ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Надежды и разочарования (часть 1)

Гиляревский С.Р.
07 Июня 2013

Стенограмма первой части доклада профессора Гиляревского С.Р. на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням.

Профессор Драпкина О.М.: – Мы переходим снова к кардиологии, и Сергей Руджерович сейчас…

(00:05) Заставка: 10 событий доказательной кардиологии, которые могут изменить тактику лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Часть I

Профессор Драпкина О.М.: - …расскажет нам о разочарованиях 2012 года. Уважаемые коллеги, я хочу сказать, что вас ждут потрясения. Готовьтесь, пишите нам, я подготовила каверзные вопросы Сергею Руджеровичу. Думаю, что надо начать. Пожалуйста, Сергей Руджерович.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Многоуважаемые коллеги, многоуважаемая Оксана Михайловна, это действительно 10 событий доказательной кардиологии, которые мы вместе с Оксаной Михайловной пытались выделить среди всех событий в доказательной кардиологии и выделить те события, которые в наибольшей степени могут повлиять на тактику лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это результаты исследования FREEDOM, исследования ORIGIN, исследования IABP-SHOCK II, вторичный анализ данных об участниках исследования ACCOMPLISH, результаты исследования ALTITUDE, регистр больных с ИБС REACH, о котором мы сегодня уже утром упоминали, исследование dal-OUTCOMES, исследование FAME 2, MANTRA-PAF и Physicians’ Health Study II. Первая серия, первые пять исследований.

Исследование FREEDOM. Имелись определенные предпосылки для изучения эффективности стентирования и коронарного шунтирования у больных на данном этапе лечения, реваскуляризации у больных с сахарным диабетом 2 типа. Это связано с изменением методов реваскуляризации и в том числе с более широким применением стентирования с использованием стентов с лекарственным покрытием. В настоящее время только в Соединенных Штатах выполняется примерно около 700 000 коронарных реваскуляризаций миокарда у больных с множественными поражениями коронарных артерий – это и шунтирование, и стентирование коронарных артерий. Причем, примерно 25% больных, которые выполняют реваскуляризацию на фоне поражения многих коронарных артерий, это больные с сахарным диабетом 2 типа. Результаты ранее выполненных исследований, в частности, исследования BARI, позволяли предположить и свидетельствовали о том, что коронарное шунтирование более эффективно, чем выполнение баллонной ангиопластики в отсутствие стентирования коронарных артерий. После получения результатов этого исследования шунтирование в рекомендациях указывается как предпочтительный метод реваскуляризации у больных с сахарным диабетом на фоне поражения нескольких коронарных артерий. Более того, были получены и менее доказательные данные, в частности, в ходе выполнения исследования с недостаточной статистической мощностью CARDia, и вторичный анализ исследования SYNTAX позволил тоже предположить, что шунтирование коронарных артерий в таких случаях более эффективно у больных с сахарным диабетом, чем стентирование коронарных артерий.

Профессор Драпкина О.М.: - Сергей Руджерович, а по вашему мнению? Абстрагируйтесь сейчас от того, что вы сейчас так много всего прочитали, что, наверное, все, что вы прочитали, на ваше личное мнение… Ваше личное мнение, почему при аортокоронарном шунтировании исходы лучше, отдаленные все-таки исходы, не первые дни?

Профессор Гиляревский С.Р.: - По-видимому, это связано в основном с тем, что у больных с сахарным диабетом нарушена функция эндотелия, и в области стентирования коронарных артерий развивается большая частота рестенозов.

Профессор Драпкина О.М.: - Нет инородного элемента.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Может быть, выполнение шунтирования позволяет в большей степени реваскуляризировать миокард.

Профессор Драпкина О.М.: - С другой стороны, шунтирование – это большая операция, если говорить о периоперационном риске и первых днях. Слово «большая операция», которая сейчас проходит.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Оксана Михайловна, именно поэтому исследование FREEDOM и стало таким важным событием, потому что, естественно, и больной, и врач хотят ограничиться реваскуляризацией с помощью стентирования коронарных артерий, поскольку это сопровождается меньшим риском развития непосредственных осложнений. Именно поэтому это исследование привлекло внимание экспертов всего мира.

(04:59) Заставка: Цель исследования FREEDOM

Профессор Гиляревский С.Р.: - Исследование FREEDOM, цель его состояла в том, чтобы сравнить эффективность реваскуляризации миокарда с помощью чрескожных вмешательств и коронарного шунтирования при использовании современных методов и коронарного шунтирования, и стентирования с помощью стентов с лекарственным покрытием. Это было международное многоцентровое рандомизированное исследование, и продолжительность наблюдения была достаточной, медиана наблюдения 3,8 года, для того, чтобы оценить частоту исходов в отдаленные сроки наблюдения. Около 1 000 больных рандомизированно распределялись в группу чрескожного вмешательства, примерно столько же больных – в группу коронарного шунтирования. Оценивали эффективность по основному комбинированному показателю общей смертности, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда и частоты развития несмертельного инсульта.

И получили такие результаты. Оказалось, что шунтирование коронарных артерий приводит к статистически значимому снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, на 7,9%. Причем, показатель NNT, или ЧБНЛ, составлял всего 13, то есть 13% (провал звука) шунтирования коронарных артерий по сравнению со стентированием для того, чтобы у одного предотвратить развитие таких тяжелых осложнений, включенных в основной показатель. Очень важно, что в ходе выполнения этого исследования снижалась и общая смертность. Хотя вы видите, что статистическая значимость приближалась к пограничной, 0,049, но, тем не менее, статистически значимо все-таки снижалась и общая смертность.

По мнению экспертов, это очень важные данные, которые нужно учитывать при обсуждении с больным показаний к применению стентирования или шунтирования. Более того, данные этого исследования позволили экспертам считать, что обсуждать вопросы о тактике реваскуляризации с больным сахарным диабетом нужно до коронарографии, поскольку больной должен знать, что если при коронарографии выявят стенозы, которые технически можно исправить, то больной должен знать, что это сделать можно, но при этом выживаемость все равно будет лучше при выполнении коронарного шунтирования.

Профессор Драпкина О.М.: - Сергей Руджерович, можно еще раз спросить? Редко бывают исследования, когда общая смертность снижается…

(07:39) Заставка

Профессор Драпкина О.М.: - …в кардиологии не так много. Поэтому, видимо, действительно это исследование очень значимо для нас. Знаете мою любовь к механизмам. Как вы думаете, почему инсульт снизился?

Профессор Гиляревский С.Р.: - Инсульт как раз не снизился, тогда вам придется опять к слайдам вернуться. Снизился комбинированный показатель и снизилась общая смертность. Очень важны результаты наблюдения за больными в ранние сроки после вмешательства, в течение 30 дней (первый столбик) и в течение года. Вы видите, отчетливая тенденция к увеличению риска развития инсульта, особенно в течение первых 30 дней, то есть в период выполнения операции, в послеоперационном периоде.

Профессор Драпкина О.М.: - В течение первых 30 дней все было выше, комбинированные показатели.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Статистически значимо именно за счет этого.

Профессор Драпкина О.М.: - За счет инсульта?

Профессор Гиляревский С.Р.: - Прежде всего, за счет периоперационной смертности, которая выше, и за счет инсульта. Считается, что эти данные тоже больному надо представлять. Если вам выполняют коронарное шунтирование, у вас выше риск развития инсульта в первые месяцы, но больше вероятность дольше прожить за счет вмешательства. Это данные вполне закономерные – инсульт, как правило, ишемический – что потребность в повторной реваскуляризации снижалась при выполнении коронарного шунтирования, но это вполне очевидно.

Очень важны результаты анализа в подгруппах, которые, как вы видите, свидетельствуют об однородности данных. Очень важно, что выполнение коронарного шунтирования было более эффективно даже в подгруппе больных с не очень тяжелым поражением коронарных артерий. Во всех случаях было поражение двух коронарных артерий и более, но при этом даже у больных с оценкой по шкале тяжести поражения коронарных артерий, по шкале SYNTAX, менее 22 баллов, все равно отмечалось преимущество коронарного шунтирования по сравнению со стентированием. Это очень важные данные, которые, несомненно, тоже повлияют на выбор метода реваскуляризации у широкого круга больных с сахарным диабетом и поражением двух коронарных артерий и более, кровоснабжающих две области миокарда.

Такие выводы исследования FREEDOM о преимуществе коронарного шунтирования перед стентированием у больных с сахарным диабетом при поражении двух коронарных артерий и более, которые кровоснабжают две разных области миокарда. Следующее исследование – исследование ORIGIN по поводу эффективности омакора, омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, много говорилось уже сегодня. Одним из оснований для такого скептического отношения к использованию омакора с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний послужили результаты исследования ORIGIN.

Напомню, цель этого исследования состояла в том, чтобы проверить две гипотезы: об эффективности раннего назначения инсулина гларгина у больных с сахарным диабетом 2 типа по сравнению со стандартной терапией и проверка гипотезы об эффективности применения омакора по сравнению с плацебо. В исследование включались больные с сахарным диабетом 2 типа, которые находились на пероральных гипогликемических препаратах, и имеющих дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Небольшая часть имела просто нарушенную толерантность к глюкозе и такие же факторы риска.

Что же оказалось? Как вы видите, введение инсулина гларгина не приводила к снижению риска развития осложнения сердечно-сосудистых заболеваний, включая и общую смертность, и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, и риск инфаркта или инсульта, а также потребность в реваскуляризации или частоту застойной сердечной недостаточности. Как вы видите на этих слайдах, кривые Каплана-Мейера не расходились.

Профессор Драпкина О.М.: - Значит ли это, что ультражесткий контроль глюкозы при инфаркте миокарда не столь сейчас оправдан?

Профессор Гиляревский С.Р.: - В данном случае это были больные просто с высоким риском развития осложнения. Я бы ограничился все-таки теми данными, которые были получены, и той гипотезой, которая была в этом исследовании. На сегодняшний день, мы можем сказать, что раннее применение инсулина гларгина, базального инсулина, для профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при более тщательном контроле уровня глюкозы в крови – а в этом исследовании уровень глюкозы снижался в среднем до 5,2 ммоль/л в группе инсулина гларгина, то есть, действительно было более выраженное снижение и более тщательный контроль – не приводит к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Это касается гипогликемической терапии с помощью базального инсулина – по поводу других препаратов у нас на сегодняшний день такой категории больных нет.

И вторая часть, посвященная оценке эффективности омакора. Как вы видите, кривые Каплана-Мейера тоже не расходились, то есть, на сегодняшний день мы можем сказать, что добавление омакора к стандартной терапии больным с сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, имеющим повышенные дополнительные факторы риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, не приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений.

Профессор Драпкина О.М.: - Этот мета-анализ от июля 2012 года по поводу как раз омега-ненасыщенных жирных кислот тоже не показал преимуществ.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Да, и мета-анализы более ранние тоже не показали, поэтому такая тенденция уже прослеживалась в течение последних лет, но это хорошо организованное рандомизированное. Что касается части с омакором, это двойное слепое было исследование.

Профессор Драпкина О.М.: - Разочарование, действительно.

Профессор Гиляревский С.Р.: - По крайней мере, такие данные у данной категории больных. Мы можем говорить, что в этой ситуации омакор не сработал. Следующее исследование, посвященное лечению самых тяжелых больных с кардиогенным шоком. На сегодняшний день мы знаем точно, что единственное вмешательство, которое улучшает прогноз больных с кардиогенным шоком, это ранняя и наиболее полная реваскуляризация миокарда. Хотя вы видите, что исследование, на основании результатов которого такое мнение сформировалось, включало не такое большое число больных, но, с учетом особенностей заболевания и отсутствия других данных, это включено во все рекомендации и не подвергается сомнению.

Кроме того, широко используются методы, направленные на улучшение гемодинамики больных с кардиогенным шоком. Здесь используют и препараты с положительным инотропным эффектом, в первую очередь, допмин, норадреналин, добутамин, и методы механической поддержки кровообращения, и в первую очередь внутриаортальная баллонная контрпульсация. То есть, поддержка гемодинамики – это один из практических подходов к лечению больных с кардиогенным шоком.

Поэтому представляются актуальными результаты исследования IABP-SHOCK II, в ходе которого хотели проверить гипотезу, будет ли применение внутриаортальной баллонной контрпульсации у больных с кардиогенным шоком, которым в ранние сроки после начала шока выполняют чрескожное вмешательство на коронарные артерии и проводят реваскуляризацию, приведет ли это к снижению риска смерти, основного показателя в таких ситуациях. Включали больных как с подъемом сегмента ST, так и с его отсутствием, который осложнился кардиогенным шоком, в случае предполагаемого раннего выполнения реваскуляризации миокарда. Кардиогенный шок диагностировали по стандартным критериям: низкое давление систолическое, менее 90 мм рт. ст., в течение 30 минут и дополнительные признаки шока. Кривая Каплана-Мейера.

Как вы видите, кривые, к сожалению, не расходились, и оказалось, что в этой ситуации – хочу подчеркнуть, что это были больные, которым в ранние сроки выполняли реваскуляризацию миокарда, то есть, стандартная практика во всем мире лечения таких больных – применение внутриаортальной баллонной контрпульсации не приводило к снижению риска смерти, к улучшению прогноза. В связи с этим возникли очень важные теоретические вопросы о том, является ли воздействие на гемодинамику тем основным подходом, за счет которого мы можем снизить смертность больного с кардиогенным шоком. Дело в том, что в этом исследовании в группе больных, которым выполняли внутриаортальную баллонную контрпульсацию, гемодинамика существенно улучшалась, по сравнению с группой контроля. Было выше артериальное давление, другие гемодинамические признаки шока уменьшались, а смертность не снижалась.

Эксперты предполагают, что активация системы цитокинов и ряд других систем играют ключевую роль в развитии смертельного исхода, и поэтому, по-видимому, без воздействия на эти системы решить проблему высокой смертности больных с кардиогенным шоком, которая в реальной практике достигает 50-70%, наверное, не удалось. Таким образом, конечно, отрицательные результаты исследования, но они очень важны для движения вперед, для поиска новых эффективных методов лечения больных с кардиогенным шоком и, конечно, ни в какой мере не принижают метод внутриаортальной баллонной контрпульсации, которая широко используется для улучшения гемодинамики.

Еще раз хочу подчеркнуть, что эти данные были получены у больных, которые лечились совсем оптимально. К сожалению, такие условия лечения достижимы далеко не во всех случаях. Такие результаты, причем они были тоже достаточно однородными в этом исследовании, в разных подгруппах примерно результат был одинаковым.

Дальше наш сюжет может вызвать некоторое удивление, поскольку в события доказательной кардиологии мы с Оксаной Михайловной отобрали результаты вторичного анализа исследования ACCOMPLISH, которое было опубликовано уже довольно давно, и в ходе этого исследования было доказано, что у больных с артериальной гипертонией и достаточно высоким риском развития осложнений, терапия, основанная на применении ингибитора АПФ в сочетании с антагонистом кальция амлодипином, более эффективна, чем применение того же самого ингибитора АПФ с гидрохлортиазидом для снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Вы видите, кривые Каплана-Мейера расходились, снижение риска на 20%.

И вот результаты вторичного анализа, которые стали поводом для широкого обсуждения экспертами во всех странах мира, кардиологами во всех странах мира. В ходе выполнения этого вторичного анализа хотели посмотреть, как будет влиять терапия, включающая гидрохлортиазид, по сравнению с терапией, включающей амлодипин, у больных с разной массой тела. Что же оказалось? Левые столбики – это группа больных, которые получали ингибитор АПФ в сочетании с гидрохлортиазидом, и мы видим, что у худых больных с массой тела менее 25 кг/м2 (это красные столбики) частота развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения в составе комбинированной терапии гидрохлортиазида сопровождалось увеличением риска развития тяжелых осложнений почти в 1,5 раза по сравнению с полными больными.

В полной мере выявился такой парадокс, связанный с ожирением: у полных больных гидрохлортиазид приводил к снижению риска развития осложнений, а у худых больных применение гидрохлортиазида сопровождалось менее благоприятными исходами. В группе сочетания ингибитора АПФ с амлодипином, как вы видите, такой закономерности не было, то есть, амлодипин был эффективен и у полных, и у худых больных.

С чем это связано? Вообще, парадокс, связанный с ожирением, вероятно, связан с тем, что механизм развития артериальной гипертонии у полных людей отличается от механизма у худых людей. Если у полных людей, как правило, артериальная гипертония связана с перегрузкой объемами, соответственно, диуретики здесь работают не хуже, по крайней мере, чем антагонисты кальция. А у худых людей в основе гипертонии лежит, прежде всего, действие тех сосудосуживающих факторов, которые не только…

Академик Ивашкин В.Т.: - Я сразу вспоминаю хорошую книжку, может быть, тридцатилетней давности, которую в свое время написал один мой учитель, Макс Соломонович Кушаковский – вы его, наверное, знаете, выдающийся аритмолог, кардиолог. Это была одна из первых работ обобщающего плана, где он разделил всех пациентов с артериальной гипертензией как бы на две группы: первая группа пациентов с так называемой объемно-натриевой гипертензией и вторая группа с рениновой гипертензией. Наверное, на новом витке эти тучные пациенты – это пациенты с объемно-натриевой гипертензией, которым хорошо помогает мочегонное. А худые пациенты – это пациенты, скорее всего, с рениновой формой гипертензии.

Профессор Гиляревский С.Р.: - У которых повреждение сосудов, и прогноз хуже.

Академик Ивашкин В.Т.: - Совершенно верно, поэтому это все.

Профессор Драпкина О.М.: - Еще жир, он тянет воду.

Академик Ивашкин В.Т.: - Это я не знаю, а то, что объем у них, межклеточный объем огромный, по сравнению с худыми…

Профессор Гиляревский С.Р.: - И гипертония более благоприятная.

Академик Ивашкин В.Т.: - Безусловно, конечно.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Хотя это вторичный анализ, но такое ощущение при чтении отзывов на этот анализ, все-таки, наверное, это повлияет на тактику лечения больных с артериальной гипертонией, которая будет закреплена в новых рекомендациях по лечению артериальной гипертонии. Это у меня такое ощущение.

Следующее исследование – это исследование ALTITUDE, где проверялась гипотеза о том, что добавление алискирена, прямого ингибитора ренина, к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина-2 у больных с сахарным диабетом и высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых или почечных заболеваний приведет к улучшению прогноза. Нужно сказать, что идея двухкомпонентной терапии, то есть воздействия препаратами разных классов на ренин-ангиотензиновую систему, уже была скомпрометирована в ходе выполнения нескольких исследований, ONTARGET в первую очередь, но, тем не менее, это другой препарат.

Профессор Драпкина О.М.: - Смотря каких. Все-таки, когда АРА и ингибиторы, это не показало преимуществ, а когда идут на альдостерон и на минералокортикоидные рецепторы и ингибитор АПФ – это хорошо.

Профессор Гиляревский С.Р.: - В данном случае это все-таки воздействие на систему ренин-ангиотензина. В это исследование включалось более 4 000 больных в группу алискирена и столько же в группу плацебо. То есть, исследование обладало достаточной статистической мощностью для выявления различий. Многие оценивались показатели, в том числе и смертность от осложнений сердечно-сосудистого заболевания, риск развития инфаркта, риск развития инсульта и ряд других стандартных показателей. Вот результаты. Опять мы видим, что кривые Каплана-Мейера не расходятся, и даже если мы посмотрим на отношения риска, то скорее тенденция была к ухудшению прогноза в группе, в которой применяли алискирен.

Профессор Драпкина О.М.: - И так же было в ONTARGET, когда вместе с телмисартаном был рамиприл.

Профессор Гиляревский С.Р.: - Такая же закономерность, то есть, по-видимому, это какая-то общая закономерность. Частота развития основного показателя, частота развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и частота развития осложнений заболеваний почек тоже не снижалась. Почему так получилось? Наверное, ответ на этот вопрос можно получить при анализе побочных эффектов. Примерно в 1,5 раза увеличивался риск развития гиперкалиемии при добавлении алискирена к стандартной терапии и в 1,5 раза увеличивалась частота развития артериальной гипертонии – показатели, которые могут влиять на прогноз у больных с сахарным диабетом, поскольку мы знаем, что чрезмерное снижение артериального давления неблагоприятно сказывается на частоте развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Конечно, это отрицательные результаты, но не потому что алискирен – это препарат неэффективный. К сожалению, условия доказательной медицины таковы, что мы не можем лишить больных с сахарным диабетом и высоким риском развития осложнений применения препаратов, эффективность которых уже доказана, в частности, ингибиторов АПФ или сартанов. Поэтому в этих условиях доказать, что добавление еще одного препарата приведет к улучшению прогноза, становится очень трудно, потому что реализуются побочные эффекты.

Это первая часть, и заключить ее я хотел оптимистичным высказыванием Уинстона Черчилля: «Успех – это способность идти от одной неудачи к другой без потери энтузиазма». Поэтому мы наберемся терпения и энтузиазма и будем ждать второй части, где, будем надеяться, может быть…

Академик Ивашкин В.Т.: - Я должен сказать, что Черчилль, как всегда, велик, потому что это его высказывание – движение от одной неудачи к другой, сохраняя оптимизм, – я думаю, это для всей нашей многотысячной аудитории сейчас может быть лозунгом.

Вторая часть выступления профессора Гиляревского С.Р.