ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Rosuvastatin in the prevention of cardiovascular disease (russian)

Кастелайн Д.
24 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы видим уже профессора Кастелайна. (Перевод с английского.) Джон, здравствуйте!

Джон Кастелайн, профессор:

– (Перевод с английского.) Оксана, здравствуйте!

Драпкина О.М.:

– (Перевод с английского.) Позвольте мне представить вам профессора Андрея Сусекова, очень известный академик Анатолий Мартынов у нас в студии. Мы очень рады видеть вас и будем с радостью слушать вашу лекцию. Джон, у вас 35 минут, и потом время на обсуждение. Мы вас слушаем.

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) Прежде всего я хотел бы поблагодарить вас за то, что вы покажете мою лекцию моим российским коллегами. Я вижу профессора Сусекова, с которым у меня очень давние дружеские отношения. Очень приятно рано утром увидеть пару добрых друзей. Кроме того, очень интересно то, что сейчас происходят в Сочи Олимпийские игры, и я хотел бы поздравить Россию с организацией такого прекрасного события.

Сегодня утром ближайшие полчаса или около того я хочу поговорить о розувастатине. Это самый последний и самый мощный статин из всех статинов. Я хочу рассказать историю того, как мы шли к этому открытию. Интересно задуматься, когда же впервые появилась гипотеза о холестерине, когда это впервые случилось в человеческой истории. Это произошло в России. Посмотрите на следующий слайд. Я уверен, что этого юношу вы узнаете. Это Аничков. Это фотография сделана, когда ему было всего 19 лет. Я думаю, что вы намного лучше знаете его историю, чем я, но я знаю, что в 19 лет он уже был лейтенантом в армии Николая и также врачом и научным исследователем. Я думаю, что сегодня немногие могут повторить то, что он делал в свое время в свои 19 лет.

Почему это особый человек в истории? Во-первых, он исследовал болезнь, ее распространенность на всей популяции России, и он отметил, что болезни у бедных и у богатых были очень разными, поскольку тогда было много бедноты в России, и он первый в истории увидел связь между питанием и образом жизни богатых и бедных и разницей в их заболеваниях. И он еще одну связь увидел, которую он хотел проверить, проверить экспериментально, прав он или нет. Он провел первый эксперимент в сердечно-сосудистой медицине. Давайте посмотрим, о чем идет речь. Он взял кроликов. Их было 12 штук где-то, из них 6 получали привычную пищу – это морковка, салат, трава, а другие 6 кроликов, они получали ту же пищу, но вместе с холестерином. Каким образом? Он брал яичный желток и мешал его с морковью для кроликов. Через 12 недель эксперимента, когда кролики были убиты, мы видим, что было в аорте у кроликов, которые ели исключительно морковь, салат и траву. Посмотрите, артерия совершенно интактная, выглядит именно так, как должна выглядеть у здорового кролика. На втором слайде вы увидите аорту, которая поражена холестерином. Это атеросклероз в артериях кроликов, которые ели траву, морковку и салат вместе с холестерином. Итак, первый раз экспериментально он доказал то, что очень сильная связь между тем, что потребляет человек или животное в пищу, и в каком состоянии его артерии.

Да, мы многое из этого забыли. Были две мировые войны, первая, затем вторая, и потом, языком науки во времена Аничкова был немецкий язык, потом немецкий язык сменился на английский, но потом произошло через определенное время как бы возрождение этой теории, и снова люди занялись исследованиями по сдерживанию роста холестерина в организме. Это исследования Фрамингема в 1948-1951 годах. 1948 год, недавно закончилась Вторая мировая война, и ребята из Гарвардской школы медицины, они поняли, какая эпидемия надвигается на западный мир, и они не знали, почему. Да, тогда мы еще не знали о том, что курение, диабет, холестерин, гипертензия – мы об этом не знали, не знали, насколько это опасно для здоровья, но во Фрамингеме их группа начала исследования, первая публикация появилась в журнале «Анналы внутренней медицины», и они показали, что насыщенные жиры и холестерин действительно приводят к атеросклерозу. Поэтому данные Аничкова, которые получены где-то в начале века, то есть в районе 1900 года, и через 50 исследование Фрамингема, которое показало, что Аничков был прав.

Вы видите, потребовалось еще 50 лет для того, чтобы доказать это уже публикациями в серьезных журналах. Следующий значимый успех пришел не с Запада, а с Дальнего Востока, из Японии. Доктор Акира Эндо, который работал в компании под названием «Sankyo», открыл статины, или три первых элемента статиновой терапии. Но начальник его не хотел, чтобы он работал над статинами, он хотел, чтобы он занимался разработками антибиотиков, на которых основной акцент делался в 70-е годы. Но он начальника своего не слышал, он продолжал свои исследования, и один из первых статинов, который он обнаружил, это был 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктазы, и это то, что сейчас прописывается чаще всего в мире. Это сейчас. Знаете что, ведь все вернулось потом снова в Соединенные Штаты. Да, в 70-е, в начале 80-х годов в Далласе было два интерниста – Майкл Браун и Джозеф Голдстейн, которые открыли рецепторы липопротеидов низкой плотности человека, и в 1985 году они получили Нобелевскую премию за это открытие.

Посмотрите, диаграмма очень простая: японец Эндо открыл статины в 1976 году, а ЛПНП-рецепторы были открыты Брауном и Голдстейном в 1974 году, и было понятно, что в печени синтезируется меньше холестерина при получении статинов. То есть в печени повышается количество рецепторов ЛПНП на поверхности и сокращается LDL в плазме при таком воздействии, то есть схема очень простая. Именно поэтому все статины сегодня самый распространенный употребляемый класс препаратов на планете, и если говорить в долларовом измерении, 27 миллиардов долларов США тратится на статины во всем мире. И это все благодаря открытиям Аничкова, Япония, Акиро Эндо в 1976 году, 1948 год и 1985 год, Нобелевская премия Брауна и Голдстейна. Такова история. Это было в 70-е годы, потом в конце 80-х годов, и в 1989-м, скажем, в 1990 году были зарегистрированы статины.

Сегодня у нас 2014 год. Так что же было сделано с 1990 года до 2014-го? Поговорим сейчас об этом. Сейчас нам известно, что терапия статинами сокращает риск сердечно-сосудистых явлений независимо от уровня холестерина и от источника сердечно-сосудистого риска. Это мы знаем сегодня, но вначале мы этого не знали. Вначале мы думали, что статины только понижают риск у людей с высоким уровнем холестерина. Сегодня мы знаем, что это не так. Если у вас достаточно нормальный холестерин липопротеидов низкой плотности, статины все равно помогают снизить риск сердечно-сосудистых явлений. Если риск у вас высокий из-за гипертензии, например, или если вы курильщик, статины также помогают. То есть вы не должны относиться к группе высокого риска из-за уровня холестерина, чтобы статины вам помогали. Это значит, что сегодня стоимость – это единственный и основной фактор, который требуется исследовать для того, чтобы использовать их еще больше.

Если сравнивать, с одной стороны, эффективность, с другой стороны, безопасность, эффективность настолько важнее, чем безопасность, но при этом экономические показатели все-таки берутся в расчет. Но, как здесь сказано в третьем пункте, нельзя использовать статины только для группы пациентов высокого риска, потому что если вы это будете делать, то за бортом останется огромная куча населения, которым статины могут помочь. Я объясняю вам это на следующих слайдах. Итак, помимо безопасности и эффективности, я уже говорил, что вопросы безопасности, они обсуждаются давно, и существует несколько старых мифов, кстати. Как вы видите здесь, это выдержка из моей давней-давней публикации. Это частота самоубийств в случаях рака и геморрагического инсульта. Это статистика на основе очень большой базы данных. Здесь люди, которые получали статины, и мы поделили их на группы. Первый квинтиль, вторая колонка – меньше 64 мг/дл, это минимум, потом второй квинтиль, третий, четвертый и пятый квинтиль. Пятый квинтиль, вы видите, что там уровень ЛНП-холестерина очень высокий, выше 106, и посмотрите, что практически по количеству самоубийств, по числу зарегистрированных случаев рака или геморрагического инсульта финально разницы нет. Поэтому все эти рассуждения о том, вызывает ли статиновая терапия депрессию, суицидальные наклонности, рак, геморрагический инсульт – посмотрите на эти цифры, они доказывают, что это миф.

Давайте еще несколько глубже рассмотрим этот вопрос. Вот посмотрите, самый основной побочный эффект – это миозит. Но миозит тяжелой степени возникает в одном случае на 100 тысяч, летальный миозит возникает в одном случае на миллион человек. Теперь сравните это с аспирином. Мы, как интернисты, используем это каждый день. Что мы видим? 248-250 пациентов среди них, получающих аспирин, у одного возникает желудочно-кишечное кровотечение, а летальное желудочно-кишечное кровотечение возникает в одном случае из 2 066, а не миллиона. И вот теперь сравните эти данные и оцените безопасность статина по сравнению с другими препаратами, которые мы тоже каждый день назначаем нашим пациентам. Опять-таки, как я уже говорил, да, есть у статинов определенные побочные явления, но тяжелые побочные явления встречаются очень и очень редко. Возможно, в сессии вопросов и ответов мы сможем поговорить чуть подробнее о том, как можно избежать побочных явлений со стороны мышечной системы, как избежать миозита. Когда у пациентов это возникает, я начинаю с очень-очень низких доз розувастатина, например, 5 мг или 2,5 мг, иногда даже через день, а не каждый день, а у тех, у кого реально проблемы большие, тем 2 раза в неделю назначаю и потом очень постепенно повышаю дозы. Поэтому розувастатин в наших руках – это великий препарат, потому что он очень эффективен уже при низких дозах, и очень хороший статин в тех случаях, у тех пациентов, у которых возникают миозиты. Или коэнзим Q10, который дает энергию митохондриям у пациентов, которым тяжело переносить даже низкие дозы розувастатина.

Итак, вопрос безопасности статинов и вопрос эффективности обсуждается. Мы знаем, что это эффективные препараты. Достаточно ли того снижения холестерина, которое дают нам сегодня статины? Посмотрите, не более 30-31% удается сократить риск сердечно-сосудистых явлений, сердечно-сосудистых осложнений при назначении статинов. Достаточно ли этого, и насколько больше можно снизить риск или добиться регресса ишемической болезни сердца? Давайте посмотрим на следующее исследование. Сегодня визуализация делается кардиологами, например, профессором Сусековым благодаря ВСУЗИ, внутрисосудистому ультразвуку, для того, чтобы можно было визуализировать сосудистые стенки. Это дает нам аппарат ВСУЗИ. Система ВСУЗИ показывает нам, что происходит внутри коронарной артерии. Вы видите, красным – это площадь просвета, зона атеромы показана желтым. Вы можете взять это изображение, провести необходимые интернационные действия и сравнить это с тем, что будет через 2 года, например.

Первое исследование, которое показало, что можно остановить атеросклероз, это было исследование, которое сравнило правастатин – белым показан – и аторвастатин, и мы видим, что у пациентов, которые получили аторвастатин, там изменений не было видно, при том, что правастатин действительно показал статистически значимый эффект. Это значит, что эффективный статин лучше для ваших коронарных артерий, чем слабый статин типа правастатина. Теперь давайте построим регрессионную линию между изменением холестерина липопротеидов низкой плотности и осью Y, которая показывает изменения в объеме атеромы. И когда эта линия через 0 проходит, это значит, что можно добиться регрессии атером, и это пересечение вот этих линий происходит как раз на важной отметке снижения холестерина ЛНП на 50%. 50% снижения уровня холестерина – да, это хорошо, это прекрасная профилактика инсультов, сердечно-сосудистых явлений, но чтобы действительно снизить риск минимум на 50%, этот холестерин надо снизить.

Кроме того, в исследовании «ASTEROID» мы увидели, что получая 40 мг розувастатина 24 месяца, у пациентов мы видим очень сильное снижение холестерина ЛНП, причем регрессия по всем параметрам. То есть объем атеромы в процентах снизился значительно, общий объем атеромы у пациентов, у которых атерома была действительно тяжелой степени, большая регрессия, и в общем и целом общий объем атером снизился еще больше. Соответственно, мы теперь понимаем, что пациенты с ишемической болезнью сердца нуждаются в очень эффективном статине, таком как розувастатин, для того, чтобы добиться регрессии заболевания, как показано на этом слайде. Конечно, что мы после этого проделали – это мета-анализ Стива Ниссена. Можно взять данные всех регрессионных таблиц и взять средние данные по холестерину – мы получаем медиану, и линия получается прямая. Посмотрите, слабый статин, потом правастатин, он сверху, розувастатин в исследовании «ASTEROID», и мы видим регрессию именно с розувастатином, и эти данные показывают, что при значимом снижении уровня холестерина ЛНП действительно снижается объем атеросклеротических бляшек. Да, действительно, еще кое-что недоисследовано.

Да, регрессия атером – очень интересный вопрос, но розувастатитн должен был также доказать свою эффективность по клиническим конечным точкам, и мой добрый друг и коллега доказал это в исследовании. Пациенты без ИБС, но при этом с высоким уровнем С-реактивного белка, у них был повышенный уровень С-реактивного белка, но достаточно низкий холестерин LDL. Это исследование было очень мощное – посмотрите, сколько стран там участвовало, пара десятков – и посмотрите, что произошло. 20 мг розувастатина – за 12 месяцев на 60% удалось снизить холестерин LDL и где-то на 37% снизился С-реактивный белок, и также триглицериды снизились. Розувастатин очень эффективен для снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности – на 50% за год снизился их уровень, и также он дает другие важные эффекты. 44% снижения риска сердечно-сосудистых явлений опять-таки при приеме розувастатина. Ни одно другое исследование до сих пор этого не показывало. Кроме того, это исследование благодаря такой высокой эффективности даже было прекращено раньше намеченного срока, и это действительно очень новая информация. Посмотрите, здесь наверху показано – здесь три квадратика вы видите справа. Один – это соотношение, здесь вводите 1,8, здесь маленький квадратик. Те, кто добился LDL меньше 70, у тех действительно результаты самые лучшие были. То же самое, у кого удалось сократить холестерин LDL меньше 50 – опять-таки прекрасный вариант, и также прекрасные результаты у тех, кому удалось добиться снижения высокочувствительного С-реактивного белка меньше 2 мг/л. Те, кто хорошо ответил на терапию, у кого низкий холестерин LDL, низкий С-реактивный белок по результатам терапии, те получили от терапии самый высокий эффект.

Что интересно? Я увидел эти данные, и приятно видеть, что розувастатин «Gedeon Richter» сейчас зарегистрирован практически во всей Восточной Европе, включая Россию. Смотрите, Венгрия, Болгария, Чешская Республика, Словакия, Польша, Румыния, Латвия, Литва, Эстония, Украина, Беларусь, Грузия, Азербайджан, Казахстан, Узбекистан, Таджикистан, Туркменистан и последнее, и не самое маловажное, конечно же, в Российской Федерации, и российский флаг мы видим, который сейчас, в дни Олимпиады, развивается в Сочи. И очень приятно знать, что сейчас существуют дженерики розувастатина во всех этих странах Восточной Европы в том числе. Хочу отметить от себя кое-что. Верно и то, что новые низкие дозы розувастатина эффективны также для тех, кто не переносит высокие дозы розувастатина. Средняя доза розувастатина, она прекрасно помогает большой популяции пациентов с повышенным риском, и высокие дозы розувастатина. Я использую высокие дозы розувастатина вместе с (...)(27:18)мибом у моих пациентов, например, гетерозиготных. И посмотрите: желтым здесь показан эзетимиб 10 мг плюс 40 мг розувастатина, и вы видите, что практически на 70% можно снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов с HeFH, и это то, чего невозможно добиться другими способами у пациентов с этой патологией.

Поскольку мне отвели только 30-35 минут на эту презентацию, я не смог более подробно об этом рассказать, но сейчас исследуются другие интересные моменты – я уверен, что профессор Сусеков участвует в этих исследованиях – исследуются другие препараты, очень эффективно снижающие холестерин ЛНП, и есть те, которые повышают холестерин липопротеидов высокой плотности. Очень интересного много нас ждет в ближайшие 5 лет, и мы увидим, насколько эти новые вещества будут активнее и эффективнее статинов. Спасибо за внимание.

Драпкина О.М.:

– Thank you very much, John, thank you indeed. And we have questions, and first of all, I think, the chief of our symposium, professor Susekov ask some questions.

Андрей Владимирович Сусеков, доктор медицинских наук:

– (Перевод с английского.) Что ж, большое спасибо, очень рады были выслушать вашу лекцию. Прежде всего, относительно Олимпиады хочу сказать. Да, мы тоже смотрим соревнования и очень гордимся успехами нашей страны. Итак, пойдем по теме нашего симпозиума дальше. У нас есть два вопроса. Возвращаясь к истории, к Аничкову, если представить, что Аничков выбрал правильную модель животного для того, чтобы индуцировать и получить регрессию атеросклероза у кролика. А если бы он выбрал другую модель животного, скажем, собак или мышей, возможно, вся история пошла бы совсем другим путем, потому что у собак и у мышей другая биология сосудистой системы, и там у них все другое. Не скажете?

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) Да, вы правы, Андрей, совершенно правы. Аничков выбрал единственную модель, в которой результат действительно налицо. Кошки, собаки, крысы, мыши – на них этого результата ему показать не удалось бы. Поэтому ему, действительно, либо повезло, либо это божественное озарение, не знаю, но он из всех моделей животных выбрал ту самую единственную, которая доказала эту теорию.

Сусеков А.В.:

– (Перевод с английского.) Второй вопрос. Вы знаете, что Российская Федерация считается страной, в которой статины прописывают в низких дозах. В моей клинике я вижу пациентов с миозитами, но большинство пациентов все-таки волнуют возможные проблемы со стороны печени. Не скажете ли нам о том, что печень действительно не представляет собой большой проблемы у пациентов на статинах?

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) Андрей, я полностью с вами согласен. Побочные явления со стороны мышечной системы сейчас известны всем, но хорошие врачи, низкие дозы статинов, иногда в сочетании с коэнзимом Q10, решают проблемы. Да, печеночные ферменты иногда повышаются в крови, но повреждений печени статины не вызывают. Статины не могут повредить печень. У чувствительных людей иногда идет повышение уровня печеночных ферментов, но не больше, и без последствий, поэтому я полностью с вами согласен.

Сусеков А.В.:

– (Перевод с английского.) Я помню ваш комментарий о новых американских открытиях в Далласе, о новых рекомендациях. Если давать совет российским коллегам, какие рекомендации использовать в терапии статинами – европейские, американские? Какие?

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) Я только что закончил написание очень большой статьи о рекомендациях США. Я их сравниваю с европейскими, и скоро они будут опубликованы в «European Heart Journal». Это профессор Кос Рэй пишет из Имперского колледжа в Лондоне, я, (...)(32:49) и Том Лишер. Наша команда пишет эту статью, и мы во многом считаем, что европейские рекомендации намного лучше американских, и в нашем комментарии мы говорим, что Европа – а это все европейские общества специалистов – Европа однозначно не будет менять свои рекомендации. Мы считаем, что американцы в своих рекомендациях сделали большую ошибку.

Сусеков А.В.:

– Maybe Oksana have some comments or questions. Thank you.

Драпкина О.М.:

– (Перевод с английского.) Что ж, а теперь мы хотим дать возможность нашим коллегам задать вам вопросы. Вопросы от аудитории. Городок Саратов, маленький городок в России, доктор Подземельников хочет спросить вас, Джон, о первичной профилактике в Европе. Какова текущая ситуация с первичной профилактикой атеросклероза в Европе, расскажите.

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) Большое спасибо за такой вопрос. Я считаю, что подобно тому, как в России, вторичная профилактика – это уже не проблема. Я думаю, что каждый кардиолог, каждый интернист понимает, что когда у вас стенокардия, удар, когда у пациента аортокоронарное шунтирование сделано было и так далее, человек имеет право на терапию статинами. Но все не так просто в первичной профилактике. Мне кажется, пациенты с диабетом, они практически все сейчас получают статины, пациенты с повышенным холестерином, с повышенным артериальным давлением, они также получают статины, поэтому я думаю, что мы все согласны с тем, что все эти три категории пациентов, минимум эти категории пациентов должны получать статины. А вот в остальном идут дебаты. Все зависит от того, во что вы верите. Кто-то считает, что надо начать с более низких доз, кто-то считает, что надо профилактику проводить более высокими дозами – в разных странах по-разному. В Скандинавии, например, но также и в Голландии большинство кардиологов, даже если они здоровы, они принимают статины просто из профилактики. То есть понимаете, у нас в разных странах в Европе разные теории, когда начинать и с чего. Но начинайте с диабетиками, например, с тех, у кого артериальная гипертензия, другими пациентами высокого риска, дальше пациентам тем назначайте, у которых все-таки риск такой, что надо использовать статины и так далее.

Драпкина О.М.:

– (Перевод с английского.) Вы всегда используете розувастатин или дженерики? Как вы можете посоветовать пациенту, какой статин принимать?

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) А вот это очень индивидуально. Я сам, например, люблю розувастатин, потому что он очень эффективен уже при низких дозах, поэтому, например, если вы даете 10 мг розувастатина пациенту, это уже очень эффективно. Или, например, если взять 40 мг, но это я использую у пациентов гетерозиготным FH. У нас можно поделить таблетку и пациентам можно сказать, например, одну таблетку во вторник, другую таблетку в пятницу, потом повышаете дозу постепенно. Розувастатин, он дает маневренность, вы можете начать с низких доз. Вы берете пациентов с различными заболеваниями, и вы можете индивидуально подбирать дозы. И это очень приятно и пациенту, и врачу, что можно в разных случаях назначать разные дозы.

Сусеков А.В.:

– (Перевод с английского.) Еще один вопрос. У нас сегодня очень большая аудитория из шести стран – Узбекистан, Казахстан и так далее. Один из наших коллег задает вопрос: «Максимальная доза розувастатина для азиатского населения, как посоветуете – 20, 40? Важно ли, это пациент азиатских корней или нет?»

Джон Кастелайн:

– (Перевод с английского.) Есть некоторые предположения, что можно использовать низкие дозы статинов у людей с азиатскими корнями, но я бы всегда все-таки был осторожен, и если бы я начал с использования этих препаратов у них, я бы не давал больше 20 мг. Но важно понимать, что драйвер миозита и рабдомиолиза у людей – это прежде всего низкий вес тела, пожилой возраст, плохо функционирующие почки и сопутствующие заболевания, соответственно, другие лекарства, которые принимает пациент. Возьмем женщину 85 лет весом 58 килограмм, например, и клиренс креатинина 59 у нее, например, она принимает еще 5 других препаратов. Такой женщине я бы никогда в жизни не назначил высокую дозу статина, потому что нельзя нарываться на проблемы. Понимаете, надо смотреть это все в комплексе, учитывая все проблемы, которые есть у пациента, и какие препараты он принимает. Вы или я, Андрея, например, когда мы назначаем статины, пациент возвращается к терапевту, а он назначает эритромицин, например, для системы ферментов. И помните об осторожности, когда прописываете дозу розувастатина, вот и все.

Сусеков А.В.:

– Thank you so much, John. (Перевод с английского.) Я извиняюсь, нам приходится заканчивать нашу дискуссию. Я очень благодарен вам от имени всей нашей аудитории за интереснейшую лекцию, за ваше мнение.