ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Связь между применением омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и риском развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний
ПУБЛИКАЦИИ

Связь между применением омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и риском развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний

Гиляревский С.Р.
10 Октября 2012

Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных клинических испытаний.

Источник: Rizos E.C., Ntzani E.E., Bika E., et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;308:1024—1033.

АД — артериальное давление
ВС — внезапная смерть
ДГК — докозагексаеновая кислота
ДИ — доверительные интервалы
ИКД — имплантированный кардиовертер-дефибриллятор
ИМ — инфаркт миокарда
ОР — относительный риск
САР — снижение абсолютного риска
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ТГ — триглицериды
ЭПК — эйкозапентаеновая кислота
ω-3 ПНЖК — омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

В целом применение ω-3 полиненасыщенных жирных кислот в виде пищевых добавок не сопровождается статистически значимым снижением как относительного, так и абсолютного риска смерти от любой причины, смерти от осложнений заболевания сердца и внезапной смерти, а также риска развития инфаркта миокарда или инсульта.

Предпосылки к проведению систематического обзора и мета-анализа

Обоснованность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК), полученных из морепродуктов, подтверждалась результатами некоторых РКИ, но опровергалась в ходе выполнения других РКИ. Несмотря на то, что механизм действия ω-3 ПНЖК неясен, считалось, что их влияние на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может быть обусловлен способностью снижать концентрацию триглицеридов (ТГ) в крови, а также профилактикой развития тяжелых аритмий, уменьшением агрегации тромбоцитов и снижением уровня артериального давления (АД). В соответствии с современными клиническими рекомендациями, созданными экспертами крупных профессиональных медицинских обществ, использование ω-3 ПНЖК считается обоснованным у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), либо в виде пищевых добавок, либо за счет рекомендаций по включению ω-3 ПНЖК в пищевой рацион. В то же время Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрила применение ω-3 ПНЖК только в качестве лекарственного средства, снижающего концентрацию ТГ в крови у больных с выраженной гипертриглицеридемией, и лишь некоторые Европейские национальные агентства одобряют прием ω-3 ПНЖК для снижения риска развития осложнений ССЗ.

Противоречивость информации, представленной во вкладыше в упаковке, содержащей сведения о лекарственном средстве, приводит к отсутствию однозначного отношения к использованию ω-3 ПНЖК в качестве средств, оказывающих защитное действие на сердечно-сосудистую систему. Опубликование систематических обзоров и результатов мета-анализов РКИ, которые были посвящены оценке эффективности применения ω-3 ПНЖК, еще в большей степени повлияли на формирование неоднозначного мнения об эффективности применения ω-3 ПНЖК для профилактики осложнений ССЗ, поскольку в них были представлены противоречивые данные. Помимо появления новых данных, сомнения в обоснованности выводов, сделанных на основании систематических обзоров и мета-анализов были обусловлены рядом методологических недостатков таких источников доказательной информации.

Цель анализа

В ходе выполнения систематического обзора и мета-анализа РКИ обобщить имеющиеся данные о связи между применением ω-3 ПНЖК и риском развития тяжелых осложнений ССЗ.

Материал и методы анализа

В ходе выполнения анализа учитывали все РКИ, в которых у взрослых лиц оценивалась эффективность применения ω-3 ПНЖК. Оценивали частоту развития таких клинических исходов, как смерть от любой причины, смерть от осложнений заболевания сердца, внезапная смерть (ВС), инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт любого типа. Допускалось потребление ω-3 ПНЖК, содержащихся в пищевых продуктах, либо в виде пищевых добавок. В анализ включали только РКИ, в которых участники, включенные в контрольную группу, имели иной рацион питания или принимали плацебо, и в ходе выполнения которых оценивалась эффективность применения ω-3 ПНЖК как с целью первичной, так и вторичной профилактики ССЗ. Для обеспечения достаточной длительности терапии ω-3 ПНЖК, необходимой для предупреждения развития ССЗ, в анализ не включали РКИ, продолжительность которых была менее 1 года. Если в отчетах о выполнении исследования представлялись данные об участниках со сходными характеристиками, продолжительность наблюдения за которыми была разной, в анализ включали только данные об участниках, которые наблюдались более длительно для того, чтобы избежать дублирования данных.

Поиск соответствующих РКИ (опубликованных до августа 2012 г) выполняли в базах данных PubMed, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials с использованием заранее принятого алгоритма (eMethods, available at: www.jama.com). Кроме того, проводили обзор ссылок в соответствующих обзорных статьях.

Методологическое качество включенных в анализ исследований и риск систематической ошибки проверяли с использованием элементов метода оценки риска систематической ошибки Кокрановского сотрудничества.

С целью стандартизации доз ω-3 ПНЖК отдельно анализировали исследования, в который определенный уровень ω-3 ПНЖК потребления достигался за счет консультирования по поводу рационального питания, и РКИ, в которых ω-3 ПНЖК применяли в виде пищевых добавок. Отдельно анализировали частоту развития каждого из тяжелых неблагоприятных клинических исходов.

Анализ в подгруппах участников с заранее определенными характеристиками выполняли с учетом данных о наличии или отсутствии в анамнезе ССЗ (сравнение эффективности применения ω-3 ПНЖК с целью первичной и вторичной профилактики ССЗ), а также наличия или отсутствия имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). В ходе выполнения мета-регрессионного анализа учитывали дозу применяемых ω-3 ПНЖК. В качестве основного суммарного показателя использовали относительный риск (ОР) и снижение абсолютного риска (САР). Для каждого исследования и каждого оцениваемого клинического исхода находили или рассчитывали ОР и САР, а также соответствующие 95% доверительные интервалы (ДИ). ОР и САР суммировали с помощью модели случайных эффектов. Все виды анализа выполняли с помощью пакета программ RevMan версия 5 (Cochrane Collaboration, 2010) и Stata версия 10 (StataCorp). Все значения p были двусторонними. Для каждого оцениваемого клинического исхода уровень статистической значимости принимали с учетом множественных сравнения; при этом статистически значимыми считали различия при пороговом значении p=0,0063.

Результаты

Из 3635 найденных ссылок для анализа было отобрано 20 РКИ, в которые были включены 68 680 участников. В ходе выполнения таких исследований в целом было зарегистрировано 7044 смертельных исходов, а также 3993, 1150, 1837 и 1490 случаев смерти от осложнений заболевания сердца, случаев ВС, случаев развития ИМ и инсульта соотв. Наиболее раннее исследование было опубликовано в 1989 г., а 50% РКИ были выполнены в период применения статинов в качестве стандартной терапии для снижения риска развития осложнений ССЗ (т.е. начиная с 1998 г).

Большинство участников РКИ были жителями Европы (15 исследований, включавших в целом 49 134 участника), а наиболее крупное исследование включало 18 645 жителей Японии. За исключением 2 РКИ, в которых применение ω-3 ПНЖК основывалось на консультировании по поводу рационального питания, участники РКИ принимали ω-3 ПНЖК в виде пищевых добавок; средняя доза ω-3 ПНЖК достигала 1,51 г/сут, включая 0,77 г/сут эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и 0,60 г/сут докозагексаеновой кислоты (ДГК), в то время как в ходе выполнения 10 РКИ ω-3 ПНЖК применяли в дозе 1 г/сут или более. Медиана продолжительности приема ω-3 ПНЖК составляла 2 года (максимальная продолжительность 6,2 года). В большинстве РКИ ω-3 ПНЖК применялись с целью вторичной профилактики ССЗ (такие показания к приему препарата были в 13 РКИ. Наиболее часто в ходе исследований оценивались такие показатели, как общая смертность, смертность от осложнений заболевания сердца (указанные исходы изучались в 19, 15 и 14 РКИ соотв.); при оценке частоты развития ИМ в большинстве исследований учитывали частоту развития несмертельного ИМ (за исключение 4 РКИ). Большинство исследований имели высокое методологическое качество: в 16 РКИ анализ выполнялся исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, а 16 РКИ были выполнены с использованием двойного слепого протокола. Следует однако отметить, что не во всех случаях сообщалось об использовании методов, которые обеспечивают соответствующее маскирование распределения участников в группы вмешательства.

Эффективность применения ω-3 ПНЖК за счет консультирования по рациональному питанию оценивалась в ходе выполнения 2 РКИ, которые в целом включали 5147 жителей Европы. Результаты оценки частоты развития 2 клинических исходов, которые оценивались в обоих РКИ (смерть от любой причины и смерть от осложнений заболевания сердца) свидетельствовали о противоположном влиянии приема ω-3 ПНЖК на частоту развития таких исходов в одном исследовании по сравнению с другим, которое нельзя было объяснить случайностью. Учитывая отмеченные различия в результатах этих РКИ количественная суммарная оценка для таких исследований не выполнялась, поскольку ее результаты представлялись неинформативными.

Влияние применения ω-3 ПНЖК в виде пищевых добавок на общую смертность оценивалось в 17 РКИ, включавших в целом 63 279 участников. В ходе выполнения таких исследований было зарегистрировано 6295 смертельных исходов. В целом прием ω-3 ПНЖК не приводил к статистически значимому снижению общей смертности (ОР=0,96 при 95% ДИ от 0,91 до 1,02; p=0,17). Результаты кумулятивного мета-анализа общей смертности свидетельствовали о том, что первоначально предполагаемое статистически значимое влияние применения ω-3 ПНЖК на общую смертность было опровергнуто накопленными к 2007 г. данными, которые с тех пор не изменялись, несмотря на выполнение новых РКИ, в которые дополнительно было включено 49 899 участников.

Результаты анализа 13 РКИ, в которых оценивалась смертность от осложнений заболевания сердца (в такие исследования в целом было включено 56 407 участников, а в ходе их выполнения было зарегистрировано 3480 случаев смерти от осложнений заболевания сердца), который выполнялся с использованием множественных сравнений, также свидетельствовали об отсутствии статистически значимой связи между применением ω-3 ПНЖК в виде пищевых добавок и риском смерти от осложнений заболевания сердца (ОР=0,91 при 95% ДИ от 0,85 до 0,98; p=0,01) и о статистически незначимом САР (САР= –0,01 при 95% ДИ от –0,02 до 0,00; p=0,09).

Результаты анализа 7 РКИ, в которых оценивалась частота ВС (в такие исследования в целом было включено 41 751 участников, а в ходе их выполнения было зарегистрировано 1030 случаев ВС), также свидетельствовали об отсутствии статистически значимой связи между применением ω-3 ПНЖК в виде пищевых добавок и риском ВС (ОР=0,87 при 95% ДИ от 0,75 до 1,01; p=0,06).

Результаты анализа 13 РКИ, в которых оценивалась частота развития ИМ (в такие исследования в целом было включено 53 875 участников, а в ходе их выполнения было зарегистрировано 1755 случаев развития ИМ), свидетельствовали об отсутствии статистически значимой связи между применением ω-3 ПНЖК в виде пищевых добавок и снижением риска развития ИМ (ОР=0,89 при 95% ДИ от 0,76 до 1,04; p=0,14).

В анализ, выполненный для оценки влияния приема ω-3 ПНЖК на риск развития инсульта, были включены данные о 52 589 участников 9 РКИ. Имеющиеся доказательные данные свидетельствовали о противоположном, но статистически незначимом влиянии приема ω-3 ПНЖК на риск развития инсульта (ОР=1,05 при 95% ДИ от 0,93 до 1,18; p=0,47). РКИ, в которых оценивалось влияние приема ω-3 ПНЖК, на риск развития инсульта, включали только участников без ИКД. Имеющиеся данные не позволяли выполнить раздельный анализ для риска развития геморрагического и негеморрагического инсульта.

Выводы

В целом применение ω-3 ПНЖК в виде пищевых добавок не сопровождается статистически значимым снижением как относительного, так и абсолютного риска смерти от любой причины, смерти от осложнений заболевания сердца и ВС, а также риска развития ИМ или инсульта.

Комментарий

Результаты мета-анализа, включающего все доступные РКИ, свидетельствуют о том, что в целом применение ω-3 ПНЖК не приводит к статистически значимому изменению риска развития тяжелых осложнений ССЗ у лиц, имеющих высокий риск развития таких осложнений развития. Применение пищевых добавок, содержащих ω-3 ПНЖК статистически значимо не влияло на общую смертность, а также смертность от осложнений заболевания сердца, а также риск внезапной смерти и риск развития ИМ или инсульта. Отмеченные эффекты не были связаны с определенными характеристиками исследований или характеристиками участников РКИ. Следует отметить, что результаты большинства крупных исследований совпадают с результатами данного мета-анализа.

Данное исследование отличается от ранее выполненных мета-анализов и систематических обзоров тем, что в него были включены все доступные опубликованные РКИ, которые были посвящены оценке влияния применения ω-3 ПНЖК на риск развития осложнений ССЗ, независимо от методологического качества исследований, а также от использования ω-3 ПНЖК с целью первичной или вторичной профилактики, что позволяет предполагать учет всей доказательной информации и, следовательно, возможность обоснованной интерпретации результатов анализа.

Несмотря на то что результаты первого количественного анализа, посвященного оценке эффективности использования ω-3 ПНЖК, позволяли предполагать выраженное и статистически значимое положительное влияние применения ω-3 ПНЖК практически на все тяжелые осложнения ССЗ, по мере накопления доказательной информации отмечаемый эффект становился слабее, переставал достигать статистической значимости, а также терял универсальность.

Из 20 РКИ, включенных в данный мета-анализ, в 9 РКИ число участников превышало 1000; 2 из этих РКИ были открытыми исследованиями, основанными на использовании определенной диетотерапии, а в 7 РКИ использовались пищевые добавки ω-3 ПНЖК. Исследование DART1 (Diet and Reinfarction Trial 1) было первым крупным клиническим испытанием ω-3 ПНЖК; его результаты свидетельствовали о выраженном положительном эффекте ω-3 ПНЖК. Полученные в ходе выполнения исследования DART1 результаты были подтверждены в крупном открытом исследовании GISSI-Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico), которое проводилось в период, когда статины не использовались в качестве стандартной тактики профилактики ССЗ; в это исследование преимущественно были включены мужчины, недавно перенесшие ИМ. Положительные и статистически значимые результаты этого исследования привлекли внимание кардиологов к возможности применения ω-3 ПНЖК с целью профилактики развития осложнений ССЗ.

Следует однако отметить, что установленный в ходе выполнения первых клинических испытаний эффект использования ω-3 ПНЖК не удалось подтвердить в РКИ, результаты которых были опубликованы позднее. Результаты открытого РКИ DART2, которое было выполнено той же группой исследователей, что и исследование DART1, не подтвердили результаты исследований DART1 и GISSI, а установленный эффект применения ω-3 ПНЖК оказался противоположным и статистически значимо отличался от такового в исследовании DART1. В открытом исследовании JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study), выполненном в Японии и включавшем преимущественно женщин, при высоком исходном уровне потребления ω-3 ПНЖК не удалось подтвердить результаты исследования GISSI для оцениваемых клинических исходов (смерть от любой причины и смерть от осложнений заболевания сердца) даже в ходе выполнения анализа в подгруппе больных, у которых ω-3 ПНЖК применяли с целью вторичной профилактики.

В двойном слепом исследовании GISSI-HF, у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ на фоне хронической сердечной недостаточности (общая смертность в контрольной группе достигала 30%, а 50% участников исследования принимали розувастатин по 10 мг/сут) не удалось подтвердить выраженность эффекта терапии ω-3 ПНЖК, который был отмечен в исследовании GISSI, а результаты анализа, выполненного с учетом ряда дополнительных факторов свидетельствовали лишь о пограничной статистической значимости. Более того, результаты относительно недавно выполненного исследования Alpha-Omega по оценке эффективности применения ω-3 ПНЖК с целью вторичной профилактики (в контрольной группе этого РКИ частота развития осложнений ССЗ была сходной с таковой у больных, включенных в контрольную группу исследования GISSI, но при более длительном анамнезе ССЗ) применение низкой дозы ω-3 ПНЖК в виде пищевой добавки не сопровождалось статистически значимым снижением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ у больных, которые перенесли ИМ и применяли оптимальную антигипертензивную, антитромботическую и гиполипидемическую терапию.

Сходные результаты были получены и в ходе выполнения исследований OMEGA и SU.FO.OM3, которые свидетельствовали о том, что применение ω-3 ПНЖК в дополнение к стандартной терапии, основанной на клинических рекомендациях по вторичной профилактике ССЗ, не приводит к снижению риска развития осложнений ССЗ на фоне низкого риска ВС в группах вмешательства и группах контроля. Наконец, недавно опубликованные результаты исследования ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention), включавшего 12 536 участников, свидетельствовали о том, что применение ω-3 ПНЖК (Omacor, Pronova BioPharma Norge, содержащий 465 мг эйкозапентаеновой кислоты — ЭПК и 375 г докозагексаеновой кислоты — ДГК) по сравнению с плацебо, содержащего около 1 оливкового масла, не приводит к снижению риска смерти или риска развития любого осложнения ССЗ у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ на фоне сахарного диабета (или высокого риска его развития) при использовании ω-3 ПНЖК в сочетании с использованием современной антигипертензивной, антитромботической, гипогликемической и гиполипидемической терапии.

При обсуждении отрицательных результатов мета-анализа следует, в первую очередь, остановиться на механизмах действия ω-3 ПНЖК, в частности на их влиянии на концентрацию ТГ в крови, риск развития аритмий и уровень артериального давления. В целом возможное профилактическое действие ω-3 ПНЖК за счет снижения концентрации ТГ в крови не удалось установить в ходе выполнения мета-анализа, поскольку полученные данные не подтверждают гипотезы о преимуществах использования высоких доз ω-3 ПНЖК, которые позволяют снизить уровень ТГ в крови, по сравнению с применением низких доз ω-3 ПНЖК. Такой результат может быть обусловлен недостаточной силой непосредственно связи между увеличением концентрации ТГ в крови и риском развития ССЗ, или слишком большой вариабельностью уровня ТГ в РКИ, которые были включены в мета-анализ.

Известно, что угрожающие жизни желудочковые аритмии становятся наиболее частой причиной ВС в ранние сроки после развития ИМ. В ходе выполнения мета-анализа не удалось установить статистически значимое влияние использования ω-3 ПНЖК на риск ВС в группах больных, имеющих различные характеристики, что позволяет отвергнуть также и предположение о существенном антиаритмическом действии ω-3 ПНЖК. Следует однако отметить, что даже обобщенные данные об эффективности использования ω-3 ПНЖК не обладают достаточной статистической мощностью для надежного выявления возможного небольшого влияния применения ω-3 ПНЖК на риск ВС.

Артериальная гипертония относится к известным факторам риска развития ССЗ, а результаты нескольких исследований позволяли предположить, что использование высоких доз ω-3 ПНЖК сопровождается умеренным снижением артериального давления — АД (снижением систолического и диастолического АД на 0,66 и 0,35 мм рт.ст. на каждый 1 г примененных ω-3 ПНЖК). Следует отметить, что в ходе выполнения мета-анализа не удалось установить профилактическое влияние применения ω-3 ПНЖК на риск развития инсульта (т.е. на клинический исход, который существенно зависит от уровня АД).

Данный мета-анализ, как и любой мета-анализ, не лишен определенных недостатков. Во-первых, в мета-анализ были включены не только опубликованные результаты крупных РКИ, но и неопубликованные. При анализе результатов исследований по оценке эффективности лечения наиболее часто могут быть допущены систематические ошибки, связанные с связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования, а также преимущественным опубликованием статей, написанных на определенном языке. Результаты исследований, включенных в мета-анализ, были опубликованы в период с 1989 по 2012 г., что позволило использовать данные о 68 500 участниках РКИ, в том числе и крупных РКИ. Для более полного охвата источников доказательной информации в ходе поиска РКИ использовали и Регистр кинических исследований Кокрановского сотрудничества, в котором учитываются данные многих баз данных. В связи с этим авторы мета-анализа предполагали, что включение в анализ неопубликованных данных существенно не повлияет на уровень доказательности его результатов. Такое предположение подтвердилось в ходе выполнения анализа чувствительности с исключением небольших РКИ (менее 1000 участников). Более того, несмотря на то, что рандомизация позволяет исключить систематические ошибки, связанные с отбором больных, следует учитывать возможность систематических ошибок, связанных с ходом выполнения исследования или с выявлением исходов. Один из подходов к уменьшению вероятности систематических ошибок такого типа включает, в первую очередь, исключение из анализа открытых исследований. Поскольку 2 наиболее крупных РКИ ω-3 ПНЖК были открытыми, их пришлось включить в мета-анализ, так как в противном случае пришлось бы отказаться почти от 50% данных об участниках исследований по оценке эффективности применения ω-3 ПНЖК. В такой ситуации нельзя было бы надежно ответить на вопрос о том, с чем связаны полученные результаты анализа: с уменьшением объема выборки или уменьшением систематической ошибки, связанной с ходом выполнения исследования.

Следует также отметить, что сопутствующие вмешательства (например, тактика применения базовой терапии), существенно изменяя выраженность эффекта любого вмешательства, также могли по-разному влиять на результаты РКИ. Следует однако отметить, что результаты оценки эффективности применения ω-3 ПНЖК у лиц с разным риском развития осложнений ССЗ и на фоне разной базовой терапии (включая не только использование статинов, но и других средств) существенно не различались. Наконец, несмотря на то, что ω-3 ПНЖК обычно назначают в виде сочетания ЭПК и ДГК, ранее предполагалось, что эффект применения ω-3 ПНЖК может зависеть от специфического компонента, входящего в их состав, т.е от соотношения ЭПК и ДГК. Среди всех клинических испытаний ω-3 ПНЖК только в двух из них изолированно применялась ЭПК, в том числе в крупном РКИ JELIS, выполненном в Японии, участники которого до включения в исследование потребляли большие количества ω-3 ПНЖК.

Таким образом, очевидно, что анализ в подгруппе участников с целью определения роли отдельных компонентов ω-3 ПНЖК имел бы недостаточную статистическую мощность, что могло бы стать источником дополнительных систематических ошибок, связанных с интерпретацией результатов. Более того, проблемы, связанные с соблюдением предписанного режима терапии, и соответственно вариабельность степени соблюдения такого режима, могут создавать впечатление вариабельности эффекта терапии. Однако высокая степень соблюдения предписанного режима терапии (более 80%) отмечалась в большинстве исследований и существенное различие между исследованиями по подходам к определению недостаточно высокой степени соблюдения предписанного режима терапии затрудняют выполнение анализа в подгруппах в зависимости от степени соблюдения режима терапии на основании данных, представленных в опубликованных отчетах о РКИ.

На основании результатов мета-анализа можно сделать вывод о том, что применение ω-3 ПНЖК не сопровождается статистически значимым снижением риска развития тяжелых осложнений ССЗ у лиц с разными характеристиками. По мнению авторов анализа, полученные данные не подтверждают обоснованность применения ω-3 ПНЖК в качестве пищевых добавок в повседневной клинической практике, а также включение положений о целесообразности об их использовании в клинические рекомендации. Возможно, появление результатов дополнительных исследований сделает возможным выполнение мета-анализа с учетом индивидуальных характеристик участников, что позволит уточнить связь между эффектом применения ω-3 ПНЖК и применяемой дозой, степенью соблюдения предписанного режима терапии, исходным уровнем потребления ω-3 ПНЖК и риском развития осложнений ССЗ.