ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Влияние различных схем гипотензивной терапии на уровень адипоцитокинов у больных метаболическим синдромом

Маммаев C.Н.
12 Февраля 2013

Стенограмма лекции

Всероссийского Интернет Конгресса специалистов по Внутренним Болезням

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Профессор Сулейман Мурадинович Маммаев, здравствуйте. Мы вас хорошо видим.

Сулейман Мурадинович Маммаев, профессор, доктор медицинских наук:

– Да-да. Здравствуйте. Глубокоуважаемый Владимир Трофимович. Оксана Михайловна. Коллеги. Разрешите мне от себя лично, от сотрудников Дагестанской медицинской академии, от врачей практического здравоохранения Республики Дагестан, от Общества терапевтов выразить вам огромную благодарность за то, что мы в течение двух дней являемся слушателями интересных лекций ведущих российских специалистов. А также считаю, что то, что мы на протяжении 10-ти и более лет проводим наши образовательные интернет-сессии – это огромное дело в развитии непрерывного профессионального образования, которое на сегодняшний день постулируется в послевузовском и вообще образовании.

(Демонстрация слайда).

Моя лекция будет, наверное, продолжением тех выступлений, которые были сделаны до меня по метаболическому синдрому (МС). Это фрагменты научных исследований, которые проводились на кафедре госпитальной терапии № 1 Дагестанской медицинской академии по влиянию различных схем гипотензивной терапии на уровень адипоцитокинов у больных МС.

(Демонстрация слайда).

Как мы знаем, ожирение – многофакторное заболевание, развивающееся под влиянием различных физиологических, генетических факторов и факторов внешней среды.

(Демонстрация слайда).

Конечно, ожирение зависит, помимо генетических факторов, и от калорийности, высокого употребления в пищу калорийной еды, снижения энергозатрат и снижения физической активности.

(Демонстрация слайда).

Еще в 1947-м году французский врач определил по типу отложения жира гиноидный (женский, глютеофиморальный) или андроидный (мужской, абдоминальное, висцеральное ожирение) тип отложения жира.

02:13

(Демонстрация слайда).

На сегодняшний день уже морфологически было показано, что предшественники жировых клеток (в частности преадипоциты) могут дифференцироваться в зрелые жировые клетки. Белки, участвующие в этих механизмах дифференцировки, были определены. В частности, белки, определяющие дифференцировку преадипоцитов, использующие молекулы SREB, обеспечивают увеличение размеров жировой клетки – обеспечивают гипертрофию.

Если имеется высокая экспрессия белков, определяющих пролиферацию пероксисом (в частности PRAR-гамма рецепторов), идет увеличение количества жировых клеток – так называемая гиперплазия. В развитии самого абдоминального ожирения как такового могут присутствовать и механизмы и гипертрофии, и гиперплазии.

(Демонстрация слайда).

Количественная оценка ожирения. Как мы все знаем, обычно мы пользуемся индексом массы тела. Когда уже этот индекс более 30-ти, мы рассматриваем это как ожирение.

Возможна оценка ожирения и по данным компьютерной томографии, магнито-резонансной томографии по площади висцеральной жировой ткани. В частности если у женщин более 110 см2 или у мужчин более 130 см2. Или по величине объема талии (более 80-ти сантиметров и 94-х сантиметров соответственно) – рассматривается как абдоминальное ожирение.

(Демонстрация слайда).

По критериям Международного общества диабетологов 2005-го года, как мы знаем, одним из главных критериев является наличие центрального абдоминального ожирения по объему талии и два или более признакам. В частности повышенный уровень триглицеридов, сниженные уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, высокий уровень артериального давлений, повышенный уровень глюкозы в плазме натощак или ранее диагностированный диабет 2-го типа. Именно по этим критериям мы определяем МС.

(Демонстрация слайда).

Ключевое звено патогенеза МС, на котором подробно останавливалась Оксана Михайловна в своем докладе – это инсулинорезистентность (ИР). Она определяется как нарушение механизма биологического действия инсулина, сопровождающееся понижением потребления глюкозы тканями (преимущественно скелетной мускулатуры).

У инсулина, конечно, имеются свои рецепторы, которые состоят из альфа-, бета-субъединиц. Внеклеточно расположены альфа-субъединицы, внутриклеточно бета-. Они имеют в своей структуре активные тирозинкиназные фонемы, от которых тоже зависит действие инсулина.

05:11

(Демонстрация слайда).

В последующем реализация действия инсулина сопровождается механизмами, который способствует именно механизму действия на жировые клетки. Образование или экспрессия тех же КПА-рецепторов внутриядерных, образование различных переносчиков глюкозы. В частности глют-4, который участвует в механизмах действия инсулина и в механизмах поглощения глюкозы тканями. Именно от этих механизмов в последующем зависят различные нарушения, образование или развитие ИР.

(Демонстрация слайда).

Каковы причины ИР.

(Демонстрация слайда).

Помимо генетических факторов (мутации гена инсулиновых рецепторов, уменьшение тирозинкиназной активности бета-субъединиц или претрансляционное угнетение синтеза переносчиков глюкозы), рассматриваются внешние факторы. В частности понижение объемного кровотока капилляров скелетной мускулатуры при вазоконстрикции. А также само абдоминальное ожирение.

(Демонстрация слайда).

На сегодняшний день жировая ткань, помимо основных функций, рассматривается как важный орган. А ней синтезируется множество гормоноподобных белков. На данном слайде они представлены. Это так называемые гормоноподобные цитокины или, если они секретируются жировой тканью, адипоцитокины. В частности цитокины, которые обладают провоспалительными свойствами (фактор некроза опухолей альфа, лептин). Адипоцитокины, которые наоборот оказывают антивоспалительные свойства (адипсин, адипонектин). Факторы, участвующие в системе фибринолиза, ингибиторы тканевого активатора плазминогена, регулирующие уровень артериального давления и участвующие в механизмах стероидогенеза.

Главный адипокин, который был выделен – это лептин, продукт гена ожирения (в 1994-м году). Функция: защита периферических тканей от накопления жира. Уровень свободного лептина в крови повышается с увеличением степени ожирения. Это данные литературных источников. У женщин содержание лептина в крови на 40% больше, чем у мужчин. Ожирение у человека связано с развитием именно резистентности к лептину по аналогии с ИР.

Следующий адипоцитокин – фактор некроза уровень опухоли альфа. Вот показано, что высокий уровень фактора некроза опухоли способствует механизму, способствующему повышению ИР. Снижению активности субстрата инсулиновых рецепторов, снижению тирозинкиназной активности инсулиновых рецепторов. А также сопровождается снижением экспрессии переносчиков глюкозы. С другой стороны, фактор некроза опухоли через различные механизмы, влияющие на оксид азота, на транскрипцию ядерных транскрипционных факторов (в частности каппа), способствует изменению эндотелиальной дисфункции, что также сопровождается проявлением ИР.

08:14

(Демонстрация слайда).

Следующий адипоцитокин – адипонектин. На снижение уровня адипонектина предшествует развитию ИР. Было показано, что у пациентов, имеющих родственников с СД 2-го типа, уровень адипонектина ниже, чем у тех, кто не имеет таковых. Низкий уровень адипонектина в крови позволяет предположить развитие ИР и ожирения.

В нашей работе в основном патогенез артериальной гипертонии при МС. В частности гиперинсулинемия повышает активность симпатической нервной системы, способствует инсулин при абсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах почек. Являясь митогенным фактором, он влияет на пролиферацию гладкомышечных клеток, что сопровождается повышением общего периферического сосудистого сопротивления. Известны и другие механизмы, в частности способствующие снижению почечного кровотока и эндотелиальной дисфункции.

Причины, приводящие к эндотелиальной дисфункции при МС – это также гипергликемия, которая активизируя, влияя на протеинкиназу, увеличивает проницаемость сосудистых клеток. Способствует активации механизмов перекисного окисления липидов, также изменяя функцию эндотелия. Способствует экспрессии адгезивных молекул, а также при метаболическом синдроме гипергликемия способствует активации тех цитокинов, о которых мы говорили, также влияя через эндотелийзависимую дилатацию.

09:50

(Демонстрация слайда).

Особенности АГ у больных МС.

- Отсутствие ночного снижения артериального давления.

- Высокий уровень пульсового давления.

- Давление сопровождается тахикардией в покое.

- Способствует механизмам ремодулирования за счет гипертрофии миокарда.

- Высокое общее периферическое сопротивление сочетается с нормальным уровнем тахикардии.

Какими свойствами должны обладать антигипертензивные препараты при лечении, в частности, у больных с МС.

- Они должны способствовать уменьшению реабсорбции натрия и воды.

- Не должны усиливать дисфункцию эндотелия. Не активизировать симпатическую нервную систему.

- Эффективно контролировать давление в течение суток.

- Обеспечивать защиту органов-мишеней.

- Быть метаболически нейтральными.

(Демонстрация слайда).

В наших исследованиях изучено влияние различных схем гипотензивной терапии на клинико-лабораторные показатели и уровень адипоцитокинов у больных МС.

(Демонстрация слайда).

Дизайн исследования: 40 пациентов с МС без СД 2-го типа, без ишемической болезни. После 7-ми дней отмывки в течение 12-ти недель одна группа получала лизиноприл (Lisinopril) в дозе 5 – 10 миллиграмм в сутки, вторая группа – бисопролол (Bisoprolol) в дозировке 5 – 10 миллиграмм в сутки.

Вся клиническая характеристика пациентов соответствовала всем критериям постановки диагноза МС: индекс массы тела, объем талии. По уровню систолического и диастолического давления эти группы были сравниваемы между собой. По лабораторным показателям (по уровню глюкозы, по уровню липопротеидов) также соответствие постановке диагноза МС.

(Демонстрация слайда).

То, что мы провели. Уровень адипоцитокинов (в частности высокий уровень фактора некроза опухоли альфа выявлялся у этой категории больных). Также интерферон гамма и интерлекин-4 были изменены, но не достоверно. Уровень С-реактивного белка также был высокий в обеих группах, по сравнению с контрольной группой. Уровень фибриногена и уровень лептина, который выражался нг/мл, был также достоверно высокий у больных МС, по сравнению с контрольной группой. Также показатель инсулина, и ИР мы оценивали по индексу HOMA-2.

12:16

(Демонстрация слайда).

По динамике артериального давления на фоне терапии в обеих группах было выявлено, как видно на слайде, на фоне приема лизиноприла и бисопролола, бисопролол оказывал более выраженное действие на уровень систолического артериального давления. В то же время на диастолическое артериальное давление более мощный гипотензивный эффект оказывал лизиноприл.

По уровню ИР более выраженные эффекты были выявлены в группе, принимающей лизиноприл. Видно, что инсулин достоверно снизился и показатели ИР также снизились на фоне приема лизиноприла.

Динамика липидного профиля. На фоне приема лизиноприла отмечена даже тенденция, может быть, чуть-чуть снижения уровня показателей, хотя они были не достоверны. В то же время в группе бисопролола не выявлено ухудшения показателей, связанных именно с обменом липидов – показательны были нейтральны по отношению к липидам.

(Демонстрация слайда).

На фоне приема лизиноприла и бисопролола выявлено значительное снижение уровня фактора некроза опухоли альфа, более выраженное в группе лизиноприла. Бисопролол также оказывал влияние на уровень фактора некроза опухоли альфа достоверно, но по сравнению с лизиноприлом, конечно, этот эффект был незначительным.

Влияние на протеин острофазных белков. Также более выраженное снижение этих острофазных белков в группе лизиноприла, по сравнению с бисопрололом.

(Демонстрация слайда).

Уровень лептина достоверно снижался (более достоверно) в группе лизиноприла. В группе бисопролола существенной динамики уровня лептина в нашей работе не выявлено.

Таким образом, использование лизиноприла приводит к значительному снижению инсулина, показателей ИР, цитокинов, в частности фактора некроза опухоли и лептина. Эти эффекты были более выражены, по сравнению с бисопрололом. Хотя бисопролол, также имея хорошее влияние на уровень артериального давления, оказывал определенное влияние на воспалительный статус, приводя к снижению уровня фактора некроза опухоли альфа.

14:42

В другой работе мы сравнивали эффект телмисартана (Telmisartan) в дозировке 48 миллиграмм в сутки с амлодипином (Amlodipine) 5 – 10 миллиграмм в сутки по влиянию и на гипотензивные эффекты, и уровень адипонектинов.

(Демонстрация слайда).

Как видно в этой группе влияние телмисартана было немного хуже по гипотензивным эффектам, по сравнению с амлодипином. Систолическое артериальное давление и диастолическое более снижал амлодипин, по сравнению с телмисартаном. По влиянию на инсулин и индекс ИР эффекты мощнее в группе телмисартана, по сравнению с амлодипином.

По влиянию на уровень цитокинов (в этой работе мы исследовали уровень интерлекина-6, интерлекина-10), значительное снижение интерликина-6 в группе телмисартана. Хотя и с амлодипином отмечалось снижение интерлекина-6 и незначительное повышение провоспалительнго цитокина интерлекина-10.

(Демонстрация слайда).

В этой работе мы анализировали влияние этих препаратов на уровень адипонектинов, который был достоверно низкий по сравнению с контролем в группе с МС. Телмисартан значительно повышал уровень адипонектина. Также отмечено повышение уровня адипонектина в группе амлодипина, но более выраженные эффекты были в группе телмисартана.

(Демонстрация слайда).

Таким образом, терапия телмисартаном приводила к снижению сывороточного инсулина, показателя ИР, содержанию провоспалительного цитокина интерлекина-6 и значительному повышению уровня адипонектина, по сравнению с амлодипином. Хотя амлодипин также не обладал неблагоприятными метаболическими эффектами и оказывал более мощный гипотензивный эффект по сравнению с телмисартаном.

(Демонстрация слайда).

Таким образом, наверное, влияние различных схем гипотензивной терапии определенным образом по уровню влияния на адипоцитокины показывает, что есть возможность исследовать уровни адипоцитокинов. Это также поможет определить, какой препарат дает более долгосрочные эффекты, и какой обладает более короткосрочными эффектами, используя в своей практической деятельности.

Спасибо за внимание.

17:18