска. Можно ли диагностировать эти изменения? Жаль, что не видно гистологического среза, там, конечно, такие яркие достаточно видны изменения в сосудах. Да, есть такие методы – биопсия ягодичной области, подкожной клетчатки, и, соответственно, уже мы смотрим срез этих сосудов. Понятно, что в условиях клинической практики этот метод неприменим на сегодняшний день. А все-таки, чтобы же применимо? В это же время золотым стандартом оценки сосудистого ремоделирования именно на этапе стойкой артериальной гипертонии является каротидная ультрасонография.

И Альберт Сарварович уже подробно изложил подходы современные, и я хочу сказать, что, конечно, мы можем увидеть и утолщение стенки здесь, мы можем увидеть и уже атеросклеротическую бляшку. Метод доступен, метод информативен, воспроизводим. И на сегодняшний день он рекомендуется всем пациентам с артериальной гипертензией. Я хочу обратить внимание, уважаемые коллеги, участники конгресса, к сожалению, такой простой метод, он ведь технически, да и по цене проще, чем эхо-кардиография, но проводится гораздо реже у больных с артериальной гипертензией, чем та же эхо-кардиография. Диагностическую ценность и доступность Альберт Сарварович уже сказал. Я бы хотел привести тоже аналогичные данные. И мы видим, что по мере нарастания толщины интима-медиа, как у женщин, так и у мужчин, достоверно увеличивается частота случаев ишемической болезни сердца, то есть фактически состояние стенки сонной артерии предсказывает и говорит нам вообще о состоянии сосудистой артериальной системы у человека.

В последние два десятилетия предметом интенсивных научных исследований, конечно, являются эластические свойства магистральных артерий. Известно, что жесткость сосудистой стенки увеличивается при артериальной гипертензии, хотя есть и другие факторы, прежде всего, это, конечно, старение, сахарный диабет, почечная недостаточность. Это приводит к увеличению скорости прямой и отраженной пульсовой волны, росту систолического и падению диастолического артериального давления в аорте и, в конечном итоге, может развиваться изолированная систолическая артериальная гипертензия. Таким образом, увеличивается пульсовое давление. Пульсовое давление является одним из самых выраженных… пульсовой удар – это один из основных гемодинамических факторов, которые, собственно говоря, и повреждают органы мишени. На слайде представлены различные методы оценки жесткости сосудов, это и скорость распространения, это и параметры центрального давления в аорте, и характеристика отраженной волны. И такой, косвенный, конечно, обычное измерение давления, пульсовое давление нам косвенно говорит, простейший метод, о состоянии сосудистой стенки. И все-таки наиболее признанным из них является скорость распространения пульсовой волны по аорте. Чем выше скорость, тем больше жесткость сосудов эластического типа. И четкое прогностическое значение. Чем выше скорость распространения пульсовой волны, тем выше риск сосудистой катастрофы, независимо от уровня артериального давления и независимо от того, в какой группе риска находится этот пациент, как показано на этом слайде.

Я бы хотел отметить, что по своей прогностической значимости скорость распространения пульсовой волны не уступает таким маркерам общепризнанным, как гипертрофия левого желудочка или микроальбуминурия, или утолщение комплекса интима-медиа. Альберт Сарварович уже говорил, что в европейские и российские рекомендации по гипертензии внесли скорость распространения пульсовой волны в перечень дополнительных методов оценки сосудистого ремоделирования. Кому мы в первую очередь измерили бы скорость распространения? Особенно этот метод будет полезен в среднем возрасте и при отсутствии поражения других органов мишени. То есть, в общем-то, тоже на относительно ранних стадиях артериальной гипертензии. Но здесь имеет значение возраст, потому что в пожилом возрасте скорость распространения будет увеличиваться независимо от уровня артериального давления. Пороговый уровень установлен, сейчас он немножко снижен, был 12, сейчас 10 метров в секунду по последним европейским рекомендациям. К сожалению, этот вопрос уже поднимался сегодня. Данный показатель почти не используется в практике российских врачей, а вообще-то это зря.

И я все-таки, пользуясь возможностью, хотел бы призвать шире использовать этот метод, потому что в чем еще большой плюс этого маркера? Он в том, что жесткость эта, по крайней мере, скорость распространения пульсовой волны может меняться, снижаться под влиянием терапии артериальной гипертензии. То есть это маркер эффективности нашего лечения, и это очень важно. Причем достаточно быстро снижается, в течение месяцев, в отличие, скажем, от толщины интима-медиа или бляшки. Попробуйте, сколько лет нужно пациенту давать статин, чтобы увидеть, что эта бляшка уменьшилась, а скорее всего мы вообще ничего не увидим. А скорость распространения пульсовой волны в этом отношении достаточно удобный, я бы сказал, показатель. Мы движемся, как вы видите, по этому сердечно-сосудистому континууму. Лодыжечно-плечевой индекс. Известный старый метод отношения систолического давления на голени, на нижней конечности к давлению на плечевой артерии. Хорошо известный метод скрининга поражения периферических артерий. Чем меньше вот этот лодыжечно-плечевой индекс, пороговый уровень 0,9, он приведен, тем выше риск сердечно-сосудистых катастроф.

Но все-таки метод позволяет выявить поздние появления поражения сосудов. Как правило, у таких пациентов со сниженным лодыжечно-плечевым индексом уже имеется генерализованный атеросклероз, высокий сердечно-сосудистый риск. Вы видите, кому определять лучше ЛПИ, это курящие пациенты, пациенты старческого возраста, у которых уже имеются другие признаки атеросклероза. Поэтому с точки зрения прогноза атеросклероза этот метод нельзя использовать. Низкий ЛПИ свидетельствует о тяжести уже имеющегося сердечно-сосудистого заболевания, и ожидать здесь положительной динамики на фоне консервативного лечения практически не приходится.

И завершая эту часть доклада, я бы хотел вновь обратиться в этому сердечно-сосудистому континууму в контексте сегодняшнего доклада. И мы видим, что вышеприведенные методы оценки поражения сосудов уместны, информативны на разных этапах. На ранних этапах факторов риска, это, получается, устранение этих факторов риска. На этапах функциональной стадии АГ, наверное, было бы уместным посмотреть функцию эндотелия и провести офтальмоскопию. А тогда, когда приходят к нам пациенты на прием, наверное, наиболее информативным методом будет УЗИ сонной артерии и скорость распространения пульсовой волны. Коронарный кальций, лодыжечно-плечевой индекс все-таки будут положительными тогда, когда речь уже идет о, чаще всего, ассоциированных клинических состояниях. И в связи с этим эффективность методов коррекции сосудистого ремоделирования на разных этапах будет разной.

Понятно, что на ранних этапах, наверное, эффективна будет коррекция эндотелиальной функции, на этапах стойкой артериальной гипертензии мы можем снижать жесткость сосудистой стенки, тормозить прогрессирование атеросклероза. А те методы, которые уже обсуждались, это эндоваскулярные методы, хирургические методы лечения уже сосудистого атеросклероза, конечно, это уже на более поздних этапах. Как же мы можем на сегодняшний день попытаться корригировать эти процессы сосудистого ремоделирования. Давайте начнем с эндотелиальной дисфункции. Работ достаточно много, по мнению большинства исследователей, и я соглашусь с этим, наибольшей эффективностью обладают ингибиторы АПФ и статины. Свойства ингибиторов АПФ, приводящих к улучшению функции эндотелия, представлены на этом слайде, это и торможение синтеза ангиотензина II, и замедление деградации брадикинина, подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, подавление свободно-радикального окисления. И как только появились методы оценки дисфункции, сразу, конечно, были попытки предприняты оценить эффективность различных антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия. И, кстати, одними из первых работ таких были работы с лизиноприлом. И очень четко было показано, что лизиноприл в монотерапии хорошо улучшает функцию эндотелия, снижая выраженность вот этих нарушений. Но работает, как правило, это касается и других препаратов, все-таки не при изолированной артериальной гипертензии, а когда артериальная гипертензия сочетается с какими-то факторами риска. В левой части слайда – это улучшение функции эндотелия под воздействием лизиноприла при сочетании гипертонии с дислипидемией, в правой части слайда – при сочетании артериальной гипертензии и курения.

Последние годы фокус исследований переместился на изучение эффективности различных комбинаций лизиноприла. Так, например, мы видим в левой части слайда, что функция эндотелия хорошо улучшалась при приеме лизиноприла в сочетании с карведилолом. Вообще, такая необычная комбинация, лизиноприл и карведилол, но я хочу сказать, что действительно мы изучали в своей клинике эффекты карведилола на функцию эндотелия, и действительно он ее улучшает наряду с небивололом. И, конечно, очень отрадно, что появились уже первые и достаточно убедительные данные о выраженном вазопротективном эффекте «Экватора», это комбинация лизиноприл и амплодипин, первой фиксированной комбинации ингибитора АПФ и амлодипина в России. Это наши коллеги из Волгограда доложили о том, что прием «Экватора» в течение 12 недель у больных с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом приводил к снижению уровня эндотелина-1, то есть это вазоконстриктор, и, наоборот, к повышению продукции окиси азота. Роль статинов в коррекции или восстановлении функции эндотелия также подтверждена в ряде экспериментальных работ. Здесь представлены молекулярные механизмы такого воздействия.

И, кстати, я возвращаюсь к тому вопросу, который был задан в перерыве между докладами в отношении такого аддитивного эффекта антигипертензивных препаратов и статинов. Наверное, одним из объяснений может быть как раз улучшение функции эндотелия. Потому что разные механизмы, но мишень-то одна, и улучшение функции эндотелия, безусловно, оно и на частоту приступов стенокардии, и на уровень давления будет влиять. В частности, продемонстрирован мощный эффект розувастатина на способность сосудов расширяться под воздействием различных стимулов. И в завершение я бы хотел остановиться на предварительных результатах нашего собственного исследования по влиянию «Экватора» на эластические свойства и функцию эндотелия у больных артериальной гипертензией. Мы видим, что достоверно снижалось центральное пульсовое давление, снижалась каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны. И последний слайд, здесь особенно ярко видно, что функция эндотелия улучшалась под воздействием «Экватора» в отличие от контрольной группы, и снижалось давление аугментации. И выводы, представленные на последнем слайде. Мы видим, что для оценки сосудистого ремоделирования наиболее информативным является УЗИ (дуплексное сканирование). Малодоступны, но требуют внедрения методы оценки жесткости сосудистой стенки. И накоплены убедительные данные о возможности фармакологической коррекции поражения сосудов, прежде всего с помощью ингибиторов АПФ, статинов и комбинации ингибитора АПФ и амлодипина, в частности «Экватора». Спасибо за внимание.