ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Резистентность к антитромбоцитарным препаратам

Гринштейн Ю.И.
24 Октября 2012

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Теперь мы с вами опять переносимся в другое пространство, в другой город. Мы переносимся с вами все вместе в Красноярск. В Красноярске нас уже ждет профессор Юрий Исаевич Гринштейн, который сделает сообщение о резистентности к антитромбоцитарным препаратам.

Юрий Исаевич Гринштейн, профессор, доктор медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги! Позвольте поприветствовать вас, Владимир Трофимович, Оксана Михайловна, из Восточной Сибири. Несмотря на технические проблемы, мы с вами. Мы приветствуем всех участников конгресса и рады окунуться в это творческое сотрудничество.

(Демонстрация слайда).

Уважаемые коллеги. Известно, что в основе лежит диссекция или эрозия атеромы бляшки. Вследствие этого происходит в дальнейшем полная или не полная окклюзия сосуда, приводящая в конечном итоге к тем или иным клиническим проявлениям.

(Демонстрация слайда).

Полная окклюзия: классический острый коронарный синдром, инфаркт миокарда (ИМ) с элевацией сегмента ST.

(Демонстрация слайда).

Неполная окклюзия: острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, в конечном итоге трансформирующий либо в non-Q wave ИМ (ИМ без зубца Q с позитивными кардиоспецифическими маркерами некроза миокарда), либо в нестабильную стенокардию.

(Демонстрация слайда).

Какие антитромбоцитарные препараты обсуждаются в последних международных исследованиях. Препаратами первого ряда в настоящее время являются ацетилсалициловая кислота (аспирин, АСК) и клопидогрел. Обсуждаются также новые классы тиенопиридиновых препаратов. Это прасугрел (ингибитор P2Y12 рецепторов аденозиндифосфата) и прямой ингибитор тикагрелор.

(Демонстрация слайда).

Если говорить о точке приложения действия этих лекарственных средств, то следует отметить, что тиклопидин, клопидогрел, прасугрел реализуют свое действие через активные метаболиты – являются пролекарствами. Именно активные метаболиты реализуют свое действие через рецепторы (P2Y12 рецепторы) тромбоцитов, тем самым предотвращая развитие активной агрегации и формирования тромба. В отличие от этих препаратов, тикагрелор является прямым ингибитором этих рецепторов.

02:34

(Демонстрация слайда).

Совсем недавно в Европейском кардиологическом журнале рабочая группа по антитромбоцитарной терапии опубликовала материал, касающийся лечения и профилактики острого коронарного синдрома. Там перечислены все препараты, применяющиеся ныне для лечения и профилактики.

Но я хочу обратить ваше внимание на группу антитробоцитарных препаратов. Дозы традиционны. Мы знаем, что есть болюсные дозы. Мы знаем трафаретную болюсную дозу АСК (163-300 мг) у пациентов с острым коронарным синдромом. Но мы знаем и базовые дозы (75 – 100 мг), которые декларируются и европейскими, и российским рекомендациями.

Клопидогрел: 300 мг внутрь болюсная доза, затем 75 мг после острого коронарного синдрома в течение 12-ти месяцев.

Прасугрел: болюс 60 мг, плюс 10 мг в течение 12-ти месяцев.

Тикагрелор: 180 мг внутрь болюсная доза, затем по 90 мг в течение 12-ти месяцев.

(Демонстрация слайда).

Существуют ли проблемы, связанные с профилактикой коронарных событий аспирином. Да. Таковые проблемы существуют. Мы с вами знаем в реальной клинической практике, что, несмотря на применение аспирина, у ряда больных с ишемической болезнью сердца развиваются нежелательные коронарные события. Это и острый коронарный синдром, и тромбозы стентов, и летальный исход.

(Демонстрация слайда).

Известно также, что распространенность резистентности к АСК достаточно велика. Она составляет по данным разных исследователей, от 4% до почти 60%. Конечно, в связи с тем, что не существует до сих пор стандартизированных методов определения агрегации, это зависит как от методов, применяемых для определения агрегации тромбоцитов, так и от индукторов, которые при этом используются.

04:28

(Демонстрация слайда).

Надо отметить, что риск любых кардиоваскулярных событий, а это уже подчеркивается весьма и весьма часто в современных публикациях, опыт с резистентностью к аспирину достаточно высок. Достаточно посмотреть на данный тренд.

(Демонстрация слайда).

Смертность, инфаркт миокарда, цереброваскулярные события возрастают в зависимости от того, насколько чувствителен или не чувствителен тромбоцит к АСК. У пациентов, резистентных к АСК, данные события развиваются чаще, чем у чувствительных пациентов.

(Демонстрация слайда).

Надо сказать, что в современной литературе обсуждаются многочисленные механизмы резистентности к АСК. Конечно, мы не можем обойти здесь генетические факторы – это раз. Кроме этого, существуют еще и клеточные факторы, которые, к сожалению, в реальной клинической практике не поддаются четкому контролю.

На что мы можем воздействовать? Мы можем воздействовать на клинические факторы. Скажем, отсутствие комплаенса между врачом и пациентом и неприменение препарата, когда мы не очень убедительны.

Или, скажем, отсутствие всасывания того или иного антитромбоцитарного препарата. К аспирину это относится в такой же степени – синдром мальабсорбции.

Или конкурентное взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами. По крайней мере, хорошо известно это в отношении ибупрофена. А также целый ряд ситуаций. Тот же острый коронарный синдром требует более (неразборчиво, 05:59), ибо вероятность резистентности при остром коронарном синдроме к тромбоцитарным препаратам существенно выше.

(Демонстрация слайда).

В нашем исследовании мы показали, что у больных с застойной сердечной недостаточностью по мере нарастания функционального класса хронической сердечной недостаточности, возрастает резистентность к АСК. Скажем, при втором функциональном классе она составила 21,7%, при третьем – 26,6%.

06:35

(Демонстрация слайда).

При изучении резистентности к разным формам АСК мы не обнаружили разницы между энтеральной формой АСК и неэнтеральной. Хотя наши данные входят в некое противоречие с другими исследованиями, где подчеркивалось, что энтеральная форма АСК – именно на этой форме резистентность к АСК несколько выше. У нас существенной разницы нет: 21,7% и 20,7%.

(Демонстрация слайда).

Отрадно, что в Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств 2011-го года наконец-то появилось предостережение: у некоторых больных отмечается недостаточный лабораторный ответ на АСК. В общем, в прикладной практике мы это должны хорошо знать.

(Демонстрация слайда).

Возможно ли прогнозировать резистентность к антитромбоцитарным препаратам до начала терапии. В частности, мы разработали способ диагностики резистентности к АСК.

(Демонстрация слайда).

Собственно, этот способ основан на том, что до начала лечения у пациента забирается кровь, выделяются тромбоциты, и эти тромбоциты инкубируются с АСК. При этом до инкубации определяется агрегационная активность и после агрегации. Если они не отвечают снижением агрегации при инкубации тромбоцитов, значит, можно говорить, что у пациента есть резистентность к АСК. Надо сказать, что это подтверждается последующими клиническими данными.

(Демонстрация слайда).

Как преодолеть недостаточный дезагрегантный эффект аспирина у больных ИБС, в том числе после коронарной реваскуляризации. Касается это либо чрезкожных вмешательств (ангиопластики, стентирования коронарных артерий), или коронарного шунтирования.

08:26

(Демонстрация слайда).

В настоящее время хорошо известны показания двойной антитромбоцитарной терапии. Двойная антитромбоцитарная терапия позволяет уменьшить риски тромбоза стентов и нежелательных коронарных событий. Преодолевая в том числе и феномен нечувствительности или недостаточной чувствительности того или иного препарата в отношении тромбоцитов пациента.

Итак. Показаниями к двойной антитромбоцитарной терапии являются:

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST,

- классический инфаркт миокарда с релевацией сегмента СТ,

- больные, которым выполнено чрезкожное вмешательство, стентирование (не важно, какими металлическими или лекарственно покрытыми стентами),

- у больных после коронарной реваскуляризации, если она выполнялась по поводу острого коронарного синдрома.

Конечно, в перспективе должно появиться еще одно показание: при наличии резистентности к одному из антитромбоцитарных препаратов.

(Демонстрация слайда).

Известно, клопидогрел, добавляемый к аспирину, существенно снижает риск нежелательных коронарных событий. Мы уже подчеркивали, что клопидогрел – это пролекарство, которое в печени, в кишечнике инактивируется где-то на 85%. Но 15% активного метаболита осуществляют тот замечательный эффект, который связан со снижение агрегационной активности тромбоцитов.

(Демонстрация слайда).

Мы изучали метаболическую активность тромбоцитов на терапии клопидогрелом. Установили, что применение клопидогрела существенным образом снижает функциональную активность тромбоцитов. Фактически, это не только прямое действие на рецепторы, но и снижение функциональной активности тромбоцитов. Это в конечном итоге (неразборчиво, 10:19) активности данных клеток резистентности к клопидогрелу.

(Демонстрация слайда).

Да, в исследованиях TRITON-TIMI 38 и FAST-MI у пациентов, являющихся носителями генотипа CYP2C19 неблагоприятные сосудистые события наблюдались гораздо чаще по сравнению с не носителями данного генотипа.

(Демонстрация слайда).

Процентное отношение данных пациентов примерно 26-28%. При наличии слабофункционального аллеля CYP2C19 у пациентов с острым инфарктом миокарда, получавших клопидогрел, имел место более высокий уровень сердечно-сосудистых событий.

(Демонстрация слайда).

Вместе с тем надо отметить, нагрузочная доза клопидогрела позволяла преодолеть недостаточный адекватный ответ тромбоцитов на клопидогрел. Вот почему, в частности при чрезкожных вмешательствах, ныне декларируется доза даже не 300, а 600 мг. Она в больше степени позволяет снизить как вероятность тромбоза стентов (особенно лекарственно покрытых стентов), так и острых коронарных событий иного рода.

11:24

(Демонстрация слайда).

В нашем исследовании у пациентов после коронарного шунтирования было установлено, что через 2 года после коронарного шунтирования частота коронарных проявлений у пациентов, получающих клопидогрел в течение 6-ти месяцев, а затем АСК, процент коронарных событий был достоверно меньше, чем у пациентов, которые получали сразу после оперативного вмешательства АСК.

(Демонстрация слайда).

Эти результаты, конечно же, нуждаются в перепроверке. Но они позволяют говорить еще и о том, что более мощный дезагрегантный препарат, с более очевидно значимым (неразборчиво, 12:04 действием (а здесь, наверное, стоит говорить и о плейотропных эффектах как у статинов) позволяет в конечном итоге достичь (неразборчиво, 12:13) количества нежелательных коронарных проявлений в будущем у этих пациентов.

Кроме того, у больных, которые были аспиринчувствительны (отвечали на АСК хорошо), у них также было меньше коронарных событий в течение двух лет наблюдений, по сравнению с группой пациентов, резистентных к АСК.

(Демонстрация слайда).

Таким образом, у больных после коронарного шунтирования назначение клопидогрела являлось более эффективным, чем АСК. Как в отношении преодоления резистентности к таковой, так и в отношении уменьшения последующих коронарных событий.

(Демонстрация слайда).

Какие подходы существуют для преодоления резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Прежде всего, определение лабораторной резистентности до начала терапии. Да, действительно, у нас пока нет стандартизованных методов. Но с этим направлением ведется серьезная работа. По крайней мере, оптическая агрегометрия, которая есть в наших клиниках, могла бы отчасти решать этот вопрос.

Второе. Исследование лабораторной резистентности, если на фоне терапии антитромбоцитарными препаратами развиваются неприятные сосудистые события.

Исследование нуклеотидных полиморфизмов. Наличие слабофункционального аллеля CYP2C19 у получающих клопидогрел.

Замена одного антитромбоцитарного препарата на другой: скажем, аспирина на клопидогрел, клопидогрела на прасугрел или тикагрелор. Но это, наверное, дальнейшего будущего варианты.

Наконец, двойная антитромбоцитарная терапия (аспирин плюс клопидогрел) – то, что ныне активно применяется в России и активно применяется во всем мире.

(Демонстрация слайда).

Существует ли резистентность к прасугрелу и тикагрелору? На этот весьма любопытный и интересный вопрос ответят исследования ближайших лет. Большое спасибо за внимание.

Владимир Ивашкин: Спасибо, Юрий Исаевич, за вашу замечательную лекцию. Я смотрю, вы собрались вместе с большим коллективом. Вы настоящий подвижник, действительно человек, который реально участвует в строительстве новой России. Создает новую структуру повышения профессионального уровня наших врачей. Мы с вами не занимаемся политической шумихой, а мы занимаемся с вами реальным делом. Спасибо вам большое.

Юрий Гринштейн: Спасибо большое.

14:49