ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Надежды и разочарования (часть 2)

Гиляревский С.Р.
13 Июня 2013

Стенограмма второй части доклада профессора Гиляревского С.Р. на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням.

Профессор Драпкина О.М.: – Уважаемые коллеги, мы продолжаем нашу работу. У нас вторая серия «многосерийного художественного фильма». Режиссер и продюсер перед вами – это профессор Гиляревский. И мы продолжаем наш разговор о пятерках.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Среди тех крупных событий, несмотря на то, что мы утром уже обсуждали эту публикацию и эти данные – это все-таки результат того самого анализа REACH. Несмотря на то, что сила этого наблюдательного исследования не такая строгая, как рандомизированных исследований, но все равно это публикация, которая широко обсуждалась, и поэтому мы вынуждены обратить на нее внимание. В ходе выполнения анализа REACH, который основывался на данных реальной клинической практики, были получены данные о больных, которые были включены в самый крупный регистр, больных с ишемической болезнью сердца.

В этом регистре вообще около 40 тысяч больных, а в этот анализ были включены данные о почти 2-х тысячах больных с ишемической болезнью сердца или очень высоким риском ее развития. Продолжительность наблюдения была достаточно высокой. И в ходе выполнения этого анализа были получены данные о том, что применение бета-адреноблокаторов не влияет на больных, которые давно перенесли инфаркт миокарда – более года назад, а также – данные о том, что у больных с ишемической болезнью сердца, у которых в анамнезе не было инфаркта миокарда, применение бета-блокаторов тоже не приводило к статистически значимому изменению прогноза. И, наконец, у людей, которые просто имели очень высокий риск развития ишемической болезни сердца, применение бета-блокаторов даже сопровождалось отрицательным влиянием на прогноз. И только у больных, которые перенесли инфаркт миокарда год назад или в течение года, применение бета-блокаторов приводило к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Как относиться к такому источнику? Надо сказать, что сами авторы этого анализа указали на возможность систематической ошибки. Хотя применялся статистический метод, который позволял уменьшить систематическую ошибку, связанную с предпочтительным применением бета-блокаторов у более тяжелых больных с ишемической болезнью сердца. Но тем не менее даже авторы указывают на то, что полностью исключить такую систематическую ошибку в ходе выполнения такого исследования невозможно. Поэтому это стало поводом для размышлений. И, конечно, это повод для выполнения более крупных рандомизированных и хорошо организованных исследований по оценке влияния применения бета-блокаторов у больных.

Профессор Драпкина О.М.: – Куда уж крупнее?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Это вторичный анализ. Исследование должно быть рандомизированным и проспективным. Но будет ли такое исследование выполнено – трудно сказать, может быть, и не будет.

Профессор Драпкина О.М.: – Но это не повлияло на нашу тактику?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Я думаю, да. Все равно есть категории больных, у которых применение бета-блокаторов считается обязательным: больные с ишемической болезнью сердца и стенокардией. При стенокардии применение бета-блокаторов – это препараты первого ряда. В соответствии с самыми последними рекомендациями, это препарат, который в наибольшей степени изучен у таких больных. Это, конечно, больные, которые переносят инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, и больные, которые в течение первых трех лет после перенесенного инфаркта миокарда, все больные со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 40% и сердечной недостаточностью. И здесь применение бета-блокаторов должно быть неопределенно долго. Поэтому довольно много больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Профессор Драпкина О.М.: – Сергей Руджерович, а почему вы говорите – «все больные со сниженной фракцией выброса»? Насколько я помню, в рекомендациях по ХСН написано, что больные с сохраненной фракцией выброса левого желудочка должны вестись так же, как больные со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Да, совершенно верно. Но, если вы помните последние европейские рекомендации по лечению больных с хронической сердечной недостаточностью, то все рекомендации посвящены больным со сниженной фракцией выброса левого желудочка. И только один абзац посвящен больным с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, потому что в отсутствие доказательств мы ограничены. Это же рекомендации, поэтому все-таки мы точно знаем, что это применение бета-блокаторов у больных со сниженной фракцией.

Профессор Драпкина О.М.: – Мы просто не знаем, как лечить больных с диастолической дисфункцией левого желудочка.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Но, например, совсем недавно на днях были опубликованы данные мета-анализа исследований бета-блокаторов у больных со сниженной фракцией левого желудочка и фибрилляцией предсердия. И результаты этого мета-анализа свидетельствуют о том, что в отличие от больных с синусовым ритмом, применение бета-блокаторов у больных с фибрилляцией предсердия не приводит к статистически значимому улучшению прогноза. Это, конечно, мета-анализ, но это повод, для того чтобы еще раз задуматься о том, что всегда ли применение бета-блокаторов эффективно.

И, говоря об отношении к источникам доказательной информации такого рода, мне бы хотелось еще раз привести данные, которые профессор Мессерли опубликовал в самом престижном, наверное, в мире журнале «New England Journal of Medicine» - данные о связи между потреблением шоколада на душу населения и числом Нобелевских лауреатов, которые выдвигаются определенной страной в течение года, и выявил прямую статистически значимую зависимость, где Швейцария оказалась на 1-м месте. И он даже рассчитал, что для того чтобы увеличить число Нобелевских лауреатов в стране на одного человека, необходимо в течение года увеличить потребление шоколада на душу населения на 400 грамм. Понятно, что несмотря на то, что это наблюдательное исследование было выполнено по всем законам наблюдательных исследований, тем не менее понятно, что не потребление шоколада определяет число Нобелевских лауреатов. Но потребление шоколада связано с каким-то характеристиками: культурой страны, уровнем и качеством образования и многими другими факторами.

Точно так же в любом наблюдательном исследовании и в регистре REACH всегда возможно наличие факторов, которые и объясняют связь, которая была выявлена в ходе наблюдательного исследования. Поэтому профессор Мессерли опубликовал это, для того чтобы стало понятно, что нужно очень осторожно относиться к результатам наблюдательных исследований. И только хорошо организованные рандомизированные клинические исследования могут быть источником доказательств и источником проверки каких-то фактов. И поэтому мы как раз и переходим к результатам именно таких исследований.

Это исследование dal-OUTCOMES, в ходе которого пытались проверить гипотезу о том, что добавление к стандартной терапии препарата, который увеличивает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, может улучшить прогноз больных, которые перенесли острый коронарный синдром. То есть больных с самым высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний среди всех больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Каковы предпосылки к выполнению этого исследования? Дело в том, что известно, что липопротеины высокой плотности участвуют в процессе обратного транспорта холестерина из клеток и могут играть дополнительную роль в предупреждении развития атеросклероза и тромбоза. Кроме того, имеется много данных, полученных в ходе тех самых наблюдательных обсервационных исследований, к которым надо относиться скептически, в которых была выявлена связь между концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности и риском развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Однако до настоящего времени оставалось неуточненным, приводят ли фармакологические вмешательства, которые обуславливают повышение холестерина липопротеинов высокой плотности к улучшению прогноза больных.

Здесь были неудачные опыты, в частности в ходе выполнения исследований ILLUMINATE. Применение торцетрапиба не приводило к положительным результатам, а, наоборот, увеличивало смертность больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому проверка гипотезы о том, что применение препарата, который является ингибитором переносчика эфира холестерина, приведет к положительным результатам – представлялось очень важным. Это было очень крупное исследование. Почти 16 тысяч больных, которые недавно перенесли острый коронарный синдром, получали в дополнение к стандартной терапии. Распределялись в группу далцетрапиба или в группу плацебо. И эффективность оценивали по основному комбинированному показателю смертности от осложнений ишемической болезни сердца, частоты развития инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или остановки кровообращения с успешной реанимацией, а также частоты развития ишемического инсульта. В ходе выполнения этого исследования применение далцетрапиба приводило к статистически значимому увеличению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности примерно на 30%, но не влияло на концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности. Большинство больных в обеих группах принимали следующие препараты: статины, эффективные антиагреганты, бета-блокаторы (практически 90% больных) и ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II.

К сожалению, сегодня мы уже привыкли и смирились с тем, что эти результаты часто бывают отрицательными. Применение далцетрапиба не приводило к статистически значимому изменению прогноза у этой категории с острым коронарным синдромом. Такие образом, у больных с недавно перенесенным острым коронарным синдромом, прием ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина далцетрапиба по сравнению с плацебо, несмотря на увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, не приводил к снижению риска развития повторных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. По поводу именно таких результатов исследования эксперты высказывают несколько соображений.

Во-первых, в группе далцетрапиба уровень систолического артериального давления был на 0,6 мм рт. ст. выше. Это, конечно, очень небольшое повышение. Но нельзя исключить, что все-таки при анализе данных о таком большом числе больных эта не большая, но статистически значимая разница в уровне артериального давления могла каким-то образом отрицательно влиять на прогноз в группе далцетрапиба и не позволяла реализоваться положительным эффектам, связанным с повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Также эксперты считают, что на сегодняшний день повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности на 30% может быть недостаточным для реализации пути к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, в исследованиях другого препарата – эвацетрапиба, который приводит к увеличению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности на 150% и дополнительно снижает холестерин липопротеинов низкой плотности. Вот для этого препарата ожидают, может быть, других результатов.

Но пока исследование dal-OUTCOMES не подтвердило гипотезу о том, что препараты этого класса – ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина могут влиять на изменения прогноза. И нельзя исключить, что подавление белка-переносчика эфиров холестерина может обуславливать образование форм липопротеинов высокой плотности, которые утрачивают функциональную активность и не могут осуществлять обратный транспорт холестерина. А, может быть, проявляется уже характерный эффект насыщения, то есть когда добавление к стандартной эффективной терапии, меняющей прогноз еще одного препарата, не позволяет реализовать положительных эффектов вмешательства. Но здесь, наверное, не надо терять энтузиазма и подождать результатов исследования других более мощных препаратов этого класса и препаратов, которые одновременно не только повышают более выраженную концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности, но и снижают холестерин липопротеинов низкой плотности.

Исследование FAME II посвящено оценке влияния реваскуляризации миокарда с помощью стентирования коронарных артерий в условиях подходов, при которых оценивается гемодинамическая и функциональная значимость стенозов. Вы помните результаты исследования COURAGE, которые очень часто цитируют. В ходе этого исследования было показано, что активная лекарственная терапия у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца не уступает по эффективности и по влиянию на прогноз стентированию коронарных артерий. Однако в исследовании COURAGE были больные, у которых решение о стентировании коронарных артерий просто основывалось на визуальном анализе выраженности стенозов коронарных артерий.

В исследовании FAME решение о приемлемости стентирования коронарных артерий принималось на основании оценки фракционного резерва кровотока, когда измеряли давление в аорте и давление в дистальном участке пораженного сосуда. Если разница в давлениях составляла более 20%, то есть это означало, что резерв коронарного кровотока был менее 0,80, то тогда такой стеноз считался функционально значимым, и выполнялся в этой группе больных, которых распределяли в группу данного вмешательства. Если после предварительного обследования по данным оценки фракционного резерва кровотока он был более 0,80, то есть перепад давления был меньше 20%, то этих больных просто включали в регистр и наблюдали за ними. И эти данные тоже учитывали в ходе исследования, но уже в отсутствие рандомизации.

Таким образом, сформировалось три группы. Две группы сформировалось с использованием рандомизации. То есть больные, у которых фракционный резерв кровотока был менее 0,80, их распределяли либо в группу чрескожного вмешательства в сочетании с оптимальной терапией, либо в группу только оптимальной лекарственной терапии. И была очень небольшая группа регистра, куда были включены больные, у которых визуально был стеноз коронарной артерии, но результаты оценки фракционного резерва кровотока свидетельствовали о том, что этот стеноз функционально незначимый. Средняя продолжительность наблюдения – 200 дней, и оценка с помощью комбинированного показателя общей смертности и частоты развития несмертельного инфаркта миокарда или незапланированной госпитализации для выполнения неотложной реваскуляризации. То есть по сути дела, частота госпитализации по поводу острого коронарного синдрома в течение двух лет наблюдения. По результатам данного исследования на первый взгляд кажется, что оно, наконец, прошло успешно. И в группе выполнения чрескожного вмешательства риск развития тяжелых осложнений, включенных в основной комбинированный показатель, был статистически значимо на 70% меньше, чем в группе оптимальной лекарственной терапии. И это действительно так.

Но если мы посмотрим отдельные компоненты или посмотрим, за счет чего получили этот положительный результат, то, оказывается, что выполнение стентирования коронарных артерий даже в случае, когда стентировали определенно функционально значимые стенозы, то есть стенозы, которые обуславливали развитие ишемии миокарда, то риск развития инфаркта миокарда не снижался, как не снижалась и общая смертность. Единственный показатель, за счет которого и были получены положительные результаты – это снижение числа госпитализаций для выполнения неотложной реваскуляризации. То есть по сути дела, стентирование коронарных артерий у больных с функционально значимыми стенозами коронарных артерий приводит к уменьшению частоты развития острого коронарного синдрома. Важно ли это? Да, это важно. Конечно, на мой взгляд, результаты этого исследования нельзя переносить на все популяции больных с ишемической болезнью сердца. Это исследование было выполнено в тех условиях, когда у любого больного, в случае развития нестабильной стенокардии, могло быть выполнено стентирование коронарных артерий. И, может быть, именно за этот счет не было разницы у общей смертности и в риске развития инфаркта миокарда, потому что своевременно, в случае развития нестабильного состояния, больных своевременно быстро госпитализировали и быстро выполняли реваскуляризацию миокарда. Может быть, если бы это исследование выполнялось в других условиях, то снижался бы и риск развития и инфаркта миокарда, а, может быть, снижалась бы и общая смертность.

Но как бы там ни было, были получены такие результаты, что выполнение стентирования коронарных артерий по сравнению только с оптимальной лекарственной терапией в целом приводит к улучшению прогноза, но в основном за счет уменьшения потребности в госпитализациях, связанных с неотложным стентированием коронарных артерий. То есть по сути дела приводит к уменьшению развития острого коронарного синдрома, но не приводит к снижению общей смертности или частоты развития инфаркта миокарда. И нужно сказать, что в реальной клинической практике все-таки довольно много больных, у которых, по-видимому, реваскуляризация, в том числе и с помощью стентирования коронарных артерий, приводит к улучшению прогнозов.

В частности, вот были реальные американские данные, полученные в наблюдательном исследовании в реальной клинической практике, которые свидетельствовали о том, что у больных со стабильной стенокардией в реальной жизни стентирование коронарных артерий сопровождалось улучшением прогноза в целом. И это связано с тем, что те больные, которым стентируют коронарные артерии – это более тяжелые больные. И, соответственно реваскуляризация может приводить к более благоприятному исходу. Поэтому я бы не ставил здесь точки над «i», и не говорил, что лекарственная терапия так же эффективна и оптимальна, как реваскуляризация. Поэтому есть очень много больных в реальной клинической практике, у которых реваскуляризация приводит к улучшению прогноза, к снижению смертности и к снижению риска развития инфаркта миокарда. Поэтому задача обследований больного со стабильной стенокардией, прежде всего – выявление больных, у которых имеются следующие анатомические изменения коронарных артерий: поражение ствола левой коронарной артерии, поражение передней нисходящей артерии в сочетании с поражением других артерий. Таким образом, это очень важно для выявления больных, у которых вмешательство может улучшить прогноз.

Третье исследование касается тоже очень актуальной проблемы – определения нашего отношения к аблации устья легочных вен у больных с фибрилляцией предсердий, поскольку фибрилляция предсердий поражает примерно 1,5-2% населения. С возрастом распространенность фибрилляции предсердий увеличивается. У мужчин ФП встречается чаще. И риск фибрилляции предсердий в течение оставшейся жизни у человека 40 лет по некоторым данным достигает 25%. Поэтому это такая общая значимая проблема. И, естественно, очень заманчиво выполнить вмешательство, которое позволит отказаться от применения антиаритмической терапии, позволит гораздо дольше сохранить синусовый ритм.

Ученые провели небольшое исследование MANTRA-PAF, в ходе которого пытались ответить на вопрос: что более эффективно для предупреждения переходов в более постоянную форму фибрилляции предсердия, или насколько эффективна радиочастотная аблация для предупреждения пароксизма фибрилляции предсердий? И была группа радиочастотной аблации и группа антиаритмической терапии. Наблюдение проводилось в течение двух лет. И в итоге зафиксировали такие два показателя: продолжительность периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий при каждой записи ЭКГ в течение семи суток в процентах от общей продолжительности каждой семисуточной записи ЭКГ; продолжительность периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий по данным всех записей ЭКГ в процентах от суммарной продолжительности всех семисуточных записей электрокардиограммы.

И оказалось, что число больных, у которых по данным семисуточной записи ЭКГ не было эпизодов фибрилляции предсердий, статистически значимо снижалось только через два года наблюдения. Причем это анализ, из которого исключали данные первых трех месяцев, когда фибрилляция предсердий могла быть более частой. То есть через два месяца выявлялась статистически значимое преимущество. Это касалось и суммарной продолжительности фибрилляции предсердий в процентах от общей продолжительности регистрации предсердий. В целом по основному показателю суммарной продолжительности фибрилляции предсердий не было достигнуто статистически значимых изменений. Но по данным записей через два года в группе аблации отмечалось снижение продолжительности фибрилляции предсердий. В группе аблации через 24 месяца было больше больных, у которых отсутствовала фибрилляция предсердий, и больше больных, у которых отсутствовала фибрилляция предсердий с клиническими проявлениями. Но при этом нужно сказать, что в группе аблации один больной умер от инсульта, который был связан с вмешательством, и было три случая тампонады сердца. Это все-таки довольно большая частота развития осложнений при такой небольшой выборке. Тем не менее в группе лекарственной терапии у 36 больных в ходе исследования была выполнена аблация, что, на мой взгляд, затрудняет точную интерпретацию полученных данных.

Как бы там ни было, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что применение радиочастотной аблации в качестве начальной тактики лечения у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий не приводило к статистически значимому снижению общей продолжительности эпизодов фибрилляции предсердий в течение двух лет наблюдения. Таким образом, конечно, этот метод можно использовать. И он рассматривается в клинических рекомендациях в качестве альтернативы начальной тактики лечения больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Но тем не менее, на мой взгляд, нужно еще получение дополнительных данных в ходе дальнейших рандомизированных клинических исследований, которые позволили бы уточнить безопасность и эффективность этого метода.

И последнее исследование, о котором я хотел сегодня рассказать, касается применения витаминов. Вообще проблема использования всяких пищевых добавок и витаминов очень актуальна. В Соединенных Штатах 50% взрослых людей принимают витамины. И с течением времени число таких людей практически не меняется. В 2011 году в Соединенных Штатах на пищевые добавки американцы потратили 30 миллиардов долларов. Это огромная сумма, которую можно было бы потратить на применение каких-то более эффективных средств. И удивительно то, что у 23% случаев применения пищевых добавок именно врачи рекомендовали прием этих добавок, несмотря на отсутствие доказательных данных. Причем, если посмотреть основания для использования этих пищевых добавок, то в большинстве случаев практически у половины людей – это была просто профилактика вообще. И у пожилых людей в 20% случаях пищевые добавки использовались именно для профилактики и лечения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, что, конечно, неприемлемо в отсутствии доказательных данных. И точно так же очень многие люди принимают витамины с целью укрепления здоровья и профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

И в связи с этим, на мой взгляд, одним из событий доказательной кардиологии являются исследования Physicians` Health Study II, в которое было включено почти 15 тысяч врачей-мужчин в Соединенных Штатах 50 лет или старше, которые в течение 11 лет мужественно принимали либо поливитамины, либо плацебо. Причем исследование было двойным слепым: они не знали, что они принимают. Это исследование было проведено, для того чтобы понять: витамины приводят все-таки к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний или не приводят. Еще раз хочу подчеркнуть, что это исследование было выполнено по всем канонам доказательной медицины. И в нем использовались витамины, которые часто применяют, наверное, и в нашей стране, и в других странах, с целью укрепления здоровья и сердечно-сосудистой системы.

И вот результаты этого исследования свидетельствуют о том, что длительный прием витаминов не влиял, по сравнению с плацебо, на частоту развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, не влиял на риск развития инфаркта миокарда, риск развития инсульта. Отрицательные результаты этого исследования очень важны, поскольку они говорят о том, что прием витаминов не приводит к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также смертности от таких осложнений. И на сегодняшний день, мне кажется, по-иному звучат слова, сказанные Бенджамином Франклином довольно давно: «Лучший врач тот, кто знает бесполезность большинства лекарств». И я взял на себя смелость перефразировать его: «Лучший врач тот, кто знает бесполезность большинства лекарств и полезность немногих». И действительно очень важно правильно относиться к данным доказательной медицины. И отрицательные результаты исследования не менее полезны, потому что позволяют нам отказаться от применения неэффективных вмешательств, не всегда безопасных вмешательств, и более широко применять те вмешательства, которые приводят к улучшению прогноза многих больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Первая часть выступления профессора Гиляревского С.Р.