ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Трансляционная медицина: от науки к практике. (часть 1)

Шляхто Е.В.
09 Июля 2013

Стенограмма первой части выступления академика Шляхто Е.В. на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням (день 2).

Профессор Драпкина О.М.: – Сейчас, уважаемые коллеги, у нас продолжается симпозиум Российского кардиологического общества. На связи у нас Санкт-Петербург, и вас ожидает лекция Евгения Владимировича Шляхто, которая будет посвящена трансляционной медицине. Евгений Владимирович, здравствуйте. Наша аудитория будет рада, если вы ответите на вопросы, которые будут к нам поступать.

Академик Шляхто Е.В.: – Уважаемые коллеги, добрый день. Прежде всего, я хотел бы поблагодарить вас за возможность выступить перед такой большой аудиторией с докладом, который посвящен одной из актуальных проблем на сегодняшний день – проблеме трансляционной медицины, о которой много говорят. Вся эта тема возникла неслучайно, потому что последнее десятилетие, конечно, ознаменовалось существенными экономическими изменениями.

Мы помним, что весь мир еще живет в состоянии экономического кризиса: кто-то в большей степени, кто-то в меньшей. Наблюдается стагнация рынка, сокращение объема инвестиций, особенно инвестиций в научные исследования, уменьшается количество патентов. На фоне глобального экономического кризиса выявляется несовершенство нормативно-правовой базы. Общество ждет от ученых и медиков быстрых результатов, которые, конечно, трудно получить, поэтому есть элементы критики. И мы все вынуждены признать, что довольно часто и в медицине, и в науке наблюдается конфликт интересов врачей, которые тоже являются тем фактором, который не улучшает нормативно-правовую базу и не способствует прогрессу в науке. Поэтому если суммировать все, что сегодня происходит в медицине, то это, конечно, большой разрыв.

Проблема трансляционных барьеров между учеными и врачами-клиницистами, проблема быстро внедрить данные, полученные в эксперименте, в клиническую практику. Гигантские деньги, которые необходимо потратить на создание новых лекарственных препаратов, на их продвижение – это тоже сегодня активно критикуется. И общество требует новых подходов, нового дизайна создания клинических исследований, для того чтобы это все было быстрее и с меньшими затратами. И, конечно, есть определенная проблема, связанная с инертностью мышления специалистов практического здравоохранения, которые не всегда быстро используют то, что есть в мире. Существует такая образная картинка, которая характеризует сегодняшнее состояние как «долину смерти» – пропасть между научными открытиями и приемной практикующего врача.

Какой же выход? Последние годы очень много говорится о том, что выход из этой сложной ситуации – это переход к трансляционной медицине. Мы знаем, что существует много видов научных исследований: фундаментальные и чисто популяционные исследования, два вида трансляционных исследований, исследования, связанные с популяризацией данных, с внедрением инноваций. Но тем не менее много говорится о том, что одним из быстрых путей решения тех проблем, которые есть между наукой и практикой – это может быть переход к трансляционной медицине. Я бы не упрощал слово «трансляция» и не сводил его только к тому, что мы быстро выполним фундаментальные исследования по заказу клиники, получим новые данные о патогенезе заболеваний, новые сведения о каких-то диагностических маркерах, биомаркерах и внедрим их в практику.

Трансляционная медицина, с моей точки зрения – это понятие более широкое, которое включает в себя целый спектр исследований, которые нужно сделать в этом направлении. Мне кажется, что вообще изменение мировоззрения и исследователей, и практикующих врачей – это мировоззрение предполагает определенное организационное изменение, связанное с приближением экспериментальных исследований к реальным клиническим задачам, с созданием инфраструктуры для проведения исследований, которые будут быстро транслироваться в клинику: биобанки, клиники первой фазы, доклиника в широком плане.

Гигантское направление, которое сегодня востребовано – это информатизация научных исследований, создание центров обработки информации, особенно с учетом полногеномного секвенирования. Когда мы сегодня получаем огромные объемы информации, мы плохо понимаем, что мы имеем. Важным является большое направление трансфера технологий. Те новые исследования, которые мы получаем, должны быть быстро внедрены в клиническую практику. Поэтому трансляционная медицина – это относительно новое мировоззрение, которое должно предполагать и инфраструктурные изменения.

Нельзя сказать, что трансляционная медицина – это веление нашего времени. Мне кажется, что в таком наиболее полном виде трансляционная медицина родилась в Санкт-Петербурге еще до революции. И примером настоящий трансляционных исследований были исследования во вновь созданном Институте экспериментальной медицины в то время, где начинал работать Иван Петрович Павлов и другие исследователи. И вот там реально экспериментальные исследования были тесно связаны с клиникой. Даже Иван Петрович Павлов, будучи физиологом, принимал участие в работе клиники неврозов в то время в Санкт-Петербурге – так называемые известные «Павловские среды», где он консультировал больных. Результаты исследований на собаках внедрялись в лечебную практику, и лечили рабочих в Петербурге желудочным соком, который получали из собак – это все известно. И мы сегодня наблюдаем новый виток развития этого направления исследований, которые, безусловно, связан с определенными экономическими трудностями. Государства в мире уже перестали просто давать деньги на фундаментальные исследования. Они хотят видеть результаты не в отдаленном будущем, а быстрые результаты вложения денег.

Поэтому если говорить сегодня о развитии медицины, а мы говорим именно об инновационном развитии медицины, то есть два направления, которые наиболее очерчены: трансляционная медицина, которая нацелена на преодоление трансляционных барьеров, и персонализированная медицина (персонифицированная), которая базируется, прежде всего, конечно, на молекулярной диагностике, фармакогенетике, фармакогеномике и мониторинге лечения тех или иных заболеваний.

В целом можно выделить три вопроса, на которые отвечает трансляционная медицина: какие специфические биологические события или молекулярные процессы играют роль в развитии тех или иных заболеваний; какие биомаркеры мы можем мониторировать с целью выявления мишеней для терапевтических воздействий; как использовать эту информацию для разработки новых медицинских технологий диагностики и лечения. Безусловно, во всем этом направлении мы должны сделать акцент на геномику, сказать о возможности выделения маркеров предрасположенности, вероятности развития тех или иных заболеваний, и прогноза тех или иных заболеваний на основе фармакогенетических и фармакогеномных исследований.

Стратегическими направлениями этого процесса персонализированной медицины является, конечно, поиск новых лабораторных и инструментальных биомаркеров. В этом направлении сегодня проводится много исследований. Одним из направлений является поиск генетических детерминант, которые базируются на широкогеномных исследованиях, на эпигенетических факторах исследований, на протеомике и метаболомике. Безусловно, все эти достижения должны стать основной для внедрения и создания чиповой диагностики, поскольку огромное количество генов, большой объем исследования пациентов, конечно, требует упрощения и большей доступности этих исследований. Эти проблемы может также решать и направление чиповой диагностики, которое у нас развивается. И мы уже говорили о математическом моделировании популяционных рисков и вообще математической обработке того огромного количества материала, которое получается в этом направлении. Поэтому сегодня речь идет о том, что для того чтобы продвигать это направление, мы должны, безусловно, создавать центры коллективного пользования очень дорогостоящим и весьма сложным научным оборудованием, создавать биобанки, центры доклинических исследований, центры биоинформатики, центры обработки информации и трансфера технологий.

Безусловно, без вот этого комплекса невозможно говорить о трансляционных исследованиях и о реальном формировании этих исследований, потому что они должны планироваться изначально. И только так можно получить быстрые результаты. Нельзя планировать эксперимент, а потом думать, как этот эксперимент можно реализовать в клинической практике.

Я попробую на ряде направлений показать, как эта проблема решается сегодня в нашем центре, в России, когда мы изначально планируем тему именно как трансляционную, когда часть задач решается в эксперименте, и когда мы одновременно думаем, как эти результаты эксперимента могут экстраполироваться в клинику и помочь решению клинических задач. И именно не последовательное, а параллельное движение дает быстрый результат в этом направлении.

Одним из примеров персонализированной медицины является проведение генетического консультирования, нацеленное на диагностику моногенных заболеваний, и не только диагностику, но и на выбор терапевтических стратегий. В этом направлении существуют определенные рекомендации, которые подготовлены рабочими группами Европейского общества кардиологов. И мы, конечно, сегодня можем использовать генетическое консультирование и тестирование прежде всего для диагностики кардиомиопатий (в этом направлении наблюдается наибольшее продвижение) и других заболеваний, связанных с патологиями миокарда: дилатационная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия, некомпактный миокард и прочие. И нужно сказать, что в целом выявляемость и частота этих заболеваний растет. Но она растет не потому, что они абсолютно увеличиваются, а потому что, видимо, улучшается выявляемость этих заболеваний.

Поэтому диагностика членов семьи, наблюдение носителей сочетанных мутаций при гипертрофической кардиомиопатии, выбор терапевтической тактики при синдроме удлиненного QT – это все очень важные вещи при ведении таких больных, поскольку мы знаем, что даже генетическая предрасположенность не всегда реализуется в виде определенных фенотипов, и экспрессия тех или иных генов зависит от эпигенетических факторов и от внешних причин. И по-видимому, наверное, человеку с вероятностью развития гипертрофической кардиомиопатии не нужно заниматься спортом, ему не нужны экстремальные нагрузки. И если у него есть артериальная гипертензия, которая может способствовать развитию гипертрофии миокарда, то все эти вопросы должны контролироваться и корригироваться специальным образом.

Поэтому сегодня сформулированы классы рекомендаций, в соответствии с гайдлайном, в которые включены все семейные формы заболеваний. Подлежат консультированию все родственники больных с идентифицированным генетическим дефектом. И, конечно, наибольший прогресс наблюдается в области изучения кардиомиопатий, где в развитии заболевания большое значение играют белки цитоскелета, белки саркомера, белки ядерной мембраны, белки, ассоциированные с Z-линией саркомера. Причем, что очень важно, что одни и те же мутации могут быть важными для развития нескольких фенотипов.

Должен сказать, что мы сегодня, конечно, говорим о том, что несколько заболеваний могут быть обусловлены патологией одного и того же гена. Поэтому замена А213V в гене десмина может быть ассоциирована и с рестриктивным, и с дилатационным фенотипом, плюс к этому может еще присоединяться не только кардиальный фенотип, но и нейропатия. Эти пациенты имеют проявления дистальной изолированной миопатии. Поэтому безусловно, хоть эта мутация встречается не очень часто, но ее наличие является все-таки высоким фактором прогрессирования заболеваний, может объяснять быстрое ремоделирование сердца у пациентов, и должна, конечно, учитываться при ведении таких пациентов.

Должен сказать, что сегодня мы имеем много возможностей выполнения биопсии миокарда и биопсии мышцы, которые должны выполняться, конечно, у этих пациентов. И точный диагноз, конечно, сегодня невозможен без проведения нейромышечной биопсии. Должен сказать, что это имеет не просто теоретический, но и прикладной характер. Мы сегодня, наверное, должны формировать свою тактику ведения подобного рода пациентов с учетом генетических данных, данных биопсии. И по-видимому, наличие указаний, к примеру, на наличие десминовой кардиомиопатии или наличие данных на некомпактный миокард – это основание более быстрой и агрессивной тактики, явный признак отсутствия будущего эффекта от консервативной терапии. И такие больные должны, по-видимому, раньше подвергаться таким процедурам, как трансплантация сердца.

И за последний год у нас было трое таких пациентов с десминовой кардиомиопатией. Это были дети в возрасте 13-15 лет, которым были пересажены сердца от взрослых. Двое из них имели десминовую кардиомиопатию, а один пациент – некомпактный миокард. И совершенно очевидно, что у этих пациентов не нужно ждать терминальное состояние, и вопросы трансплантации сердца должны решаться раньше.

Еще не менее, а может быть, и более важной является проблема внезапной сердечной смерти у пациентов с поражением миокарда. И мы знаем, что есть очень много факторов, которые приводят к этому. Все эти факторы являются одним из нарушений процесса генерации возбуждения поляризации, связанной с генетической предрасположенностью. Поэтому можно говорить о том, что существуют разные варианты течения синдрома удлиненного QT, где, в зависимости от генетической причины заболевания, мы наблюдаем либо большую, либо меньшую эффективность терапии β-адреноблокаторами. И в этом плане тоже очень важным является выбор либо β-блокаторов, либо блокаторов натриевых каналов, в зависимости от генетической природы заболевания. То же самое можно говорить и о аритмогенной дисплазии сердца, связанной с фиброзно-жировым замещением ткани правого и, в некоторой степени, левого желудочка. И здесь тоже описаны семейные формы заболевания. И, по-видимому, при сочетании нескольких мутаций более одной возрастает риск неблагоприятных событий. И у такого рода пациентов, помимо фармокологической терапии, нужно решать вопрос имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Поэтому все эти вопросы, связанные с диагностикой, имеют не только теоретическое, но и важное прикладное значение. У нас в клинике сегодня наблюдается много пациентов с подобными заболеваниями. И мы имеем возможность выполнения эндомиокардиальной биопсии, и обнаруживать мутации в гене плакофилина, в данном случае. И в зависимости от этого уже формировать либо консервативную, либо инвазивную стратегию.

Еще одно очень важное направление, где очевиден прогресс и достижения в области трансляционной медицины – это диагностика причин развития сердечной недостаточности. Парадигма последних лет связана с тем, что уменьшается процент больных с сердечной недостаточностью, связанных с ишемической болезнью сердца, с вторичными гипертензиями, и увеличивается процент сердечной недостаточности, в основе которой лежит некоронарогенная патология.

Некоронарогенная патология связана с кардиомиопатиями, с воспалительными заболеваниями миокарда. Увеличивается роль инфильтративных заболеваний сердца, болезни накопления, и довольно много пациентов с сердечной недостаточностью на фоне эндокринных расстройств. Если посмотреть гетерогенность диастолической сердечной недостаточности, то мы видим огромное количество заболеваний, которые могут вызывать это состояние. Поэтому сегодня, наверное, будет правильным говорить не о том, что есть редкие болезни, а, по-видимому, есть проблемы с диагностикой этих заболеваний. И мы должны говорить, что нет редких болезней, а есть редкие диагнозы. И нацеленность врачей и исследователей на выявление этих заболеваний, используя современные методы трансляционной медицины, позволяют правильно поставить диагноз. И в нашем распоряжении сегодня есть довольно большой спектр причин, в том числе и, казалось, такое относительно безобидное состояние – метаболический синдром, который имеет фенотипом диастолическую сердечную недостаточность.

Поэтому важным является использование всего арсенала современных средств. И по нашим данным сегодня можно говорить о том, что в 30% случаев есть сочетание кардиомиопатии с нейромышечным фенотипом, в основе которого лежат мутации гена ламина, а это довольно большой процент. И сегодня во всех случаях, когда мы говорим о дилатационной кардиомиопатии до 20 лет, обязательным является проведение генетического исследования – эндомиокардиальной биопсии с иммуногистохимическим окрашиванием для формирования стратегии ведения этих пациентов, для более агрессивной тактики, для возможности имплантации кардиовертера-дефибрилляторов и, возможно, для более быстрого решения вопроса трансплантации сердца у этих пациентов, а таких больных довольно много.

Скажу несколько слов об одной клинической демонстрации, где есть все признаки десминовой кардиомиопатии. На ней мы могли увидеть десминовые агрегаты и мутацию в гене десмина, выявленную при секвенировании генома. Поэтому пациентам с десминовой кардиомиопатией рекомендована ранняя постановка электрокардиостимулятора при первых признаках нарушений внутрижелудочковой и атриовентрикулярной проводимости. Не следует ждать, так как у них часто возникает внезапная смерть. И при мутации гена сердечного тропонина рекомендовано наблюдение в специализированных центрах с целью своевременного решения вопроса о трансплантации сердца.

Еще одним результатом вот такого пристального внимания к проблеме некоронарогенных заболеваний является все-таки высокая частота амилоидоза, которая сегодня выявляется у пациентов с сердечной недостаточностью. У лиц старше 60 лет при биопсии ушка левого предсердия – это вообще за 80% таких больных. А в целом это 10-20% сердечной недостаточности, связанной с патологией амилоидоза, с кардиальной формой AL-амилоидоз. Поэтому это заболевание не стоит относить к редким, об этом следует думать и учитывать при формировании стратегии ведения больных. В системной форме амилоидоз встречается часто, но, к сожалению, редко диагностируется. И эти формы могут проявляться фенотипом не только рестриктивным, но и дилатационным, и гипертрофическим. И мы хорошо знаем о том, что они могут протекать в виде клиники ишемической болезни сердца и иметь псевдоинфаркты.

Поэтому мы, конечно, сегодня вправе поставить вопрос о том сердечно-сосудистом континууме, который мы привыкли видеть: от факторов риска к развитию хронической сердечной недостаточности. Но та сердечная недостаточность, которая связана с «редкими» заболеваниями, которые протекают с диастолической дисфункцией левого желудочка, по-видимому, она имеет несколько иные механизмы развития. И та классическая схема развития сердечной недостаточности может протекать в рамках не одного, а в рамках двух подходов, двух континуумов: со сниженной фракцией выброса левого желудочка и с нормальной фракцией выброса левого желудочка – со специфическими механизмами, которые приводят к развитию диастолической дисфункции левого желудочка. Это два относительно разных процесса, которые должны лечиться по-разному, и по-разному должны вестись пациенты.

Скажу буквально два слова об ишемической болезни сердца. К сожалению, не удалось как-то связать это заболевание с какими-то явными, очевидными генетическими расстройствами. Мы сегодня говорим, что все-таки это полигенное заболевание. Но тем не менее мы все-таки ищем какие-то маркеры и полиморфизмы, связанные с функциональным состоянием тромбоцитов, эндотелия, липидными расстройствами, где наличие той или иной мутации может сопровождаться либо избыточным ремоделированием, либо увеличением агрегации тромбоцитов, и в итоге – с высоким риском развития инфаркта миокарда.

Мы довольно долго занимались тромбоцитами, и мы видим, что наличие мутации определенных тромбоцитов А2А2 характеризуется более высоким риском развития инфаркта миокарда. Поэтому если пациенты имеют инфаркт миокарда в молодом возрасте – меньше 40 лет, то это все-таки является основой для более детального изучения генетической природы этого заболевания. И наличие определенного генотипа и в апобелках, и в тромбоцитах может свидетельствовать о более высоком риске неблагоприятного исхода развития этих заболеваний. Еще одно направление, которое, с моей точки зрения, точно может быть представлено в качестве примера успеха трансляционных исследований – это заболевания аорты.

Сегодня очевидно, что та возросшая частота внезапной смерти и те успехи в лечении диссекции аорты, они связаны с улучшением диагностики, с более пристальным вниманием к этой проблеме. И мы видим, что чем больше возраст людей, чем более высокий размер аорты, чем больше диаметр, тем более высока вероятность разрыва и особенно высока вероятность внезапной смерти. Поэтому в мире довольно много центров, которые занимаются этой проблемой, и мы тоже начали заниматься этим. И мы видим, что вся эта ситуация не такая однозначная, и что все патологии аорты и дилатация обусловлены не только с атеросклерозом, но и связаны с патологией и трехстворчатого аортального клапана, и бикуспидального аортального клапана, и с некоронарогенными нарушениями соединительной ткани, и с наследственными нарушениями. Это довольно большой спектр – более 30%. И по мере улучшения диагностики, мне кажется, количество таких больных будет увеличиваться. Поэтому эта проблема вызывает действительно пристальное внимание.

Когда мы начали заниматься этой проблемой, оказалось, что вероятность наследственной предрасположенности в развитии патологии аорты очень велика. Около 60% случаев коарктации аорты сочетались с бикуспидальным аортальным клапаном. Есть сочетанная врожденная патология, которая сочетается с бикуспидальным клапаном и встречается в 1,5 раза чаще, причем чаще встречается у отца, чем у матери. Должен сказать, что, конечно, сегодня появилась возможность изучать кандидатные механизмы, кандидатные гены, которые отвечают за развитие аневризмы восходящего отдела аорты.

Результаты сегодняшних исследований говорят о том, что механизмы дилатации грудной аорты и нисходящей аорты совершенно разные и связаны с особенностями эмбриогенеза этих двух отделов, с особенностями развития так называемой теории «вторичного сердечного поля». И довольно много данных о том, что именно патология белков, фибриллярных белков, белков цитоскелета, ядерных белков – это весь комплекс причин, который может быть связан с нарушениями Notch-пути, Notch-рецепторов. И довольно много данных о том, что именно патология выходящего тракта аорты и аортального клапана связана с нарушением рецепторов гена Notch, который ответственен за развитие именно этого отдела: выносящий тракт левого желудочка, аортальный клапан и дуга аорты. И недавно было показано, что эти нарушения – мутация гена Notch приводит к нарушению эндотелиально-мезенхимального перехода. Это было показано на модели эндотелиальных клеток пациентов с аневризмой восходящей аорты. И, безусловно, это очень важно для определения судьбы этих пациентов.

Были также показаны различные результаты пиросеквенирования генома у этих пациентов, показан довольно частый полиморфизм у этих генов. По нашим данным мы выявили шесть новых мутаций в гене Notch в когорте пациентов с кальцинозом аортального клапана. И более ранний кальциноз и поражение аортального клапана, и аневризма аорты – они действительно в определенной степени связаны с нарушением вот этого Notch-пути. Поэтому его изучение в клинике на основе биопсийного материала и экспериментов – это один из возможных путей ранней диагностики этого нарушения и формирование стратегии ведения таких пациентов.

Это не просто разговоры, так как сегодня показано, что если есть мутация кандидатных генов, в частности у гена Notch, то такие пациенты должны оперироваться при меньшем диаметре аорты, когда есть 50 мм. А если нет данных за генетическое заболевание, то они могут быть оперированы при более широком диаметре – больше 50 мм. Вот это уже реальное показание хирургическому лечению, основанное, как мне кажется, именно на трансляционных исследованиях, когда фундаментальное исследование имеет прямое клиническое применение.

И в заключение буквально два слова о других состояниях, где мы можем говорить о важности генетической диагностики – это неонатальный диабет, который связан с врожденным нарушением толерантности к глюкозе. И очень важно, что точная диагностика причины приводит к тому, что мы должны будем формировать тот или иной подход. И мутация гена, ответственного за развитие этого вида диабета, конечно, позволяет выбрать то или иное лекарство, выбрать консервативную терапию и использовать метформин для лечения этого вида диабета.

Стенограмма второй части выступления.