ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Обзор последних международных и российских исследований по лечению дислипидемий

Сусеков А.В.
09 Июля 2013

Доклад профессора Сусекова А.В., сделанный на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням (день 2).

Профессор Драпкина О.М.: – Профессор Сусеков Андрей Владимирович сделает обзор последних международных и российских исследований по лечению дислипидемий.

(00:10) Заставка: Обзор последних международных исследований и рекомендаций по лечению дислипидемий.

Профессор Сусеков А.В.: – Доброе утро, уважаемые коллеги. Я решил сделать обзор самых последних международных рекомендаций по лечению дислипидемий. Сейчас достаточно горячая пора, и 2012 год был исключительно богат и урожаен на международные рекомендации по лечению атеросклероза и дислипидемий. И мы сегодня вкратце обсудим все самое последнее и самое свежее. За последние 10 лет очень многое произошло в нашей области по лечению атеросклероза и дислипидемий. Вне всякого сомнения, монотерапия статинами – это уже классика, прошлое. И последнее исследование SATURN показало, что существует баланс, собственно говоря, класс-эффект статинов по влиянию на суррогатную конечную точку – внутрисосудистый ультразвук розува-40 против аторвастатина-80.

Есть очень известная публикация, которая обобщила снижение риска в разных категориях пациентов, в которой фокус был на низкий риск. Было показано, что при монотерапии статинами снижение риска пропорционально не только для больных с ишемической болезнью сердца, но также и для лиц низкого риска. Новые исследования и комбинированная терапия потерпели поражение. Серия мета-анализов по статинам по данным FDA 2012 года тоже закончились с негативными результатами: первичная конечная точка не была достигнута. Большое исследование HPS2-THRIVE, проведенное в декабре, также закончилось с негативными результатами – очередное разочарование с никотиновой кислотой. Ученые и врачи во всем мире обсуждают перспективы никотиновой кислоты при лечении дислипидемий в контексте снижения риска. Одно из самых важных событий прошлого года, на мой взгляд – это пересмотр FDA данных по безопасности статинов. Они сделали год назад пресс-релиз, где расширяются показания для лечения статинами. Эксперты FDA выразили опасения, которые возможны при интенсивной липидснижающей терапии.

У меня такое впечатление, что ряд статей в «JAMA», в других крупных журналах обозначили некое похолодание в контексте первичной профилактики: нужно ли применять статины у пациентов низкого риска. Я работаю сейчас достаточно интенсивно в международном экспертном совете по рекомендациям Международного общества атеросклероза. И нами изучаются разные ремарки экспертов из Чили, Финляндии, Японии, насколько необходимо давать статины пациентам низкого риска в то время, когда можно убрать эти риски немедикаментозно: диетой, физической активностью и так далее. Общаясь с коллегами, я получил много интересных рекомендаций из разных уголков земного шара: из Австралии, из ЮАР, из Испании, из Китая.

И вот буквально неделю назад вышли весьма радикальные канадские рекомендации, которые мы сегодня будем обсуждать. Долгожданные американские рекомендации NCEP ATP IV должны были выйти в День святого Валентина, но их пока, к сожалению, нет. В этом сезоне выйдут рекомендации наших коллег из Финляндии, Великобритании и на сайте Международного общества атеросклероза тоже выйдут наши независимые рекомендации. Мета-анализ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (известная панель периодических мета-анализов 2012 года) показал, что большие сосудистые события снижаются примерно на 20-21%, в том числе и в категории низкого риска. При изучении данных можно отметить, что относительный риск равен 0,62. Мы обычно от 100 отнимаем 62 и получаем тот процент снижения. В случае монотерапии статинами – это 38%.

По данным исследования JUPITER даже в категории низкого риска монотерапия статинами показала перспективы снижения медикаментозного снижения риска для больных, у которых 1-2 фактора риска, к примеру, это 40-летний больной с гипертонией и с дислипидемией. Другой полюс проблемы – похолодание первичной профилактики. Если начать считать деньги, а сейчас деньги считают все системы здравоохранений и в развитых, и в развивающихся странах – формально 56% населения США имеет низкий десятилетний риск, но высокий пожизненный риск. И последние канадские рекомендации недельной давности показали полярность мнений в отношении относительного и абсолютного риска. И сейчас вводится категория «сосудистого возраста пожизненного риска». И мы, наверное, это тоже будем обсуждать. Так вот, если посчитать расходы, если формально по NCP-3 назначить статины тем американцам, которые этого заслуживают, то к 2030 году на лечение статинами в США ежегодно будет тратиться 1 триллион долларов. Это, конечно, огромная сумма, неподъемная ни для одной системы здравоохранения.

Разрешите сказать несколько слов о том, что же происходило за последний год в контексте международных рекомендаций. Если посмотреть на лидеров в этой области: канадцев и американцев – то они пересмотрели свои радикальные рекомендации 2009 года, которые в свое время наделали много шума. Согласно этим рекомендациям, было меньше 2 ммоль/л для всех категорий риска пациентов: низкого, умеренного и высокого. Смысл в том, что канадские эксперты считают, что 50-процентное снижение холестерина обеспечивает минимальный риск в отношении атеросклероза у лиц возрастом 30-50 лет. Можно вспомнить 2009 год, когда они отличались экстремизмом, насколько неоднозначно были восприняты канадские рекомендации. Но они остались на своей позиции – меньше 2 ммоль/л для всех категорий. Я увидел эти рекомендации по экспертным каналам в феврале, и по законам конфиденциальности держал это в секрете. Но уже официально вышли публикации этих рекомендаций, и я не сомневаюсь в том, что они вызовут определенный резонанс как в Западном, так и в Восточном полушарии.

Профессор Драпкина О.М.: – А в Японии?

Профессор Сусеков А.В.: – Существует понятие абсолютного и относительного риска. И мне нравится подход японских коллег, которые обсуждают в контексте рисков абсолютный риск. Две зоны в мире: Япония и Австралия – они, мне кажется, поступают правильно, обсуждая как раз контекст абсолютного риска. И если шансы на инфаркт миокарда и на первый инсульт у мужчины в возрасте 30-40 лет низки, скажем, 3-5% за ближайшие 10-15 лет, то эксперты считают, что нет необходимости назначать статины, а достаточно скорригировать образ жизни: отказаться от курения, записаться в спортивный зал и так далее. Но мы пока движемся по Западному полушарию – такой небольшой двухминутный экскурс по рекомендации во всем мире.

В Латинской Америке и во многих странах консервативно используют американские рекомендации NCP-3. Эксперты из Мексики считают, что у пациентов высокого риска холестерин не должен превышать 2,6 ммоль/л. Профессор из Чили считает, что не больше 2,6 ммоль/л. Президент Бразильского общества атеросклероза Рауль Сантос как раз поддерживает радикальные позиции канадцев и американцев, и считает, что для больных высокого риска холестерин должен не превышать 1,8 ммоль/л. Что касается ситуации в Африке, то там не так много пациентов с атеросклерозом. Но в Южной Африке, где работают наши коллеги из Йоханнесбургского университета, из Кейптауна Дэвид Марей и профессор Рааль, в прошлом году выпустили очень функциональные и практичные рекомендации Южноафриканского общества по защите сердца и атеросклероза. Они считают, что меньше 70 – это 1,8 ммоль/л для пациентов очень высокого риска.

Поднимаясь на Север, мы видим, что большинство стран Европы, включая Россию, находятся «под зонтиком» очень удачных, на мой взгляд, европейских рекомендаций 2011 года с липопротеидами низкой плотности меньше 1,8 ммоль/л. У меня были очень интересные встречи осенью этого года с китайскими экспертами, которые говорили, что сервис для автомобилей налажен намного лучше, чем первичная профилактика для пациентов. Китайская коммунистическая партия выделила деньги на профилактику инсультов, на борьбу с артериальной гипертонией, но по атеросклерозу деньги не выделяются. И фактически 2% на статинах – это Эльдорадо для фармакологических компаний. В последнее время китайские студенты все чаще видят случаи инфарктов миокарда, а еще лет 15-20 назад это была диковинка. И хочется отметить, что китайские эксперты с удовольствием абсорбируют опыт по лечению статинами из других стран: Америки, Европы. Мы с коллегами регулярно бываем там на экспертных советах. И один из популярных статинов, который был у нас в свое время – это препарат фирмы «Merck Sharp & Dohme B.V.» - «Зокор», симвастатин. То есть они повторяют историю.

В России мы находимся под эгидой европейских рекомендаций 2012 года. У нас не так все плохо относительно рекомендательной части в контексте тенденции Западного полушария, европейского общества и так далее. Хочется отметить также новые рекомендации Канадского общества кардиологов по дислипидемиям, которые были опубликованы неделю назад, и остановиться на следующих основных моментах. Канадские эксперты используют Фрамингемскую модель, согласно которой мужчины должны посетить кардиолога и оценить риск после 40 лет, женщины – после 50 лет. Также в эту модель входит оценка 10-летнего риска каждые 3-5 лет.

Самая важная новость канадских рекомендаций, на мой взгляд – это введение категории «Сердечно-сосудистый возраст». Рассмотрим на примере, что такое – «сосудистый возраст». У мужчины в паспорте отражен биологический возраст 50 лет. Но в зависимости от того, насколько он за собой следит: какое давление, курение и холестерин – сосудистый возраст может мигрировать влево. У здоровых спортсменов-мужчин, которые не курят, без избыточной массы тела доверительный интервал достаточно большой – 48-50 лет. А если пациент не следит за собой, например, больной в возрасте 50 лет с сахарным диабетом, с дислипидемией, с гипертонией, который курит, с ожирением – у него сосудистый возраст фактически приближается к 67 годам, то есть плюс 17 лет. Эти шкалы можно найти по ссылкам на Канадские рекомендации.

Я считаю, что эта категория весьма интересна для внедрения на российскую клиническую научную платформу, потому что это цепляет пациента и заставляет его подсчитать конкретно, что будет с сосудистым возрастом, если он бросит курить, если откорригирует давление, диабет и так далее. Не вдаваясь в детализацию, скажу, что все категории сосудистого риска по новым Канадским рекомендациям требуют радикального медикаментозного снижения холестерина – 2 ммоль/л и ниже или Δ50% для всех уровней риска: низкого, промежуточного и высокого. По мнению канадцев, субстрат для практических врачей: низкий, промежуточный и высокий риск должны иметь совершенно одинаковую стратегию лечения с целевыми уровнями меньше 2 ммоль/л или Δ50%. Это легко запомнить, но достичь и удержаться у цели очень нелегко.

Что касается новостей с африканского континента, то следует обратить внимание на южноафриканские рекомендации по дислипидемии 2012 года, которые были разработаны Дэвидом Марэем, одним из ключевых липидологов в мире. Южная Африка знаменита тем, что там очень много больных с тяжелой семейной гиперлипидемией. Так вот южноафриканские кардиологи и липидологи считают, что в случае высокого риска можно назначать следующие препараты: розувастатин 40 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут – синтетические статины в максимальных дозах без каких-то оглядок на безопасность, с точки зрения снижения рисков.

Хотелось бы отметить также рекомендации 2011 года по семейной гомозиготной форме гиперлипидемии австралийского профессора Джерарда Уотса, у которого я в свое время провел несколько месяцев на стажировке в университете Западной Австралии. Он тоже считает, что для больных с тяжелыми нарушениями липидного обмена, с гомозиготной дислипидемией холестерин низкой плотности должен быть не больше 6,5 ммоль/л, и для больных с гетерозиготной семейной дислипидемией уровни должны быть также меньше 2,5 ммоль/л. Эти рекомендации очень логичные, мультидисциплинарные, и они будут весьма интересны для кардиологов и липидологов.

Хочу отметить, что на прошлой неделе у нас были интересные пациенты, один из которых был мальчик Вова с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией из Ивановской области. В возрасте 9 лет у него холестерин 20 ммоль/л, в сонных артериях – 50%. Уже начались изменения в аортальном клапане, в корне аорты. И при детальном опросе он рассказал, что когда он бегает, у него проявляются какие-то загрудинные боли – эквивалент ИБС, симптомы стенокардии. Это является прекрасным доказательством липидной теории атеросклероза. И мы сейчас обсуждаем вопросы таргетной терапии с зарубежными компаниями – ингибитора PCSK9 (моноклонального антитела к ферменту пропротеин конвертазе субтилизин/кексина типа 9), как дополнительной терапии к максимальной терапии статинами, коль скоро есть уже симптомы ИБС.

Рассмотрим немного детальней новости из Японии. Это очень интересная референсная зона, для того чтобы сориентироваться, что же происходит в мире в области лечения атеросклероза. В этих рекомендациях по диагностике и профилактике Японского общества атеросклероза, которые были изданы в июне 2012 года, мы видим абсолютный риск. Целевые уровни идут по категориям: I категория низкой плотности – выше 160 мг/дл (4,1 ммоль/л), II категория – меньше 140 мг/дл (3,6 ммоль/л) и III категория не 2,0 ммоль/л, как сейчас во всем мире, а 3,0 ммоль/л. Но они на это имеют право, потому что там очень низкая статистика по болезням сердца и так далее. В этих рекомендациях показаны реликтовые препараты, которые можно добавлять в комбинированную терапию: пробукол, эзетимиб и Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Наиболее яркая референсная зона, где все хорошо – это Великобритания. В 1995 году были контрольная группа по сердечно-сосудистой смертности в Европе и группа плацебо для клинических исследований. И к 2011 году было замечено снижение смертности на 44% за 10 лет. При таких темпах снижения смертности статистики обещают англичанам бессмертие к 2026 году. Англичане точно так же как и канадцы считают, что первый визит к кардиологу и к липидологу должен быть у мужчины после 30-летнего юбилея – достаточно радикальный подход. И мы сейчас с нетерпением ждем новых английских рекомендаций Joint British Society Guidelines-III, которые должны выйти в феврале или в марте, где как раз будет вся эта конкретика. Должен сказать, что в Великобритании самый высокий показатель назначения статинов в Европе – до 20%.

Несколько слов о польском проекте «Липидограмма». Рассмотрев ситуацию в развитых странах, можно сказать, что в Восточной Европе ситуация полярная. И польские липидологи-кардиологи провели исследования, которые показали, что у них тоже есть успехи. Кстати, тоже было достигнуто снижение смертности и целевой уровень – меньше 2,5 ммоль/л существенно возрос за два года – 2004-2006 гг.

Статус американских рекомендаций, которые будут краеугольным камнем, ориентиром для многих стран Латинской Америки и ряда других, заждались. Обещали 14 февраля, но это не самый последний срок, как полагаю. В лучшем случае, мы можем их услышать на American College в марте 2013 года. Здесь, кстати, статус американских рекомендаций по разным направлениям: образу жизни, оценке риска. По холестерину рекомендации наиболее продвинуты, но не так все блестяще с рекомендациями по гипертонии, больных с метаболическим синдромом и так далее.

И несколько слов необходимо сказать о европейских рекомендациях 2012 года по сердечно-сосудистой профилактике. В той части, которая касается дислипидемии, мы видим, что 1,8 ммоль/л – это некое созвучие с канадскими рекомендациями и с позициями американских экспертов.

Российские рекомендации вышли в октябре 2012 года. Это фактически переработанный вариант европейской рекомендации 2012 года: для больных очень высокого риска уровень холестерина низкой плотности – меньше 1,8 ммоль/л. Одно из наиболее важных событий прошедшего года, я полагаю – это участие России в серии исследований DYSIS. Это был фактически мониторинг терапии статинами в нашей стране по единому протоколу с другими странами. Скажу несколько слов по этому исследованию.

По этому исследованию мы получили результаты в августе 2012 года, из которых смогли сделать вывод, что терапия пациентов статинами, конечно, пока далека от идеальной: терапия пациентов с высоким и низким риском эквивалентна аторвастатину 10 мг/сут или розувастатину 5-10 мг/сут – хотелось бы больше. Этот материал я анализировал по единому протоколу с другими странами и с данными DYSIS-International, которые были опубликованы в 2009 году. И фактически для того, чтобы по крайней мере догнать ведущие европейские страны по терапии статинами, нам нужно удвоить дозы статинов у тех пациентов, которые к вам сегодня придут на прием: аторвастатин 10 – 20, розувастатин 10 – 20 или 20 – 40 и так далее. Тогда наши показатели сдвинутся к адекватной липидснижающей терапии в России.

Основной результат DYSIS следующий: для больных очень высокого риска, к сожалению, достижение цели – всего лишь 1 из 10, 12%, для высокого риска – 3 из 10, для умеренного риска – каждый второй, что уже неплохо. И в прошлом году у нас было очень много локальных исследований. Одно из них – исследование с розувастатином «Мертенил», которые мы завершили в этом году.

И я хотел бы вкратце обобщить исследование «40х40», которое опубликовано в журнале «Врач». По дизайну это была простая работа. Пациенты, которые не достигали целевых уровней, получили в долечивание на 6 месяцев «Мертенил» 40 мг/сут. И по основным исследованиям мы получили результаты, что у них была очень хорошая переносимость, и мы достигли цели у большинства пациентов. И ни у одного пациента не было отмечено серьезных побочных эффектов. Через 12 недель мы показали, что исходно 0 пациентов достигли 1,8 ммоль/л, и 10% – когда мы переключили на терапию «Мертенилом» 40 мг/сут. Остановлюсь на одном клиническом случае из этого исследования – пациент с диагнозом «ИБС, стенокардия напряжения III ф.к.». Исходно уровень общего холестерина, казалось бы, был небольшой – 3,5 ммоль/л. Но через 3 месяца «Мертенил» 40 мг/сут мы уже достигли целевых уровней – 2,94 ммоль/л, и повысился уровень антиатерогенного белка ApoA-I. Безопасность, переносимость и время можно сэкономить – все было очень неплохо даже на 6 месяцах. И большинство пациентов, которые закончили участие в исследовании, они продолжили терапию «Мертенилом». И мы понимаем, что сейчас на российском рынке достаточно большой спектр оригинальных статинов и генериков. А что касается «Мертенила», у него есть некая фора перед другими генериками. У нас есть данные профессора Гуревича и других экспертов – некий такой мета-анализ, что у него хорошая переносимость и неплохая безопасность.

Профессор Драпкина О.М.: – У меня сложилось такое впечатление, что сроки достижения целевых значений достаточно короткие на «Мертениле».

Профессор Сусеков А.В.: - Да, поскольку препарат имеет определенные преимущества: самый сильный безопасный статин, более чем 29 период по жизни в плазме крови, можно назначать и утром, и вечером. Поэтому уже через неделю можно добиться целевых значений.

Хотелось бы сказать еще пару слов об исследовании «СТРЕЛА» профессора Драпкиной О.М. по влиянию розувастатина на показатели микроциркуляции и функцию эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска и дислипидемией в сравнении с аторвастатином. Здесь тоже была показана хорошая переносимость и эффективность «Мертенила» у больных уже в дозе 5-10 мг/сут, хороший результат по сравнению с аторвастатином в целом. И я считаю, что эти данные, компилируя и сравнивая результаты разных научных групп, могут быть вполне использованы как плацдарм для повседневного использования. И буквально несколько слов о том, где мы сейчас находимся в контексте лечения атеросклероза и снижения риска. Да, мы восприняли новые международные рекомендации и рекомендации Европейского общества атеросклероза. Но пока при текущем состоянии терапии статинами только 1 из 10 достигает цели. У нас очень много работы, и самое главное – это внедрение рекомендаций в повседневную клиническую практику.