ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Спорные вопросы антигипертензивной терапии у больных с ишемическим инсультом на всех этапах реабилитации

Козиолова Н.А.
16 Декабря 2013

Академик Ивашкин В.Т.: – Итак, мы переносимся в Пермь, и здесь главный кардиолог города, Наталья Андреевна Козиолова сделает сообщение о спорных вопросах антигипертензивной терапии у больных с ишемическим инсультом на всех этапах реабилитации. Пожалуйста, Наталья Андреевна, мы вас слушаем.

Профессор Козиолова Н.А.: – Глубокоуважаемые коллеги, очень рада вас видеть. Спасибо огромное за возможность выступить на вашей Интернет Сессии с проблемой, которой мы занимаемся достаточно давно, и защищены диссертации по этой проблеме.

Итак, прежде всего, если говорить об эволюции внедрения методов профилактики инсульта, то вы видите, что снижение артериального давления, как метод профилактики инсультов, вторичной профилактики инсульта, на самом деле проявил себя с 2001 года, это один из самых молодых методов для профилактики инсульта, если говорить об антигипертензивной терапии. И если посмотреть в принципе доказательную базу профилактики инсульта, именно вторичную, в зависимости от корригирующего фактора, то здесь, к сожалению, больше вопросов, чем ответов. И если говорить об антигипертензивной терапии, то этот вопрос, к сожалению, не решен в выборе антигипертензивных препаратов. Если обратиться к протоколу ведения больных инсультом от 10 февраля 2005 года, нашему российскому протоколу, то в этих принципах коррекция факторов риска и использование наряду с антитромботической, липидкорригирующей терапией, возможностями хирургического лечения одним из ведущих методов является антигипертензивная терапия.

Если международные рекомендации по профилактике инсульта обновляются практически ежегодно (вот, пожалуйста, в 2011 году – новые рекомендации Американской ассоциации сердца, Американской Ассоциации по инсультам, по профилактике инсульта у больных, уже перенесших это событие), то, к сожалению, у нас таких рекомендаций нет. Мы работаем в рамках российских рекомендаций по артериальной гипертонии (вот уже четвертый пересмотр 2010 года), мы работаем в рамках российских рекомендаций по фибрилляции предсердий, изданных в 2011 году, и все остальное – это протоколы и стандарты. Конечно, нам не хватает вот такого объединенного единого документа кардиологов, прежде всего, неврологов, по тактике ведения пациента, перенесшего инсульт, и прежде всего, что касается антигипертензивной терапии.

Европейское бюро всемирной организации здравоохранения еще в 2003 году говорило о том, что если создать вот такую стройную систему оказания помощи больным с инсультом, то летальность в течение первого месяца реально снизить до 20% и значительно улучшить снижение инвалидизации этих пациентов. Безусловно, достаточно большая работа по этой проблеме уже начата, когда была внедрена федеральная программа по совершенствованию медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями. И с 2008 года, на сегодняшний день, согласно докладу министра, Татьяны Голиковой, еще в октябре 2011 года было показано, что работа такой стройной системы – федеральной программы – позволяет снижать смертность от цереброваскулярных болезней.

Но, тем не менее, с 2005 года остаются еще очень важные 10 основных нерешенных вопросов в управлении артериальным давлением, особенно в острый период ишемического инсульта. На сегодняшний день не решен вопрос, надо ли снижать артериальное давление. Если снижать – то когда должна стартовать антигипертензивная терапия, при каком уровне артериального давления? Какой выбрать антигипертензивный препарат? Надо ли титровать дозу? Как вводить антигипертензивный препарат? Есть ли особенности у различных подгрупп пациентов? Степень и направленность терапии на церебральный кровоток. И вот эти 10 вопросов пока, к сожалению, остаются без однозначных ответов.

На сегодняшний день известно, что у большинства пациентов в остром периоде ишемического инсульта 75-82% больных имеют повышенное артериальное давление, систолическое – более 140 в течение двух суток. И примерно у четверти пациентов систолическое артериальное давление – более 180.

А это наши данные, которые мы получили как по данным клинического измерения давления, так и по данным суточного мониторирования. Оказалось, повышение артериального давления при клиническом измерении больше 140/90 регистрируется более, чем у 90% больных с ишемическим инсультом в острый период в течение 48 часов. Среднесуточное артериальное давление, превышающее 140/90, регистрируется у 66% больных. И если посмотреть показатель по уровню артериального давления, более чем 180/105 при клиническом измерении у каждого третьего регистрируется, при суточном мониторировании каждый пятый пациент имеет очень высокий уровень артериального давления в острый период ишемического инсульта.

Надо ли снижать артериальное давление в острый период инсульта? На сегодняшний день существуют следующие мнения. Мнение первое – не снижать артериальное давление, не лечить, потому что у этих пациентов слишком высок риск развития смертельных исходов. И, соответственно, лучше не снижать артериальное давление. Другое мнение – лечить обязательно, поскольку повышенное артериальное давление может привести к геморрагической трансформации ишемического инфаркта, увеличению объема церебральной геморрагии, и, соответственно, стать причиной развития отека мозга и экстрацеребральных осложнений. Даже были получены данные, что если повышается уровень среднего артериального давления на 10 мм ртутного столба, значительно ухудшается прогноз. Особенно это плохо, если снижается вариабельность артериального давления.

И мнение третье, которое определяет наличие противоречия в решении вопроса снижения артериального давления. Есть так называемая U-образная зависимость плохого прогноза в зависимости от уровня артериального давления. Повышение на 10 мм – плохо, увеличивается риск плохого прогноза, и снижение на 10 мм – плохо, также увеличивается риск плохого прогноза. Что известно в клинической практике? Шесть процентов врачей лечат антигипертензивными препаратами немедленно после поступления пациента с ишемическим инсультом. Каждый пятый врач начинает лечить антигипертензивными препаратами пациентов в острый период ишемического инсульта уже через несколько часов. Например, в Соединенных Штатах Америки 57% пациентов после поступления получают антигипертензивную терапию. Что у нас? В нашей пермской клинической практике на примере одного из стационаров было получено, что практически 70% больных получали до развития ишемического инсульта эналаприл и в дальнейшем 30% из них продолжали получать этот препарат в острый период ишемического инсульта.

Если принимается решение о снижении артериального давления, как выбрать антигипертензивный препарат? Во всяком случае, на сегодняшний день уже известно, какие препараты не рекомендуются для снижения давления в острый период ишемического инсульта. Исследование INWEST показало, что внутривенное введение антагониста кальция нимодипина в острый период ишемического инсульта ухудшает прогноз. Исследование BEST показало то же самое с бета-блокаторами, прежде всего, атенололом.

В исследовании IMAGES было показано, что внутривенное введение сульфата магния, который так любят наши врачи «скорой помощи», в ряде случаев, к сожалению, даже увеличивает тенденцию смертности, если препарат вводится в острый период ишемического инсульта.

Казалось бы, после исследования ACCESS мы получили препарат, который можно безопасно использовать и в острый период ишемического инсульта, это препарат кандесартан, который на протяжении уже 7 дней, и далее в течение полугода достоверно снижал частоту сердечно-сосудистых событий. Но последующие исследования, исследования SCAST, которое также было проведено с этим препаратом кандесартан, к сожалению, не привело к снижению сердечно-сосудистых событий ни через 7 дней от начала использования, ни через 6 месяцев. Поэтому сегодня мы говорим о спорном вопросе возможности использования данного препарата.

Но есть и позитивные исследования последних лет, в частности, исследование CHHIPS показало, что если пациентам в острый период ишемического инсульта лизиноприлом или лабеталолом снижать артериальное давление, в сравнении с теми пациентами, которым не снижали давление, то через 90 дней (три месяца) после инсульта смертность тех пациентов, которым не снижали давление, была в два раза выше, чем у тех пациентов, которым снижали давление ингибитором АПФ и лабеталолом.

Те же самые позитивные, на мой взгляд, результаты были получены в исследовании COSSACS, где было показано, что если продолжить лечение в острый период ишемического инсульта антигипертензивными препаратами, которые пациенты получали ранее, в сравнении с теми пациентами, у которых антигипертензивную терапию остановили в острый период, никакой достоверной разницы по самым опасным смертельным исходам у этих пациентов нет.

Что же дается в рекомендациях, как надо снижать артериальное давление? Рекомендации Американской ассоциации по инсультам 2005 года не менялись в плане рекомендаций антигипертензивной терапии в острый период ишемического инсульта. Что предлагается использовать? Лабеталол, или нитропруссид, или никардипин в случаях, если повышается артериальное давление выше, чем 220/110 и вводятся антигипертензивные препараты одномоментно для снижения артериального давления. И в европейских рекомендациях с 2003 года не менялись рекомендации: рутинное снижение артериального давления не рекомендуется, только одномоментное его снижение, если уровень систолического артериального давления 200-220, диастолического – 120 при ишемическом инсульте, и выше, чем 180/105 при геморрагическом инсульте. Логичны европейские рекомендации по выбору препаратов для одномоментного снижения давления, все те же самые – лабеталол, нитропруссид и дополнительно возможно использовать, в зависимости от коморбидной патологии, дигидралазин с метопрололом или нитроглицерин.

Но, казалось бы, американские рекомендации работают с 2005 года. Сами врачи в Америке часто ли используют эти рекомендации в своей клинической практике, привержены ли они? К сожалению, нет. Только 30% пациентов получают антигипертензивную терапию в соответствии с рекомендациями. И лишь каждый пятый из них снижает давление до рекомендуемого уровня. В последние годы закончились два исследования, исследования, правда, у больных с геморрагическим инсультом, которые подтверждают необходимость снижения артериального давления в острый период геморрагического инсульта ниже, чем 140/90. Это ассоциируется по исследованию ATACH с низкой летальностью и низким риском развития аневризм. И другое исследование – INTERACT – в этом исследовании было показано, что если при геморрагическом инсульте снижать систолическое давление ниже 140, то рост гематомы по данным компьютерной томографии значительно уменьшается.

На сегодняшний день продолжаются исследования по антигипертензивной терапии в острый период инсульта, в частности, оценивается даже трансдермальный изосорбид тринитрата и внутривенный никардипин, и еще раз подтверждается необходимость интенсивного снижения давления при геморрагическом инсульте.

Пациент перенес инсульт. Острый период ишемического инсульта, ранний реабилитационный период. Когда у гипертоника, перенесшего инсульт, надо достигать «целевого» уровня артериального давления? Очень спорный вопрос, все зависит от степени нарушения и длительности нарушения ауторегуляции головного мозга. Ответа на этот вопрос нет. И только после завершения исследования PRoFESS было показано, что если систолическое давление в течение 30 дней от начала развития инсульта держать на уровне 120-140, только в этом случае минимальный риск сердечно-сосудистых событий. Все, что ниже 120, почти на 30% увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, все, что выше 140, почти на 25% увеличивает риск сердечно-сосудистых событий. Неврологи целевой уровень артериального давления определяют типом перенесенного инсульта и уровнем церебрального кровотока. И здесь достаточно сложно ориентироваться практическому врачу, терапевту о том, какой уровень надо поддерживать у пациента, перенесшего инсульт. Более того, последние данные исследования WASID показали на сегодняшний день, что надо снижать артериальное давление у пациентов с интракраниальными стенозами. Если артериальное давление у пациентов 160 и 120, тот, кто имеет повышенное давление, имеет выше риск инсульта практически в пять раз. Если диастолическое давление поддерживается более 89, аналогично риск инсульта повышается более, чем в пять раз. И с интракраниальными стенозами рекомендуется снижать артериальное давление.

Какие надо выбрать препараты для профилактики повторного мозгового инсульта в поздний реабилитационный период, когда пациент выписан и идет на прием к терапевту и неврологу? На сегодняшний день очень скудная база проведенных рандомизированных, контролируемых, зарегистрированных исследований по профилактике повторного инсульта. Можно выделить 10 таких исследований. Если говорить о первых четырех исследованиях, где оценивался еще в 1980-е годы резерпин, тиазидные диуретики, атенолол, то мета-анализ этих четырех исследований не показал, что препараты могут снижать риск повторного инсульта.

Первым успешным исследованием, к сожалению, проведенным только в Китае, было исследование PATS, где назначение индапамида в дозе 2,5 мг в течение двух лет назначения снижало риск повторного инсульта, в сравнении с плацебо, на 29%.

И вот те исследования, которые закончились в последние годы. Неоднозначный результат, анализ исследования HOPE показал, что рамиприл может снижать риск повторного инсульта, в сравнении с плацебо, на 27%. В исследовании PROGRESS было показано, что комбинированная терапия периндоприла с индапамидом может снижать риск инсульта на 28% в сравнении с плацебо.

В исследовании ONTARGET было показано, что телмисартан точно также как рамиприл, без каких-то достоверных различий может снижать риск повторного инсульта, однако четко спланированное исследование PRoFESS по профилактике повторного инсульта с телмисартаном не показало его преимущества в сравнении с плацебо.

И наиболее успешными были результаты исследования MOSES, в котором эпросартан (теветен) сравнивался не с плацебо, как практически во всех остальных исследованиях, а с очень хорошим антагонистом кальция нитрендипином, который в исследовании SYST-EUR снизил риск первичного инсульта на 42%. Так вот, надо сказать, что в исследовании MOSES эпросартан (теветен) достоверно снижал риск повторных цереброваскулярных событий на 25% в сравнении с нитрендипином. И если номинально сложить 25% успеха эпросартана и нитрендипина в исследовании SYST-EUR, получается 67%. Поэтому на сегодняшний день эта база имеется, и мы в свое время провели исследование, когда сравнили два препарата – эпросартан, который обладает обратимым связыванием с рецептором и не дает резкое снижение артериального давления, с эналаприлом, препаратом, который наиболее часто используют до лечения инсульта и, к сожалению, в острый период инсульта.

Мы использовали те же самые критерии включения, которые были в исследовании ACCESS. Мы прежде всего доказывали, что нет данных по геморрагическому инсульту, компьютерная томография обязательно проводилась, мы не снижали давление в первые 36 часов, зная, что оно может спонтанно снижаться, и снижали давление только в том случае, если оно было выше 180/105. Что было показано через четыре недели и шесть месяцев лечения антигипертензивной терапией? Абсолютно одинаково снижалось систолическое и диастолическое артериальное давление в обеих группах препаратов, но по суточному мониторированию (это очень важный метод проведения у этих пациентов, перенесших инсульт) было показано, что в группе эналаприла практически на 24% увеличилось количество пациентов с чрезмерным снижением артериального давления в ночное время. Отсюда мы посмотрели и количество эпизодов артериальной гипотензии (менее чем 90/60), через шесть месяцев было достоверно больше, практически в 10 раз в группе пациентов, которые получали эналаприл. Более того, и ортостатическая гипотензия также регистрировалась значительно чаще при использовании эналаприла.

Вариабельность систолического артериального давления была высокой и днем, и ночью у тех пациентов, которые получали эналаприл, хотя, обратите внимание, комбинированное лечение мы назначали не ранее, чем через месяц от развития инсульта, потребность комбинированной антигипертензивной терапии достоверно не отличалась. И когда мы сравнили частоту всех сердечно-сосудистых событий, побочных эффектов между двумя группами, к сожалению, в группе эналаприла достоверно выше был этот показатель.

Если говорить на сегодняшний день – рекомендованы ли антигипертензивные препараты хотя бы в одних рекомендациях по вторичной профилактике инсульта? Я представила основные шесть рекомендаций, которые вышли в 2010-2011 годах. К сожалению, ни в одних рекомендациях не определен выбор антигипертензивного препарата для вторичной профилактики инсульта. Этот вопрос дается на откуп врача, и мы, соответственно, должны самостоятельно анализировать ту небольшую доказательную базу, которая имеется.

Ошибки ведения больных, перенесших инсульт – это ошибки везде. Вот данные мельбурнского исследования, где было показано, что среди тех пациентов, которые перенесли инсульт, обратите внимание, лишь 63% получают адекватную антигипертензивную терапию. 7% пациентов вообще не знали, что у них гипертония и ее надо лечить. И, к сожалению, у 37% больных отмечалось повышенное артериальное давление в связи с неадекватной терапией и неинформированностью пациента.

Закончу на позитивной ноте. Есть такие, очень хорошие данные, не просто мета-анализ, а данные 12 мета-анализов, где было включено 106 исследований и более 200 тысяч пациентов, где были определены основные пять стратегий предотвращения сердечно-сосудистых событий у тех пациентов, которые перенесли мозговой инсульт и транзиторную ишемическую атаку. Так вот, если наши пациенты выполняют рекомендации по диете, по физическим упражнениям, принимают аспирин, статины и антигипертензивные препараты, то можно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений на 86%. А если пациент будет принимать два антитромботических препарата, интенсивно снижать давление до целевого уровня, принимать высокие дозы статинов, то риск сердечно-сосудистых осложнений снижается на 90%. А если еще по показаниям провести каротидную эндартерэктомию, то пациент становится бессмертным, снижение относительного риска составляет 94%.

Поэтому, уважаемые коллеги, на сегодняшний день, если говорить о тактике ведения пациента, перенесшего инсульт, в рамках управления артериальным давлением, то здесь, скорее, решает опыт врача, знания врача. К сожалению, рекомендации, которые имеются, не могут нам помочь в этом вопросе. Поэтому всем врачам хотела бы пожелать успехов в этом нелегком труде. Спасибо.

Академик Ивашкин В.Т.: – Спасибо большое, Наталья Андреевна. Я хотел бы задать вопрос. Я такой уже довольно изощренный лектор, слава богу, в медицине уже скоро 50 лет, и эволюция изложения нашими лекторами материала с годами меняется. Сейчас мы очень активно участвуем в международных конференциях, конгрессах и так далее, получаем возможность и в Интернете, и непосредственно читать англоязычную периодику. И я все чаще и чаще слышу, как лекторы говорят о кардиоваскулярных событиях. Я хотел бы для себя уяснить, есть ли международное соглашение о том, что мы включаем в понятие кардиоваскулярного события? Это что – конкретный набор каких-то осложнений, или каждый лектор сам по себе имеет право включать в понятие «кардиоваскулярное событие» те или иные осложнения при том или ином заболевании? Ведь, смотрите, кардиоваскулярное событие при ишемическом инсульте – это ведь, возможно, и левожелудочковая недостаточность, и инфаркт миокарда, и сложное и опасное, возможно, нарушение ритма, и комбинация, скажем, острого подъема артериального давления с последующим падением артериального давления, и периферические тромботические осложнения, и тромбоэмболия легочной артерии. Тут перечислять можно очень много, и все эти осложнения, в принципе, мы наблюдаем у разных пациентов с ишемическим инсультом, в зависимости от его тяжести и в зависимости от того, в каком стационере он находится. Поэтому я всегда спрашиваю лектора: что, какие конкретно осложнения вкладывает или какие конкретно осложнения подразумевает лектор, когда говорит о сердечно-сосудистых событиях.

Профессор Козиолова Н.А.: – Глубокоуважаемый Владимир Трофимович, на сегодняшний день определено только понятие так называемых больших сердечно-сосудистых событий, major cardiovascular events. К большим сердечно-сосудистым событиям, есть единое мнение, относятся инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть. Если говорить о сердечно-сосудистых событиях, то при проведении любого исследования, первичная это или вторичная конечная точка, при формировании дизайна исследования вкладываются определенные понятия. Если мы говорим о сердечно-сосудистых событиях у пациентов, перенесших инсульт, мы можем смело говорить не только о повторном инсульте или о транзиторной ишемической атаке. Мы знаем, что у этих пациентов увеличивается риск и инфаркта миокарда, и нестабильной стенокардии, и сердечно-сосудистой смерти вплоть до развития осложнений, связанных с чрезмерным снижением давления или с повышенным давлением. Все это зависит от дизайна исследования, которое было проведено и которое докладывается.

Если говорить, например, о 12 мета-анализах, о которых я говорила, то здесь регистрировались все сердечно-сосудистые события, которые были представлены в мета-анализе и были объединены в одну группу. Перечислять их было бы достаточно долго, за неимением времени я объединяю их в одну группу сердечно-сосудистых событий.

Академик Ивашкин В.Т.: – Спасибо большое. Тогда у меня еще один вопрос. Понимаете, нас слушают не только изощренные кардиологи, нас слушают, в основном, врачи общей практики – врачи поликлиник, больниц, по всей вероятности, ординаторы, может быть, даже наиболее любознательные аспиранты. Опять-таки, такое понятие, как сердечно-сосудистая смерть. По всей вероятности, каждый лектор все-таки должен опираться на какое-то очень конкретное содержание этого понятия. И вот, когда вы говорите о сердечно-сосудистой смерти, какое содержание вы вкладываете в это понятие?

Профессор Козиолова Н.А.: – Когда я говорю о сердечно-сосудистой смерти, лично я вкладываю в это понятие, прежде всего, смерть, которая произошла от сердечно-сосудистого заболевания. Любого.

Академик Ивашкин В.Т.: - То есть речь идет, наверное, все-таки чаще всего об инфаркте миокарда, раз мы говорим о пациентах с ишемическим инсультом.

Профессор Козиолова Н.А.: - И повторным инсультом в том числе.

Академик Ивашкин В.Т.: - Сердечно-сосудистая смерть. Ну, хорошо, ишемический – вследствие тромбоэмболии. Инфаркт и тромбоэмболия – по всей вероятности, так, да?

Профессор Козиолова Н.А.: - Не обязательно, это может быть и кровоизлияние. Генезы развития инсульта различны.

Академик Ивашкин В.Т.: - Мы говорим об ишемическом, а не о геморрагическом инсульте.

Профессор Козиолова Н.А.: - Конечно, это и инсульт ишемический может быть, атеротромботический, безусловно.

Академик Ивашкин В.Т.: - Ну, что ж, я думаю, после этих разъяснений ситуация становится более понятной.