ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Эффективность применения антагониста рецепторов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией сердца
ПУБЛИКАЦИИ

Эффективность применения антагониста рецепторов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией сердца

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
25 Ноября 2013

Результаты рандомизированного исследования TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist)

Предпосылки к проведению исследования

Несмотря на увеличение распространенности сердечной недостаточности (СН) у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СФВЛЖ), для лечения таких больных отсутствует терапия, применение которой приводило бы к доказанному снижению смертности и частоты развития осложнений. Известно, что альдостерон оказывает существенное влияние на развитие фиброза в сердце и сосудах, и может становиться ключевым фактором прогрессирования СН у таких больных. Следовательно применение антагониста рецепторов альдостерона у больных с сердечной недостаточностью и СФВЛЖ может быть важным подходом к лечению.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что прием спиронолактона по сравнению с плацебо приведет к снижению частоты развития осложнений и смертности у больных с сердечной недостаточностью и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование: средняя продолжительность наблюдения 3,3 года.

Больные

В исследование включали больных мужчин и женщин 50 лет или старше с СН и СФВЛЖ (при наличии субъективных симптомов и объективных признаков сердечной недостаточности в сочетании с указаниями в анамнезе на госпитализацию и/или повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови), у которых фракция выброса левого желудочка была более 45% в отсутствие повышенного уровня систолического артериального давления и при уровне калия в крови менее 5,0 ммоль/л.

Вмешательство

Больных распределили в группу приема спиронолактона начальная доза 15 мг/сут с возможностью увеличения дозы до 30—45 мг/сут в зависимости от переносимости, показателей безопасности и выраженности клинических проявлений или группу плацебо. Через 1 нед после каждого изменения дозы исследуемого препарата у больных брали крови для оценки показателей безопасности. Больные должны были принимать исследуемый препарат ежедневно. Допускалось применение других препаратов в соответствии со стандартами лечения определенных заболеваний. Все больные должны были наблюдаться до конца исследования даже в случае досрочного прекращения приема исследуемого препарата, за исключением тех случаев, когда больной отказывался от продолжения участия в исследовании.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. Главные дополнительные показатели: общая смертность; частота госпитализаций, обусловленных любыми причинами; изменение показателей качества жизни; частота развития сахарного диабета; частота впервые развившейся фибрилляции предсердий, а также частота развития смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, смертельного и несмертельного инсульта, ухудшения функции почек и гиперкалиемии.

Основные результаты

В период между августом 2006 г. и январем 2012 г. в 270 исследовательских центрах, расположенных в 6 странах, в целом в исследование было включено 3445 больных: в группу спиронолактона и группу плацебо 1722 и 1723 больных соответственно. Средний возраст больных достигал 68,6±9,6 года (52% женщин, средний индекс массы тела 32 кг/м2). Отмечалась высокая распространенность сопутствующих заболеваний; в том числе артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, хронические болезни почек и сахарный диабет были в анамнезе у 91, 57, 35, 38 и 32% больных соответственно. Средняя доза спиронолактона через 8 мес после рандомизации достигала 28 мг.

Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе спиронолактона и группе плацебо развились у 20,4 и 18,6% соответственно (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,04; p=0,138), а частота развития таких исходов достигала 6,6 и 5,9 случаев на 100 человеко-лет соответственно.

Однако в группе спиронолактона по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение частоты госпитализаций, обусловленных утяжелением сердечной недостаточности(компонент основного показателя): по этой причине были госпитализированы 12 и 14,2% больных соответственно (отношение риска 0,83 при 95% ДИ от 0,69 до 0,99; p=0,042). Другие компоненты основного показателя статистически значимо не различались между группами.

Группа спиронолактона и группа плацебо статистически значимо не различались по частоте госпитализаций, обусловленных любой причиной (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,85 до 1,04), а также по общей смертности (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,77 до 1,08). Не отмечено статистически значимых различий между группами и по частоте развития тяжелых нежелательных явлений в целом.

Однако в группе спиронолактона сравнению с группой плацебо установлено статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии, которая отмечалась у 18,7 и 9,1% больных соответственно (p<0,001), что указывает на необходимость тщательного наблюдения за уровнем калия в крови при использовании спиронолактона. Кроме того, при применении спиронолактона по сравнению с плацебо отмечалось статистически значимое увеличение примерно на 50% риска повышения концентрации креатинина в крови более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (p<0,001). Однако не отмечено статистически значимых различий между группами по числу больных с уровнем креатинина в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы, а также по числу больных, у которых требовалось выполнения гемодиализа.

В ходе выполнения анализа в 22 подгруппах больных с определенными характеристиками было установлено только одно статистически значимое взаимодействие с исходной концентрацией мозгового натрийуретического пептида в крови.

Результаты поискового вторичного анализа свидетельствовали о том, что частота развития неблагоприятных клинических исходов существенно варьировала в зависимости от региона проживания. Так неблагоприятные кинические исходы, клоченные в основной показатель, в США, Аргентине, Бразилии и Канаде развились у 31,8% больных (отношение риска 0,82 при 5% ДИ от 0,69 до 0,98), в то время как в России и Грузии — лишь у 8,4% больных (отношение риска 1,1 при 95% ДИ от 0,79 до 1,51).

Выводы

У больных с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка прием спиронолактона по сравнению с плацебо не приводил к статистически значимому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности.

Короткий комментарий

При обсуждении результатов исследования его авторы подчеркнули несколько аспектов. Во-первых, то, что отрицательные результаты исследования TOPCAT, в ходе выполнения которого не удалось установить статистически значимое влияние приема спиронолактона по сравнению с плацебо на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с СН и СФВЛЖ, возможно, были обусловлены очень большой вариабельностью результатов, полученных в исследовательских центрах, расположенных в США, Аргентина, Бразилии и Канаде и в исследовательских центрах, расположенных в России и Грузии. Однако, как, подчеркнул профессор M.A. Pfeffer, результаты вторичного анализа не могут считаться основанием для изменения результатов исследования, которые должны основываться только на данных анализа основного показателя у всех больных, включенных в исследование. Во-вторых, авторы подчеркнули проблемы безопасности применения спиронолактона, учитывая статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии и ухудшение функции почек при приеме спиронолактона по сравнению с плацебо.

Следует отметить, что пока состоялось лишь представление результатов исследования TOPCAT. После опубликования таких результатов, по-видимому, целесообразно будет еще раз вернуться к их обсуждению.

Источники:

  1. Stiles S. Aldo-Antagonist Falls Short but Impresses in Preserved-EF Heart Failure: TOPCAT. Available at: www.medscape.com/viewarticle/814622.
  2. TOPCAT: Spironolactone failed to improve clinical outcomes in HFpEF. Available at: www.healio.com/cardiology/highlights-from-aha-2013.
  3. Shah S.J., Heitner J.F., Sweitzer N.K., et al. Baseline characteristics of patients in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial. Circ Heart Fail 2013;6:184—192.
  4. Desai A.S., Lewis E.F., Li R., Solomon S.D., et al. Rationale and design of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a randomized, controlled study of spironolactone in patients with symptomatic heart failure and preserved ejection fraction. Am Heart J 2011;162:966—972.