ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Обсуждение проблемных вопросов в рамках рекомендаций. (часть 1)

, Гиляревский С.Р., Арутюнов Г.П.
04 Июня 2013

Профессор Драпкина О.М.: – У нас сегодня в студии два эксперта, поэтому мы проведем своеобразную шахматную партию. Я хочу представить уважаемых экспертов – это профессор Арутюнов Григорий Павлович и профессор Гиляревский Сергей Руджерович.

Профессор Гиляревский С.Р.: – А почему вы думаете, что это будет шахматная партия? Может быть, это будет виртуальный бокс?

Профессор Драпкина О.М.: – Бокс? Ну мы сейчас посмотрим, что это будет. Мы, естественно, слышали выступление Альберта Сарваровича. По каким-то пунктам наши эксперты, может быть, согласны, по каким-то – нет, поэтому мы это и будем обсуждать. Первый вопрос, который я хочу адресовать в студию и в аудиторию: что такое «рекомендации»? Будет ли рекомендациями то, что мы напишем, например, когда соберемся вчетвером? Какие требования предъявляются к рекомендациям, Сергей Руджерович?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Многоуважаемая Оксана Михайловна, если бы вы задали этот вопрос, скажем, полгода назад, то я бы сказал, что действительно мы можем собраться, как-то проанализировать материал, данные и составить рекомендации с учетом нашего собственного мнения. Сегодня, к сожалению, я так ответить уже не могу. Дело в том, что совсем недавно в журнале «Circulation» были опубликованы новые правила создания клинических рекомендаций, которые выпущены американскими экспертами. И в соответствии с этими новыми правилами, рекомендациями могут считаться только такие документы, при создании которых выполнялся новый систематический анализ всех доказательных данных. И только на основании этого анализа уже расставляется класс рекомендаций, уровни доказательности.

Профессор Арутюнов Г.П.: – А вы можете пояснить, что такое – «систематический анализ»?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Систематический анализ – это такой анализ, который выполняется по определенному протоколу, который вы заранее заявляете. Вы представляете ключевые слова, по которым вы ищете литературу. И самый главный смысл такого опубликования этого протокола в том, что любой человек, выполнив такой поиск, может найти те же самые источники и выполнить точно такой же анализ, и должен прийти к такому же выводу.

Профессор Арутюнов Г.П.: – А вы думаете, раньше так не делалось?

Профессор Гиляревский С.Р.: – В некоторых рекомендациях. Насколько я знаю, такой самостоятельный, полный и систематический анализ не всегда выполняется при создании национальных клинических рекомендаций. И поэтому такой подход не исключает некоторую волюнтаристскую расстановку класса рекомендации, ложную доказательность, поскольку очевидно, что если это не соответствует доказательствам, то в одном документе это очень…

Профессор Арутюнов Г.П.: – Ну, я не думаю, что применение этого метода перечеркнет все то, что мы знаем до сегодняшнего дня. Возможно, что-то подчеркнет и усилит, но это навряд ли будет революционным изменением. Я думаю, что основные рекомендации были написаны принципиально по такому же анализу. Не надо ущемлять уровень знания экспертов, которые садятся писать рекомендации. Наверное, это поможет, дополнит или, возможно, сделает новые рекомендации более прозрачными. Но я хочу, чтобы сейчас не сложилось впечатление, что если появились какие-то новые требования к написанию рекомендаций – это означает, что все, что было раньше, оказалось неправильным. Это совсем не так, я вас уверяю. Высокий профессионализм тех, кто писал рекомендации – гарантия того, что рекомендации написаны правильно.

Профессор Драпкина О.М.: – А вот эти новые правила, которые были опубликованы в журнале «Circulation»? Ведь правила существуют, для того чтобы их выполнять. Но на нас ведь они не распространяются или как можно сказать?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Это американские правила, конечно. Но мне кажется, что это важный документ, который нужно использовать. И я считаю, что общие правила вообще формируются. И любые рекомендации, которые создаются, должны начинаться с систематического, каждый раз заново выполняемого анализа, поскольку появляются новые источники информации.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Если вы откроете рекомендации, в конце идет огромный перечень справок – библиографические источники. И вы тоже можете прочесть и найти все то, что необходимо.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Да, но в английских рекомендациях – это документ, который представляет собой просто систематический анализ, в котором представлены все технические части.

Профессор Драпкина О.М.: – Уважаемые эксперты, у меня есть к вам первый вопрос о целевых значениях, которые мы хорошо знаем. Как вы думаете, в клинической практике это больше реальность или миф? И прошу вас посоветовать практикующим врачам, высказав каждый свое мнение, необходимо ли снижать до целевого значения, и снижаем ли, снижая на 50% от исходного? И как выбрать вот эту стартовую дозу?

Профессор Арутюнов Г.П.: – Я хочу сказать, что вы, конечно, абсолютно правильно нашли болевую точку: дистанция между рекомендациями и реальной клинической практикой гигантская – это очень плохо. Ведь смысл всех этих встреч, разговоров и выходов в эфир – это сократить тот провал, который существует между рекомендациями и реальной клинической жизнью. В рекомендациях провозглашены цифры – 2,5 и 1,8. Это тот маяк, к которому надо стремиться, и достигать этих уровней.

Это очень важно, так как цифры взялись не с потолка. 1,8 – это расчетная цифра, после получения которой появился термин «регресс коронарного атеросклероза». И она очень важна для реальной практики. Поэтому первое, что я хочу сказать, если ты можешь достичь – ты должен знать, как это сделать, и достигать эту цифру. Если ты не можешь достигнуть этой цифры, например, используя уже пределы мощности статинов, ты должен понизить хотя бы на 50%, но ты должен это сделать.

Поэтому в этой связи очень важно помнить про мощность стартовых доз. Их никогда не надо уставать повторять. Она все время различна. Стартовая доза – 10 миллиграмм у всех статинов, но они дают разное снижение процентов липопротеидов низкой плотности.

Профессор Драпкина О.М.: – Вот видите, вы все-таки начинаете говорить про проценты.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Бесспорно, потому что каждый пациент индивидуален. Надо знать его исходный уровень липопротеидов низкой плотности. Вот если мощность симвастатина – 10 миллиграмм, понижает примерно на 28%, 10 миллиграмм аторвастатина – на 38%, но 10 миллиграмм розувастатина понижают на 48%.

Поэтому надо очень твердо запомнить, что мощность препаратов самая разная. И самая высокая мощность на сегодняшний день у розувастатина. И врач обязательно должен помнить правило «Шести процентов», потому что удвоение дозы статина добавляет 6%. Исходя из простой арифметики, мы увидим, что максимальная мощность 40 миллиграмм симвастатина – это 40%, 40 миллиграмм аторвастатина – 50%, и 40 миллиграмм розувастатина – это 60%. Поэтому не надо говорить, что есть какой-то хороший или плохой статин, есть разные мощности статина.

Не надо подходить по принципу «хороший или плохой препарат», надо подходить по индивидуальному выбору для конкретного пациента. И я не согласен в этом с Альбертом Сарваровичем, потому что считаю, что надо подчеркнуть не высокие и низкие дозы – это просто уводит нас в сторону, с моей точки зрения. Нелепо говорить – «всем высокие дозы», или «всем низкие дозы». Всем необходимо назначать индивидуальные дозы. Вы должны достичь у конкретного пациента его конкретного целевого уровня. Целевой уровень – это ваш профессионализм. 2,5 или 1,8 – это вы решаете, но как достигать, вы определяете вашей тактикой.

Поэтому не надо сводить спор к высоким или низким дозам. У одного больного 80 миллиграмм не достигнут дозировки, а у другого 10 миллиграмм достигнут дозировки. Поэтому не «умеренные и высокие дозы» – это увод от остроты проблемы, а конкретная дозировка для конкретного пациента, для достижения его истинного целевого уровня – это моя позиция.

Профессор Драпкина О.М.: – Сергей Руджерович, а, правда, откуда взялись эти цифры: 1,8, TNT 1,4, 1,7?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Цифра 1,8 взялась из результатов исследований, в которых оценивали влияние интенсивных режимов применения статинов на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий – это были исследования REVERSAL и ASTEROID. И в ходе анализа оказалось, что если уровень холестерина липопротеидов низкой плотности становился менее 1,8, то отмечался регресс атеросклеротической бляшки. Если уровень холестерина был больше 1,8 – прогрессирование атеросклероза продолжалось. У нас с Григорием Павловичем разные позиции. Я считаю, что все-таки при создании клинических рекомендаций надо отчасти исключать эмоции и ориентироваться на доказательства.

Поэтому в этом смысле, мне ближе американские рекомендации, в которых сказано, что мы всегда должны снижать уровень холестерина липопротеидов низкой плотности у больных с высоким риском менее 2,6 в целом. Это абсолютно, потому что это доказано в ходе выполнения клинических испытаний. Но в скобочках сказано, что у больных с очень высоким риском по усмотрению врача можно снижать менее 1,8, что говорит об уровне доказательности. На самом деле ни в одном из исследований не ставилась задача – проверить гипотезу о том, что снижение холестерина липопротеидов низкой плотности менее 1,8 приводит к улучшению прогноза. Поэтому мне ближе такая более скромная позиция.

Профессор Драпкина О.М.: – Вы согласны с этим?

Профессор Арутюнов Г.П.: – Я соглашусь в том, что, конечно, такой жесткой точки не было. Но позвольте привести цифру: снижение липопротеидов низкой плотности до уровня 1,8 – 70 мг/дл привело к уменьшению степени стеноза в максимально измененном фрагменте коронарной артерии на 9,1%. Это очень значимо, фактически на 10% вы изменили степень стеноза.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Григорий Павлович, это очень наглядно. И с эмоциональной, человеческой точки зрения вполне понятно, но поскольку то, что мы видим и то, что уменьшается – это близко. Но все-таки есть определенные правила. И тактика, которая закреплена в клинических рекомендациях, основана на результатах исследований не с косвенными показателями или с суррогатными критериями (как их еще называют), а в исследованиях с оценкой клинических исходов: риска развития инфаркта, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и ряда других именно клинических показателей – таковы на сегодняшний день общие правила.

Профессор Арутюнов Г.П.: – В любом случае, это решение врача. Но врач должен знать, что достижение этого уровня дает дополнительный шанс.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Наверное, да.

Профессор Арутюнов Г.П.: – И я думаю, что любой врач, который нас слышит, поймет, что все-таки снизить степень стеноза на 9,1% – это благо. Это всегда лучше, потому что это улучшит коронарный кровоток.

Профессор Драпкина О.М.: – Но все-таки в европейских рекомендациях и в наших российских совершенно четко указан очень высокий риск – 1,8.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Просто другое дело, что мы возвращаемся к тому же, к чему начали, что если рекомендации очень четко основаны на систематическом анализе, то, в общем, это не доказано. Хотя, если вы меня спросите, как практикующего врача и как я считаю – я рекомендую больным с ИБС снижать менее 1,8. Но, другое дело, я понимаю, что строгих доказательств этому нет.

Профессор Драпкина О.М.: – А зачем вам как практикующему врачу то, что строгих доказательств этому нет, притом, что вы знаете, что 1,8 – это уменьшение бляшки?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Потому что очень много примеров, когда не оправдалась вера, основанная на косвенных показателях или на вторичных анализах. Мы в течение 10 или более лет говорили всем врачам, что при сахарном диабете надо снижать уровень давления не менее 130/80 мм рт.ст. А теперь мы говорим, что это, оказывается, и не было нигде доказано. И уровень поменяли на показатель менее 140/80.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Но в любом случае, на сегодняшний день анализ всех исследований позволяет сказать, что снижение уровня холестерина точно приводит к благу. И не надо бояться цифры 1,8. Я хочу обратить внимание всех, кто нас слушает, уважаемые коллеги, у всех вас этот уровень уже был однажды в жизни, когда вы родились, и когда вы находились на грудном вскармливании, с учетом того, что женское молоко – это практически чистый холестерол. Надо твердо помнить, что новорожденные имеют уровень ниже, чем 1,8, и как вы заметили, никто не умер при этой норме.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Григорий Павлович, тут не могу не ответить. Я не знаю, какой у нас сегодня виртуальный вид спорта: баскетбол, бокс или шахматы. Но все-таки, какая частота сердечных сокращений у новорожденного – 140?

Профессор Арутюнов Г.П.: – Да, больше, конечно.

Профессор Гиляревский С.Р.: – И для него это нормально и физиологично. А если, скажем, такая частота будет у человека?

Профессор Арутюнов Г.П.: – Нет, но заметьте, что при этом мозг ребенка продолжает развиваться, и не наступает никаких тяжелых проблем. Все-таки, чтобы не уводить в сторону, давайте скажем, что этот уровень пережили все, слушающие нас. И ни у кого это не привело к ухудшению прогнозов жизни. Сегодня достижение этого уровня у лиц с очень высоким риском имеет два смысла. Первый смысл – это бесспорное влияние на степень стеноза. И второе – это плейотропный эффект статина, это уменьшение выраженности системного воспаления С-реактивного белка.

Это очень важно, потому что при остром коронарном синдроме очень важно, даже не обращая внимания даже на исходные уровни, быстро достичь снижения уровня С-реактивного белка и уровня липопротеидов низкой плотности. Вы стабилизируете бляшку – это очень важный аспект. Вы с этим не согласны?

Профессор Гиляревский С.Р.: – Я с этим согласен. И также согласен с тем, что действительно есть такие данные, что интенсивный режим применения статинов приводит к быстрой стабилизации бляшки.

Профессор Драпкина О.М.: – А интенсивный режим и большие дозы – это одно и то же?

Профессор Арутюнов Г.П.: – Это разные вещи.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Это важно, потому что у больных с острым коронарным синдромом нестабильное состояние бляшек имеется не только в той артерии и в том участке, который обусловил развитие острого коронарного синдрома, но и в других местах. Поэтому это важно, и такие данные есть. Мне бы хотелось обратиться к той статье, которая меня поразила. В журнале «Кардиология» не так давно была опубликована статья, в которой доказывалось, что единственный статин, который на сегодняшний день имеет доказательную базу – это аторвастатин. И приводятся данные разных исследований аторвастатина.

Что такое «доказательная база»? Это когда мы сравниваем и оцениваем эффективность препарата, в основном по сравнению с плацебо, или сравниваем именно эту дозировку с какими-то другими препаратами. И если уж говорить строго, с точки зрения доказательной медицины, то на самом деле наибольшая доказательная база как раз у правастатина, у симвастатина – это препараты, которые уходят в историю, потому что они менее мощные. Правильно сказал Альберт Сарварович, что побочные эффекты статинов зависят не от достигнутого уровня холестерина, а от дозы препарата. Поэтому менее мощные препараты необходимо применять в больших дозах, и это будет приводить к большим побочным эффектам. Вот поэтому, несмотря на доказательную базу, эти препараты не применяются.

С другой стороны, новый препарат питавастатин, который зарегистрирован в США, одобрен к применению в реальной практике. Он вообще не имеет исследования с клиническими исходами, потому что статины изучаются в различных ситуациях. И уже для новых, более мощных, более безопасных статинов не остается места, для того чтобы их исследовать. Лишать многих людей применения статина – это просто неэтично. Вот исследование JUPITER, в котором было показано, что розувастатин у здоровых людей с нормальным уровнем холестерина, но повышенным уровнем С-реактивного белка приводит к улучшению прогноза. И дальше уже не очень понятно, в каких ситуациях его изучать, поэтому такая логика неправильная.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Вопрос из Киева: «Каковы побочные эффекты при применении статинов?»

Профессор Гиляревский С.Р.: – Побочные эффекты при применении статинов – это влияние на печень, на мышцы и небольшой риск развития сахарного диабета.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Позвольте повторить, для лиц с очень высоким риском – 1,8 ммоль/л или 70 мг/дл – обратите внимание на переводной коэффициент. Если ваша лаборатория измерила в мг/дл, а вам надо пересчитать в ммоль/л, то для липопротеидов низкой плотности переводной коэффициент – 38,6. Поэтому 1,8 ммоль/л – это то же самое, что 70 мг/дл. Для лиц с высоким риском – 2,5 ммоль/л и ниже, и для лиц с умеренным риском – это 3 ммоль/л. Поэтому ваш профессионализм – назначить пациенту его целевой уровень. Дальше ваш профессионализм – выбор минимальной возможной дозы статина для максимального клинического эффекта, чтобы уменьшить количество побочных эффектов.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Григорий Павлович, не могу вам не ответить. Просто было действительно очень важное исследование.

(18:30) Заставка.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Но, к сожалению, тоже в Соединенных Штатах – исследование PINNACLE, в котором было почти 39 тысяч больных со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, и проанализировали частоту применения статинов. И оказалось, что каждый шестой больной, имеющий холестерин более 2,6, вообще не применял статин, непонятно по каким причинам. То есть это были больные, которые переносили статины. Поэтому вот эта клиническая инертность существует, конечно, во всех странах. Об этом надо помнить, и ее надо все время преодолевать.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Я согласен с вами. Вы сказали очень хорошее слово «инертность» – это просто нежелание заметить новые цифры, которые стали новыми ориентирами в повседневной клинической практике. Не забывайте, пожалуйста, товарищи, что параллельно с этим вы снижаете уровень С-реактивного белка.

Профессор Драпкина О.М.: – Подождите, не надо еще говорить про С-реактивный белок. Смотрите, вам парируют: «Новорожденному ребенку половые гормоны ни к чему. Ему можно холестерин снижать и снижать».

Профессор Арутюнов Г.П.: – Да, я просто сказал, что низкие цифры холестерина.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Давайте тогда обсудим Менделеевские исследования. Действительно по поводу детей, по поводу того, с какого возраста хорошо иметь низкий уровень холестерина. Здесь мы не можем доказать, что у детей снижение холестерина приводит к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний просто потому, что неэтично здоровым детям с нормальным уровнем холестерина назначать статины, с целью снижения этого уровня. Поэтому здесь используются так называемые исследования Менделеевского типа – это исследования, при которых в популяции оценивается уровень холестерина и генотип.

И есть часть людей, у которых генетически обусловлен низкий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. То есть у них в отсутствие каких-то других вмешивающихся факторов, просто низкий холестерин и больше ничего. И в ходе выполнения этого исследования хотели проверить, насколько разница в холестерине липопротеидов низкой плотности, составляющая 1 ммоль/л, будет влиять на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с взрослыми людьми, у которых разница в 1 ммоль/л.

И оказывается, что если этот фактор низкого холестерина липопротеидов низкой плотности действует с детства, то при разнице в 1 ммоль/л риск снижается на 54%, а у взрослых – на 22%. Это означает, что действительно во многих ситуациях время, в течение которого больной живет с низким холестерином, имеет очень большое значение.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Я думаю, что очень важно подчеркнуть то, что, чем раньше начал применять статины, тем дольше живет. Чем эффективней понизили липопротеиды низкой плотности, тем дольше живет. Поэтому опасения по поводу негативного влияния 1,8 ммоль/л на сегодняшний день пока не имеют никаких подтверждений.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Но все-таки еще раз хочу подчеркнуть, что 1,8 ммоль/л – это для людей с очень высоким риском.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Абсолютно с вами согласен.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Больной с ишемической болезнью сердца, с сахарным диабетом, перенесший инсульт или имеющий нарушение функции почек. Во всех других ситуациях мы можем снижать менее 2,6 ммоль/л.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Можно здесь подчеркнуть два очень важных аспекта: очень высокий риск – это когда у вашего пациента плюс ко всему, что сказал Сергей Руджерович, скорость клубочковой фильтрации ниже, чем 69 мл/мин, и у вашего больного есть эквиваленты ишемической болезни сердца, например, аневризма аорты, сахарный диабет, ИБС и болезнь почек.

Профессор Гиляревский С.Р.: – И еще хотелось бы выразить мнение по поводу снижения холестерина у больных с острым коронарным синдромом. Действительно все-таки в большинстве клинических рекомендаций сказано, что необходимо в первые сутки оценить уровень и назначить такую дозу и такой статин, который бы приводил к быстрому достижению целевых доз. И только в одних рекомендациях сказано, что, возможно, это должен быть аторвастатин – это европейская рекомендация по лечению больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента SТ. Но действительно в связи с этим принципиален выбор статина, потому что среди больных с ОКС очень много людей, у которых высокие дозы статинов могут приводить к побочным эффектам. Отчасти отвечаю на вопрос о побочных эффектах – да, они существуют, особенно миопатия. Она встречается гораздо чаще, чем предполагают.

Профессор Драпкина О.М.: – У 18-20%.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Совсем недавно профессор Томпсон, наверное, главный специалист в мире по безопасности статинов, провел такое исследование: давал 80 мг аторвастатина или плацебо здоровым людям, и отмечал статистически значимое увеличение риска, жалоб на признаки поражения мышц, боли в мышцах. Хотя это не приводило к рабдомиолизу, но это здоровые люди. А если это пожилой человек с сахарным диабетом и с нарушением функции почек, конечно, здесь…

И результаты исследования LUNAR, которые были недавно опубликованы, и в котором сравнивалось у больных с ОКС 20 мг розувастатина «Крестора», 40 мг розувастатина и 80 мг аторвастатина. И было показано, что в течение 12 недель 20 мг розувастатина «Крестора» приводило к такому же снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, как 80 мг аторвастатина, а 40 мг приводило к более выраженному.

Профессор Драпкина О.М.: – Григорий Павлович, повторите еще раз схему «Начальный выбор» – эти проценты: 28, 38, 48.

Профессор Арутюнов Г.П.: – Стартовая доза у всех одинаковая – 10 мг. Мощность статина зависит от того, какой это статин: симвастатин 10 мг понижает примерно на 28%, 10 мг аторвастатина, примерно – на 38%, 10 мг розувастатина – на 48%. Дальнейшее удвоение дозы статина добавляет к мощности 6%. Если вы дадите 20 мг симвастатина – вы к 28 прибавите 6, получите 34%. Считая таким образом, вы увидите, что максимальная мощность у розувастатина – это 60% снижения липопротеидов низкой плотности.

Профессор Драпкина О.М.: – В общем, чем выше уровень липопротеидов низкой плотности изначально?

Профессор Арутюнов Г.П.: – Тем мощнее необходимо выбирать исходный статин.

Профессор Гиляревский С.Р.: – Лучше вообще во всех ситуациях выбирать более мощный, потому что даже, если вы проводите менее интенсивный режим первичной профилактики, то вы можете выбрать небольшую дозу. Это в любом случае будет безопасней.

Профессор Драпкина О.М.: – Вам парируют из города Электросталь: «Но в поликлинической практике «симва» в историю не входит – это пока самый назначаемый статин».

Профессор Арутюнов Г.П.: – Ради бога, никто не сказал, что он должен уйти в историю. Никто не сказал, что есть плохие статины, и никто не сказал, что какие-то марки статинов должны уйти в историю. Статин должен рассчитываться врачом индивидуально – не меняйте понятия. Речь идет о профессионализме врача. Не стартовую дозу всем, написанную с потолка, а индивидуально рассчитанную дозу статина для каждого пациента, и никак по-другому.

Вторая часть обсуждения