ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Кардиотоксическое действие химиотерапевтических средств: механизмы и возможности диагностики

Школьник Е.Л.
24 Марта 2014

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Я с удовольствием передаю бразды правления нашего конгресса и, в частности, председателя симпозиума Общества специалистов по сердечной недостаточности, профессору Юрию Александровичу Васюку. Так что, Юрий Александрович, прошу вас, приступайте.

Юрий Александрович Васюк, профессор:

– Спасибо, благодарю вас. Уважаемые коллеги, первое наше мероприятие будет посвящено достаточно актуальной, но, к сожалению, не вполне четкой и ясно освещаемой проблеме – проблеме токсической кардиопатии. Дело в том, что, как вы все хорошо знаете, количество пациентов с онкологическими заболеваниями прогрессивно растет. И наши коллеги-онкологи достигли серьезных успехов, используя в лечении этого грозного заболевания широкий арсенал химиотерапевтических препаратов. Но это сопряжено с негативными, побочными явлениями и развитием серьезных сердечно-сосудистых осложнений, о которых мы поговорим во время нашей первой сессии. И я думаю, что первое вступительное сообщение, посвященное этой проблеме, сделает профессор Школьник Евгений Леонидович. Пожалуйста, Евгений Леонидович.

Евгений Леонидович Школьник, профессор:

– Добрый день, уважаемые коллеги. Действительно в последние годы за рубежом и в России все больше внимания уделяется проблеме кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов. И связано это с тем, что действительно таких больных становится все больше и больше. И если посмотреть на смертность от неинфекционных заболеваний в России, то мы видим, что в структуре смертности основное место занимают как раз сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. И смертность от онкологических заболеваний снижается во многом благодаря появлению в арсенале онкологов большого количества новых химиотерапевтических препаратов. К сожалению, у большинства из этих средств имеются побочные эффекты, связанные с воздействием на сердечно-сосудистую систему. И спектр побочных эффектов этих препаратов довольно широк. Но в нашей лекции мы главным образом остановимся на наиболее серьезном, долгосрочном эффекте – это развитие систолической дисфункции левого желудочка с возможным развитием хронической сердечной недостаточности и довольно тяжелой кардиомиопатии.

Исторически антрациклин «Доксорубицин» – наиболее старый препарат для лечения онкологических заболеваний, но до сих пор он активно применяется в большинстве схем лечения онкологической патологии. И выделяют два типа кардиотоксичности. Первый тип – доксорубициновый по основному препарату класса, связанный с необратимым повреждением клеток, с развитием апоптоза на фоне активации свободнорадикального окисления. И второй тип, названный по первому препарату в классе моноклональных антител – «Трастузумаб», который характеризуется более обратимой дисфункцией клеток, и дисфункция левого желудочка может по прошествии некоторого времени регрессировать. На этом слайде представлен механизм кардиотоксического действия доксорубицина. Опять же концепция патогенетического воздействия доксорубицина на клетки миокарда менялась с течением времени. Считается, что в основе этого действия лежит активация свободнорадикального окисления, которая приводит к целому каскаду патологических изменений, перегрузке кальция и в конечном итоге к апоптозу кардиомиоцитов с формированием фиброза.

Если говорить о вариантах развития антрациклиновой кардиотоксичности, то подразделяют острую, подострую и хроническую фазу. И надо сказать, что сейчас в тех схемах, в которых применяется доксорубицин, острая и подострая кардиотоксичность встречается достаточно редко. И во всяком случае врачи-онкологи к ней готовы, потому что это происходит непосредственно во время проведения химиотерапии. Намного сложнее дело обстоит с хронической кардиотоксичностью, которая развивается, как правило, уже после завершения активного лечения онкологического заболевания, когда пациенты, по сути, уже уходят из активного наблюдения онкологов. Как часто встречается эта проблема? Довольно разноречивые данные, если смотреть на статистику. Частота развития повреждения сердца составляет от 5 до 57%. И мы видим, что, конечно, разброс на порядок фактически наблюдается в различных исследованиях. И становится понятно, что вероятность развития кардиотоксического действия зависит от наличия факторов риска у того или иного пациента. И к ним относится, безусловно, наличие сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе у пациента, возраст – старше 65 лет, женский пол, наличие предшествующих химиотерапий. Но основным фактором считается до сих пор кумулятивная или суммарная доза антрациклинов, которые пациент в течение жизни получил. Если эта доза превышает 450 мг/м2, то риск развития действительно тяжелой кардиопатии на фоне применения этих препаратов экспоненциально возрастает.

Надо сказать, что данные о кардиотоксичном действии «Адриамицина» появились уже около 40 лет назад (первая статья), и практически сразу, буквально несколько лет спустя, появились первые работы по эхокардиографической диагностике антрациклиновой кардиотоксичности. И мы видим, что количество публикаций, посвященных этой проблеме, в системе MEDLINE прогрессивно увеличивается. Надо сказать, что только на прошедшем Европейском конгрессе кардиологов в Амстердаме было пять устных симпозиумов, посвященных этой проблеме, и количество сообщений только растет. И, возможно, что интерес, может быть, был бы не так высок к этой проблеме, если бы дело ограничивалось только доксорубицином. Но вот за последние годы появился целый ряд препаратов разных классов, которые весьма эффективны. И иногда в некоторых онкологических состояниях они драматически изменили прогноз больных. Они стали значительно дольше жить и стали доживать до вот этих кардиотоксических побочных эффектов. И это послужило стимулом опять же для активизации работ по кардиотоксичности.

Надо сказать, совсем недавно один из препаратов «Понатиниб» был отозван – это тоже антитела – соответственно, он был отозван фактически с рынка в связи с развитием целого спектра сердечно-сосудистых побочных эффектов, в том числе и сердечно-сосудистых с активацией тромбозов. Поэтому несмотря на то, что эти препараты могут улучшать онкологическую выживаемость, иногда они довольно сильно повышают сердечно-сосудистые риски. И вот один из препаратов «Трастузумаб», который опять же совершил некоторую революцию в лечении рака молочной железы у пациентов с положительными эстрогенными рецепторами. Изначально больших сомнений в его кардиотоксическом действии, в общем-то, не возникало. И первые исследования показали, что только у 2% возникает серьезная дисфункция левого желудочка и симптоматическая сердечная недостаточность. Однако если потом посмотреть при длительном наблюдении, в реальной клинической практике мы увидели, что спустя несколько лет – это реальная популяция пациентов, которые были отобраны для клинического исследования – мы увидели, что частота кардиотоксического действия может легко достигать 15-20% при долгосрочном наблюдении. А если взять пациенток старше 67 лет (а все-таки основная масса пациентов с раком молочной железы – это пациенты именно такого возраста, старше 65 лет), то мы видим, что спустя 3 года частота развития сердечной недостаточности может достигать на комбинированной терапии 40% – по сути, это каждая вторая пациентка.

Поэтому проблема действительно становится достаточно актуальной. Если у пациента с онкологическим заболеванием развилась систолическая дисфункция левого желудочка, то мы видим, что причины смертности начинают конкурировать. Примерно половина пациентов умирают от онкологического заболевания, и половина – уже от терминальной сердечной недостаточности на фоне систолической дисфункции левого желудочка. Поэтому конечно, актуален вопрос лечения этих пациентов. К сожалению, здесь имеет огромное значение фактор времени, собственно, начало специфической сердечно-сосудистой терапии. В классической работе D.Cardinale было показано, что наиболее эффективным будет лечение только в том случае, если оно начато в первые 2 месяца от выявления патологии. Если же мы начинаем лечить пациента спустя полгода после начала дисфункции левого желудочка, то, к сожалению, практически ни один из пациентов не отвечает на нашу стандартную терапию сердечной недостаточности.

Конечно, и Кардиологическое общество и Общество онкологов не стоит на месте. И вот уже совсем недавно, в прошлом году, была выпущена вторая версия рекомендаций Европейского общества онкологов по диагностике и ведению таких пациентов, у которых развивается кардиотоксическое действие на фоне химио– или лучевой терапии. И в этих рекомендациях эхокардиография считается обязательным методом для мониторинга таких больных. И кому же показана эхокардиография в соответствии с этими рекомендациями? В первую очередь – всем пациентам перед началом кардиотоксического лечения для того, чтобы оценить исходную сократимость левого желудочка. Потом пациентам рекомендуется, в общем-то, мониторинговое контрольное наблюдение через 3, 6, 9, 12 месяцев, а также через полтора года после начала терапии. Зачем это все нужно? В первую очередь интересует глобальная функция левого желудочка – фракция выброса. И считается, что если она снижается более чем на 10% от исходного, и фракция выброса становится менее 50%, даже если у пациента нет симптомов сердечной недостаточности, то это требует пересмотра или даже прекращения химиотерапии, а также начала активного сердечно-сосудистого лечения. Если же у пациента появляются симптомы сердечной недостаточности, то даже снижение фракции выброса на 5% является уже достаточно серьезным сигналом. И неслучайно именно на фракцию выброса сделан акцент в этих рекомендациях.

Нам, кардиологам, действительно фракция выброса привычна как один из наиболее важных прогностически ценных показателей, на которые мы ориентируемся при решении целого ряда вопросов о ведении пациентов. В частности, фракция выброса меньше 40% является критерием для начала терапии сердечной недостаточности ингибиторами, бета-блокаторами и антагонистами альдостерона. Фракция выброса менее 35% или менее 30% в ряде случаев является критерием для достаточно серьезных вмешательств, таких как имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов и ресинхронизирующей терапии. К сожалению, несмотря на то, что фракция выброса занимает такое большое значение, у нее есть целый ряд недостатков. И специалисты, которые занимаются эхокардиографией, это знают достаточно хорошо. И одна из основных проблем – это низкая воспроизводимость показателя. Наверняка вы замечали, если вы несколько раз послали пациента на эхокардиографическое обследование, то даже если это делает один и тот же врач на одном и том же приборе – разброс значений может легко достигать 5-10%, что имеет принципиальное значение у пациентов на фоне онкологического лечения. Поэтому врачи-специалисты эхокардиографии пытаются найти какие-то более воспроизводимые методы, которые позволят именно в динамике отслеживать систолическую функцию больных. И вот в недавних прошлогодних рекомендациях Европейской ассоциацией по сердечно-сосудистой визуализации и Американской ассоциацией по эхокардиографии на эти технологии сделан действительно акцент. В частности, рекомендуется активное применение технологии оценки деформации миокарда, потому что опять же, как все понимают, что фракция выброса недостаточно эффективна.

Что это за технология? Ну, если говорить вкратце об этой технологии, можно сказать, что она позволяет оценить механику работы миокарда, которая на самом деле достаточно сложная. Это не просто уменьшение полости левого желудочка, а достаточно сложное движение в разных направлениях: в продольном, в радиальном, в окружностном – с формированием довольно специфического скручивания и раскручивания левого желудочка. И вот все, по сути, эти виды движения можно оценить и получить довольно интересное значение. Все это появилось не на пустом месте.

Изначально появился режим тканевой допплер-эхокардиографии – достаточно уже старая технология, которая вошла в клиническую практику, или, во всяком случае, должна войти в нее в России, для рутинной оценки диастолической функции левого желудочка. И этим показателем мы должны ежедневно пользоваться. Ну, кроме оценки диастолы мы можем оценивать и систолическую функцию левого желудочка достаточно качественно. Мы можем получить информацию. Проблема с тканевой допплер-эхокардиографией заключалась в том, что для оценки систолической функции в каждом сегменте приходилось проводить достаточно трудоемкое исследование, которое могло занимать около полутора часов. И, конечно, за пределы каких-то научных исследований вот такая детальная оценка систолической функции с помощью тканевой допплер-эхокардиографии не вышла. Но были разработаны показатели деформации, скорости деформации.

Иногда даже в русскоязычной литературе вы можете встретиться с кальками с английского языка, такими как «cтрейн» и «стрейн-рейт», но лучше пользоваться российскими альтернативами, которые более точно и более быстро позволяют оценить сократимость левого желудочка. И даже если у вас нет новых технологий, а есть только тканевой допплер – в принципе, вы уже можете довольно неплохо оценивать систолическую скорость левого желудочка с хорошей чувствительной специфичностью, просто оценив систолическую скорость движения на уровне фиброзного кольца митрального клапана. Довольно много публикаций, более 80 статей, опубликовано в международных журналах по использованию тканевого допплера для диагностики кардиотоксичности. И, в общем-то, работает эта технология, но достаточно все это сложно использовать в практике, опять же в связи с достаточно высокой вариабельностью значений. Но технологии не стоят на месте, и несколько лет назад появилась новая технология, не связанная с доплеровским исследованием, а основанная на оценке движения миокарда по стандартной серой шкале, по стандартному серошкальному изображению.

Технология получила название Speckle tracking на английском языке или на русском языке – это технология оценки деформации по двухмерному изображению. И, не вдаваясь в детали, можно сказать, что, анализируя стандартные эхокардиографические позиции: четырехкамерную, трехкамерную и двухкамерную позицию – довольно быстро, в течение 2-3 минут, можно получить интегральную оценку сократимости левого желудочка, условно можно назвать так, или деформацию левого желудочка, получить аналог фракции выброса. В чем преимущество этого показателя? В первую очередь в очень высокой воспроизводимости. Глобальная продольная деформация левого желудочка – значительно более устойчивый показатель, чем фракция выброса левого желудочка. И уже разработано нормативное значение глобальной продольной деформации. В норме оно составляет около 18%. Технология новая, поэтому, конечно, существуют определенные проблемы. Каждый ведущий производитель диагностического оборудования реализует эти технологии немного по-разному. И поэтому значения на одном приборе могут не совпадать со значениями на другом приборе. Поэтому рекомендуется при мониторинге пациентов использовать все-таки один и тот же прибор.

Опять же, если говорить о глобальной продольной деформации, как наиболее изученном показателе – здесь проблема с воспроизводимостью даже на разных приборах не такая большая, как с другими показателями. И норма, если вы видите, составляет где-то от 18 до 20% по разным производителям. Есть и другие показатели, такие как скручивание, раскручивание левого желудочка. Пока что они, к сожалению, относятся, в общем-то, к технологиям для применения в научной работе. Для клинической практики, скорее всего, они пока еще не готовы. И уже появились работы по применению этой технологии именно в проблеме оценки кардиотоксичности – совсем свежая работа. Было показано, что снижение глобальной продольной деформации наступает значительно раньше, чем снижение фракции выброса левого желудочка. Уже спустя несколько месяцев после начала химиотерапевтического лечения мы видим, что у значительной части пациентов, практически у половины, происходит снижение более 1-%. Это уже клинически значимое снижение глобальной продольной деформации, при этом фракция выброса фактически не снижается. И только спустя уже какое-то продолжительное время мы начинаем видеть уже снижение фракции выброса левого желудочка. Очень важно было показано, что снижение вот этой глобальной продольной деформации в ранние сроки позволяет с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью предсказать дальнейшее снижение фракции выброса левого желудочка.

Таким образом, мы можем выделить группу высокого риска развития кардиопатии и разработать каким-то образом пути профилактики развития дальнейшего снижения сократимости левого желудочка. Идеально – снижение на 10%, если у нас исходные данные пациента, и мы его наблюдаем в динамике. Другой подход заключается в том, чтобы мы смотрели только на абсолютное значение. И такая работа тоже была сделана совсем недавно. Если глобальная деформация в какой-то момент времени становится менее 19%, то есть снижается меньше нормы, то опять же чувствительность достаточно высокая – 75% в плане предсказания развития систолической дисфункции левого желудочка в дальнейшем (опять же это группа риска). Если мы посмотрим на европейские рекомендации по диагностике лечения кардиотоксического действия, пока что в основе, как я уже говорил, фракция выброса левого желудочка. Но можно ли что-то сделать уже с деформацией? Пока сложно сказать, все-таки этот показатель в практике не так активно применяется, есть только первая пилотная работа. Безусловно, в основе лежит фракция выброса левого желудочка. Но по возможности она должна дополняться оценкой деформации именно в связи с высокой воспроизводимостью. Уже было показано в целом ряде наблюдений, что глобальная продольная деформация обладает дополнительно прогностической ценностью по сравнению с фракцией выброса левого желудочка, особенно у больных с отсутствием нарушения локальной сократимости. Было показано, что, например, у пациентов, которые готовятся к операциям на сердце, даже при нормальной фракции выброса левого желудочка, если глобальная деформация составляет менее 16% – это является плохим прогностическим признаком.

Также у больных аортальным стенозом совсем другая патология. Показано, что если глобальная продольная деформация менее 15% при нормальной фракции выброса – обращу ваше внимание – опять же это повышает риск смерти у этих пациентов. Миокардит – достаточно сходная может быть патология, тоже происходит развитие фиброза на фоне этой патологии. Было показано, что если фракция выброса больше 50% – значение деформации меньше 15% позволяет выделить пациентов с миокардитом и отличить их от здоровых пациентов. Таким образом, становится понятно, что глобальная продольная деформация менее 15% – это однозначно уже плохой признак, характеризующийся развитием систолической дисфункции в дальнейшем и плохим прогнозом. Поэтому если у вашего пациента на фоне химиотерапевтического лечения глобальная деформация снижается менее 15% даже на фоне сохраненной фракции выброса левого желудочка – это такой достаточно тревожный сигнал для того, чтобы начать что-то делать.

На данном слайде представлен клинический случай, двух пациентов, где мы видим на верхних двух картинках исходно у пациентов нормальная деформация, и спустя 3 месяца после начала химиотерапевтического лечения мы видим значимое, больше 10%, снижение глобальной продольной деформации. Но все-таки она еще сохраняется на достаточно высоком уровне. На нижних двух изображениях, так называемых полярных диаграммах, мы видим, что исходно у пациентов несколько снижена глобальная продольная деформация, и на фоне лечения она становится уже менее 15%. Соответственно, это говорит о том, что все-таки риск развития систолической дисфункции в дальнейшем у пациента достаточно высокий. И такому пациенту требуется проведение какого-то лечения, о котором будет говорить Юрий Александрович в следующей лекции.

В заключение хотелось бы сказать, что действительно в реальной клинической практике современные химиотерапевтические препараты, несмотря на то что они значительно улучшают прогноз пациентов, они все-таки довольно часто вызывают клинически значимые снижения фракции выброса левого желудочка и симптоматическую сердечную недостаточность у довольно большой доли пациентов. И, конечно, здесь очень важна ранняя диагностика снижения фракции выброса левого желудочка до начала развития симптомов, потому что именно на этой ранней стадии весьма эффективна наша достаточно стандартная терапевтическая стратегия для больных с систолической дисфункцией левого желудочка. И новые технологии, в частности технология оценки деформации миокарда по двухмерному изображению, позволяют достаточно воспроизводимо выявить вот эти ранние нарушения и предсказать дальнейшее снижение фракции выброса. Благодарю за внимание.