ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Профилактика и лечение кардиотоксического действия химиотерапевтических средств

Васюк Ю.А.
24 Марта 2014

Геннадий Ефимович Гендлин, профессор, доктор медицинских наук:

– …с очень важным сообщением «Профилактика и лечение кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов». Всем известный, наверное, кардиолог Юрий Александрович Васюк, прошу вас.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Председатель Общества сердечной недостаточности.

Юрий Александрович Васюк, профессор:

– Спасибо. Уважаемые коллеги, Евгений Леонидович говорил о причинах развития кардиотоксичности, о кардиопатии, а я хотел бы остановить ваше внимание на прогнозе при этом заболевании и о возможностях терапии и профилактики этого очень грозного в прогностическом отношении состоянии. Я не зря говорю «грозное». Обратите внимание на этот слайд. Смертность при кардиомиопатиях различного генеза, как вам хорошо известно, отличается. Но вот антрациклиновая кардиомиопатия характеризуется очень ранним наступлением смертности у большей части пациентов.

Вот как следует из этого слайда, примерно 70% больных с диагнозом «антрациклиновая кардиомиопатия» погибают в течение первых 18 месяцев. Это существенно более значимо, чем при идиопатической или ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии. Но надо сказать, так уж сложилось, что при лечении сердечной недостаточности, развившейся у этих пациентов, используются традиционные рекомендации Европейской ассоциации кардиологов так же, как и рекомендации нашего Российского общества. Но при этом необходимо отметить, что доказательной базы для экстраполяции вот этих рекомендаций по лечению сердечной недостаточности ишемического, неишемического генеза больных с токсической кардиопатией достаточно скромна. Есть лишь единичные исследования, в которых показано, что использование ингибиторов АПФ, а также их комбинация с бета-блокаторами приводит к некоторому клиническому улучшению состояния.

Вы видите, на левой панели этого слайда – снижение функционального класса пациентов с токсической кардиопатией на фоне терапии комбинации ингибиторов АПФ и бета-блокаторы. Однако, как следует из правой панели этого слайда, можем констатировать, что такое лечение, несмотря на некоторое улучшение клинического состояния, не сопровождается снижением выживаемости этих больных. И вот до последнего времени, пожалуй, единственным эффективным методом лечения была и остается фактически трансплантация сердца. И обратите внимание на левую панель. Вы можете видеть существенное увеличение количества пациентов с трансплантацией сердца при антрациклиновой кардиомиопатии. При этом, как следует из правой части слайда, выживаемость этих больных лучше. Вы видите, прерывистая линия – это пациенты после трансплантации в связи с антрациклиновой кардиомиопатией. Выживаемость у этих больных оказалась несколько лучше, чем при использовании традиционных методов лечения.

Надо сказать, что в последнее время наши представления о механизмах развития этой патологии существенно обогатились. Появилось достаточно много исследований, в которых убедительно продемонстрировано изменение метаболизма кардиомиоцитов, в частности нарушение структуры и функции митохондрий, которое проявляется в нарушении функции дыхательной цепи переноса электронов, разобщением дыхания, снижением мембранного потенциала, увеличением митохондриальной проницаемости, отека митохондрий. Кроме того, в этих исследования констатируется нарушение утилизации энергетических субстратов, прежде всего снижение утилизации глюкозы и свободных жирных кислот. Ну и, конечно, нарушение транспорта энергии и сигнального взаимодействия, что приводит к нарушению работы креатинкиназной системы. Как следствие, имеет место снижение выработки аденозинтрифосфорной кислоты и фосфокреатинина.

На этом слайде продемонстрировано влияние антрациклина или доксорубицина на синтез фосфокреатинина и АТФ. Но прежде всего высвобождается митохондриальная креатинкиназа, затем нарушение синтеза АТФ сопровождается ферментной инактивацией митохондриальной креатинкиназы и диссоциация октамеров. Все это вместе взятое, как уже отмечал профессор Школьник, сопровождается нарушением обмена кальция, избыточным его накоплением в клетке, нарушением сократимости, нарушением релаксации, апоптозом и формированием фиброза миокарда. Еще одним аспектом неблагоприятного влияния доксорубицина является его воздействие на АМФ-активируемую протеинкиназу на фоне комплексной терапии, и как следствие, нарушение обмена белково-углеводных комплексов, нарушение утилизации свободных жирных кислот и протеин-углеводных комплексов, как я уже говорил.

В последние годы появились очень интересные исследования, в которых продемонстрирована возможность ратифицировать риск развития осложнений, прежде всего сердечной недостаточности, у этих пациентов. Оказалось, что динамика фракции выброса и формирование систолической дисфункции очень тесно связаны с уровнем тропонина I. У части больных с антрациклиновой кардиомиопатией при нормальном негативном уровне тропонинов фракция выброса сохраняется достаточно долгое время в пределах нормальных величин. И частота осложнений у таких пациентов весьма невелика – в пределах 1%, как следует из правой панели этого слайда. У пациентов даже с незначительными периодическими повышениями тропонина частота осложнения существенно и достоверно возрастает, достигая 37% от всех пациентов, включенных в эту группу. И у пациентов с постоянным, хотя даже умеренным повышением тропонина, вероятность осложнения чрезвычайно велика – достигает 84%.

Последнее время, как я уже говорил, появились работы, в которых показана возможность предупреждать развитие антрациклиновой кардиомиопатии. Вот, в частности, в этом исследовании использование ингибитора АПФ эналаприла у пациентов в контрольной группе фактически предупредило развитие этих осложнений, в частности снижение фракции выброса. В то время как в контрольной группе у 43% эти изменения, нарушения систолической функции, развитие систолической дисфункции было отмечено у 43% пациентов. И вот обратите внимание, на этом слайде на левой панели видна динамика фракции выброса у пациентов без ингибитора АПФ. Мы видим четкое и достоверное снижение фракции выброса. На правой панели отмечается достаточно долгое сохранение систолической функции, и фракция выброса остается в пределах исходных величин.

Последние годы ознаменовались очень активным поиском различных фармакологических воздействий, направленных на профилактику антрациклиновой кардиомиопатии. В частности, в последние годы опубликованы целый ряд работ – только часть из них приведена на этом слайде – в которых изучалась возможность использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сартанов, бета-адреноблокаторов и спиронолактонов. Вот в данном исследовании изучалась возможность карведилола в профилактике развития сердечной недостаточности. В общем, довольно успешное исследование. Вот на последнем Европейском конгрессе кардиологов, о котором уже упоминал Евгений Леонидович, было продемонстрировано одно исследование, в котором изучалась возможность использования статинов для профилактики антрациклиновой кардиотоксичности.

Как вы видите, на этом слайде показано, что в группе больных, получавших статины, сердечная недостаточность и систолическая дисфункция развивалась в 2 раза реже – таких больных было около 5% – в сравнении с контрольной группой без статинов. И вот совсем недавно опубликован систематический мета-анализ, в котором изучалась возможность различных фармакологических агентов предупреждать токсическую кардиомиопатию. И было показано, что и «Дексразоксан», и бета-блокаторы, и статины, и ингибиторы АПФ, сартаны снижают риск развития осложнения в целом в среднем на 69%. Однако при этом необходимо отметить, что большая часть из этих препаратов сопровождается снижением артериального давления, что весьма негативно сказывается на общем состоянии, самочувствии больных, поскольку большая часть из них не имеет сопутствующей артериальной гипертензии. И последние два десятилетия очень активно обсуждается стратегия метаболической коррекции этих изменений, о которых я уже говорил. И надо сказать, что к настоящему времени из многих цитопротекторов, которые фактически широко используются в нашей клинической практике, только триметазидин имеет доказательную базу. Вот в данном случае на данном слайде демонстрируется возможность триметазидина восстанавливать соотношение высокоэнергетичных субстратов: соотношение фосфокреатинина и аденозинтрифосфорной кислоты. Причем назначение триметазидина ассоциируется с 33-процентным увеличением выработки этих самых высокоэнергетичных субстратов.

На правой панели – отмена триметазидина сопровождается резким снижением синтеза этих самых субстратов, которые обеспечивают полноценное сокращение миокарда. Сравнительно недавно было показано, что триметазидин восстанавливает активность той самой АМФ-активируемой протеинкиназы, негативно влияющей на белково-липидный комплекс, и в конечном итоге приводящей к развитию апоптоза и фиброза. И также была показана возможность триметазидина усиливать активность антиоксидантных систем, что чрезвычайно важно в коррекции метаболических расстройств, возникающих на фоне химиотерапевтического лечения. И еще один аспект, который заслуживает достаточно подробного обсуждения – появились исследования, в которых продемонстрировано влияние триметазидина на фиброз, на предупреждение фиброза, в частности подавление фактора роста соединительной ткани, предупреждение пролиферации фибробластов и подавление синтеза коллагена. А мы с вами знаем, что фиброз – это всегда снижение сократимости, и это, конечно, один из факторов, предшествующих формированию сердечной недостаточности. Вот в этом исследовании продемонстрирована возможность триметазидина предупреждать развитие систолической дисфункции.

Показано, что в группе пациентов, которые дополнительно к химиотерапевтическому лечению получали триметазидин, фракция выброса практически не изменилась на протяжении трех месяцев, точно так же как и достоверно не изменились конечные диастолические и конечные систолические объемы, то есть не формировалось ремоделирование. В то же время в контрольной группе без триметазидина фракция выброса достоверно снизилась, а конечный диастолический и конечный систолический объемы значимо возросли. Еще одно исследование, в котором сравнивались возможности триметазидина по влиянию на сократимость, на фракцию выброса в сопоставлении с «Дексразоксаном». В этом исследовании было показано, что триметазидин имеет ряд преимуществ, в частности не предупреждает развитие диастолической дисфункции и, самое главное, не предупреждает формирование систолической дисфункции. Видно в верхней части слайда, вот красным квадратиком выделена динамика фракции выброса – недостоверные изменения. А препарат «Дексразоксан», который достаточно широко использовался онкологами – все-таки при его использовании отмечено снижении фракции выброса. Вы видите, самая нижняя строка этой таблицы. Все эти пилотные исследования натолкнули нас на мысль провести такое небольшое исследование в условиях нашей клиники.

Мы попытались оценить эффективность триметазидина в профилактике антрациклиновой кардиотоксичности у больных раком молочной железы. В наше исследование было включено 30 пациенток, причем 14 из них получали триметазидин, естественно, в комбинации с химиотерапевтическим препаратом, а контрольная группа – 16 пациенток, получала только химиотерапевтическое лечение. Первичными точками была оценка динамики фракции выброса, глобальная деформация левого желудочка, о которой говорил Евгений Леонидович, ну и целый ряд вторичных точек. Кроме того, мы оцениваем качество жизни этих больных и биохимические маркеры фиброза, в частности проколлаген. Запланирован визит всех пациенток через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Исследование только началось, и поэтому мы предоставим вам предварительные результаты, но и они уже говорят о многом.

Вот обратите внимание на этот слайд. На левой части этого слайда продемонстрирована динамика фракции выброса. Оказалось, что у 10% пациенток, включенных в это исследование, на фоне трехмесячного химиотерапевтического лечения отмечено снижение фракции выброса более чем на 5%. В то же время оценка продольной деформации с использованием технологии Speckle tracking позволила выявить у этих же пациентов уже 22% с ранними нарушениями сократимости. Чрезвычайно важный факт, и Евгений Леонидович уже говорил о том, что эффективным лечение может быть только в том случае, если мы используем любой из перечисленных препаратов в первые несколько месяцев от формирования этой кардиотоксичности, а если точнее – в первые четыре месяца, а лучше даже – в первые два месяца. Только в этом случае мы можем обеспечить эффективность этой терапии, и то не у всех, а у порядка 60-70% больных. Если мы начинаем терапию через четыре месяца – только 50% больных могут рассчитывать на эффективное лечение. Поэтому еще раз подчеркиваю значимость вот этой технологии выявления нарушений деформации миокарда. И мы, понятно, использовали эту технологию, как главную, в оценке эффективности терапии.

Обратите внимание, на данном слайде показана динамика показателя глобальной деформации на фоне лечения в контрольной группе. Вы можете отметить, практически у всех пациенток отмечалось снижение сократимости миокарда. И вот уже через три месяца – умеренное, но достоверное снижение продольной деформации свидетельствовало о необходимости, конечно, вмешательства, в том числе фармакологического. Вот тот самый показатель продольной деформации. В верхней части слайда продемонстрирована динамика этого показателя. А чтобы это было более понятно для вас, мы графически изобразили динамику этого показателя на нижней части слайда. У пациентки в исходном состоянии этот параметр был на нормальных величинах, через месяц сохранялся примерно на том же уровне. Но через три месяца этот показатель оказался ниже нормы, который обозначен на данном слайде красной горизонтальной линией. В то же время у пациенток в группе триметазидина – вот здесь продемонстрировано три пациентки – на протяжении трех месяцев параметр менялся незначительно и не снизился ниже вот этих нормальных величин.

Я еще раз хочу повторить, что наше исследование носит пока предварительный характер, но тем не менее позволяет заключить, что медикаментозная коррекция клинически выраженной антрациклиновой токсической кардиопатии проводится в настоящее время в соответствии с рекомендациями по лечению сердечной недостаточности. И некоторые кардиологические препараты, в том числе триметазидин, в пилотных исследованиях, в том числе и в нашем, продемонстрировали эффективность в профилактике антрациклиновой кардиотоксичности. А вот выбор между первичной профилактикой всем больным, получающим химиотерапевтическое лечение, либо пациентам только в группах высокого риска кардиотоксичности пока остается предметом дальнейших исследований. Думаю, что в самое ближайшее время мы сможем ответить на вопрос: нужно ли проводить профилактику кардиотоксичности всем пациентам либо пациентам с высоким уровнем тропонина или даже с умеренно повышенным. Благодарю вас за внимание.