ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лечение больных ИБС. Рациональный выбор

Драпкина О.М.
13 Сентября 2012

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мне предстоит сейчас поговорить с вами об очень, на мой взгляд, актуальной теме. Моя лекция продолжает лекцию мастер-класса профессора Лопатина. Это опять ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Я думаю, как приблизиться к реалиями сегодняшнего дня, к реалиям нашей рутинной практики. Действительно мы очень много знаем стандартов. Много всего написано. Есть, из чего выбрать. Все доступно. Тем не менее, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается высокой. Конечно, наиболее драматичной в структуре ССЗ все еще остается ИБС.

ИБС и смертность от нее – это не новость. Я хочу перенестись на много лет тому назад. 1478-й год. Леонардо да Винчи. Мы знаем этого человека, он всесторонне одаренный. Был первооткрывателем, и естествоиспытателем, и живописцем, и скульптором. Он увлекался медициной. В основе всего этого лежала, по-видимому, его любознательность.

Он писал:

«Один старик за несколько часов до своей смерти говорил мне, что ему больше 100 лет и что он не чувствует в себе никакого изъяна – разве только недостаток сил, и так, сидя в постели в госпитале Санта-Мария Новелла во Флоренции, без какого-либо движения и иного какого знака недомогания, отошел он из этой жизни».

Больше ста лет! Представьте – в то время, когда продолжительность жизни была намного короче, чем сейчас.

Леонардо сделал патологоанатомическое изучение его смерти. Он говорит:

«Я сделал его анатомию, дабы увидать причину столь тихой смерти, и увидал, что произошла она от слабости, вызванной недостатком крови в венах и артериях, питавшей сердце. Другие органы нашел я чахлыми, изможденными и иссохшими».

По-моему, это очень красочное и точное описание недостаточного кровоснабжения органов, потому они изможденные и иссохшие, вследствие, по-видимому, коронарной недостаточности.

В 100 лет или хотя бы в приближающийся к этому времени возраст, наверное, этот старик неизбежно от этого страдал.

Наступил 1768-й год. Легендарный человек Уильям Геберден на лекции в королевском терапевтическом колледже в Лондоне впервые описал то, что мы и по сей день называем «грудной жабой» или ИБС.

Он описывает эти ощущения, тягостные для многих пациентов, которые его посетили. Ощущение дискомфорта в грудной клетке, сопровождающееся чувством удушения и беспокойства. Так выглядел его манускрипт.

После этого стало более ясно, что происходит в коронарных артериях (КА).

03:27

Что сейчас. С того времени по сегодняшнее время утекло много воды. Мы можем сейчас констатировать, что стенокардия чиста, что ИБС и стенокардия – неразрывные спутники. Это форма ИБС. Это первый симптом ИБС практически у половины процентов мужчин и женщин.

Статистика печальная, не может нас утешить. 10 миллионов в России страдают ИБС. Преобладают пациенты со вторым-третьим функциональным классом. Юрий Михайлович говорил, что если первый функциональный класс может оставить нас в относительно спокойном состоянии за судьбу пациента. Второй-третий функциональный класс, а еще больше нестабильная стенокардия – это состояние, угрожающее жизни. Мужчины со стенокардией живут на 8 лет меньше.

Сегодня мы уже упоминали это ставшее классикой или библией для кардиологов исследование "INTERHEART". Юсуф решил посмотреть, на самом деле какие факторы риска оказывают наибольшее значение на инфаркт миокарда (ИМ). Оказалось, что все те же факторы риска, которые приводят вообще ко всем неинфекционным заболеваниям. Не только заболеваниям сердца, но и неинфекционным заболеваниям легких. Неинфекционным заболеваниям, например, онкологическим.

Что это за факторы. Предлагаю еще раз по ним пробежаться. Основные факторы – это атеросклероз или гиперлипидемия (как было в исследовании "INTERHEART"). Это курение с большим коэффициентом относительного риска. Это стресс.

Сергей Руджерович Гирялевский тоже обращал внимание на это исследование. Основной упор делал на артериальную гипертонию (АГ).

Есть и факторы антириска, которые нам помогают. Они здесь будут со значением меньше единицы. Это овощи и фрукты, физическая активность. Очень осторожно говорю – алкоголь. Конечно, только для нас – для профессионалов – можно говорить о неком кардиопротективном действии умеренных доз алкоголя.

Появляются и новые факторы риска. Я не думаю, что тот пациент из картотеки Леонардо да Винчи сталкивался с этими измененными факторами риска. Мы, москвичи, столкнулись два года назад, в Москве.

Москва, которую мы видели из окон наших домов, напоминала картины апокалипсиса. День выглядел ночью. Загрязнение воздуха достигало огромного лимита, предела. Это не просто приводило к тому, что нам было крайне неприятно, нам было трудно дышать. Это приводило к увеличению смертности.

06:37

В 2010-м году, в сентябре и октябре, по данным патологоанатомической службы Москвы и Московской области, смертность от ССЗ и заболеваний легочной системы значительно увеличилась. Кардиотоксичность пылевых микрочастиц есть. Она не столь доказана, потому что такие исследования проводить достаточно трудно. Не дай Бог, их проводить.

Но доказано, что эти микрочастицы, которые парили в воздухе, и относительная плотность которых была очень высока, влияют и на вариабельность сердечного ритма. А также приводят к усилению депрессии сегмента ST и изменению эндотелиальной дисфункции, к повышению артериального давления (АД) и свертываемости крови, и к прогрессированию атеросклероза.

Эти данные мы получаем из достаточно новых литературных источников.

Если мы возьмем пациентов с ИБС (сегодня это предмет нашего интереса), то мы можем тоже оперировать скупыми строчками статистики. Например, при повышении концентрации пылевых микрочастиц в воздухе увеличивается риск развития острого коронарного синдрома (ОКС) практически на 4,5%. Это много.

Риск повторного ИМ. Риск госпитализации по причине декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) практически в 1,5 раза. Риск смерти от ИМ повышается на 10%.

Известные факторы риска, которые были доказаны в исследовании "INTERHEART", подвергаются определенной модификации. Сама жизнь заставляет их подвергаться этой модификации.

Перед нами пациент с ИБС. Неважно, госпитализирован ли он в отделение, в стационарных ли условиях мы его обследуем и обдумываем тактику лечения или он пришел к нам на амбулаторный прием. Цели терапии одни и те же. Если лет 10 – 15 назад мы сначала говорили: «Устрани симптомы ишемии. Это твоя основная задача».

Сейчас акценты несколько смещаются. Уменьшение симптомов ишемии все равно остается. Это очень важно. Частота приступов стенокардии и симптомов ишемии совершенно четко коррелируют с прогнозом пациента. Но на первое и самое главное место ставим то, что действительно влияет на прогноз. А именно, необходимо предотвратить ИМ (повторный или первый) и смерть.

09:23

Мы это можем сделать, решив следующие задачи:

• уменьшить прогрессирование бляшек;

• стабилизировать эту бляшку.

Кстати говоря, сегодня мы тоже обсуждаем вопрос о фиброзной покрышке атеросклеротической бляшки. С одной стороны, мы статины любим за то, что они эту бляшку стабилизируют. С другой стороны, появляется все больше данных, что они обладают антифибротическим эффектом, непосредственно влияют на кардиомиоциты предсердия и желудочка;

• предотвращение тромбообразования в этой атеросклеротически измененной артерии. Особенно это важно при наличии нестабильной бляшки или при наличии измененного эндотелия или эндотелиальной дисфункции.

Что улучшает прогноз. Что доказано. Обратимся к рекомендациям. Здесь все четко написано.

Класс 1 (А):

• антиагреганты («Аспирин» ("Aspirin"), здесь у нас появляется еще и «Клопидогрел» ("Clopidogrel");

• бета-адреноблокаторы;

• статины;

• ингибиторы АПФ.

Если мы говорим о больном с ИБС, то два ингибитора АПФ продемонстрировали влияние на прогноз таких пациентов. Это «Рамиприл» ("Ramipril") и «Периндоприл» ("Perindopril").

Появляется наша любимая азбука кардиолога, которую мы, наверное, все хорошо знаем – АBCD.

По образному сравнению Вячеслава Юрьевича Мареева и Фаиля Таиповича Агеева, D – это дьявольски эффективный ингибитор АПФ.

11:06

Таким образом, европейские и российские рекомендации дают нам четкие алгоритмы. Если есть ишемия или есть боль, ее надо снять. Чтобы снять боль, не надо держать в каком-то дальнем ящике нитраты. Надо их иметь с собой. Этот нитрат должен быть быстродействующим, сублингвальным, то есть короткодействующим, или спрей.

Затем необходимо идти по схеме, про которую я говорила – следовать азбуке кардиолога. Антиагреганты, статин. Если у пациента ИБС, то это пациент высокого сердечно-сосудистого риска. Не нужны нам никакие фремингемские шкалы – все понятно.

Ингибитор АПФ, бета-блокаторы после ИМ влияют на прогноз. Без ИМ они влияют на симптомы, обладая антиангинальным эффектом, поэтому они тоже внесены в рекомендации. Есть у нас определенные помощники. Я имею в виду, например, в плане антиагрегантной терапии, в плане статинов мы можем усилить проявления антилипидных свойств статинов с помощью «Эзетимиба» ("Ezetimibe") и других липид-снижающих препаратов.

Можно держать в голове наличие пролонгированных нитратов. Мое личное мнение, что без нитратов нам очень трудно справиться с ишемией, особенно пролонгированных нитратов. Мы помним о кальциевых блокаторах, которые тоже обладают антиангинальными эффектами.

Исследование "COURAGE" заставило нас взглянуть на себя немножко с другой стороны. Я имею в виду кардиологов-терапевтов. Если мы будем хорошо лечить наших пациентов, то и скальпеля иногда не нужно. Если следовать всем рекомендациям и пытаться достичь целевых значений (все они определены) и пытаться достичь доз, которые также определены, то можно сказать, что прогноз у хорошо леченного пациента и у пациента, которому сделана ангиопластика, практически один и тот же.

(Демонстрация слайда).

«Кривые» общей смертности практически не различаются. Когда был проанализирован профиль медикаментов, которые получали пациенты в исследовании "COURAGE", он заставил нас пытаться поднять приверженность наших пациентов на новый уровень. От этого напрямую зависит прогноз таких пациентов.

13:58

Вернемся с теоретических знаний, которые мы можем прочитать в рекомендациях, почерпнуть во всей доступной литературе, на землю. Часто нам приходится выбирать между тем, что дать. Вопрос: оригинальный препарат или дженерик. Этот доступен, этот не доступен. Сегодня у меня в стационаре есть один, нет другого.

Этот вопрос мучительный: что выбрать, как разобраться, как не потеряться в этом огромном количестве препаратов практически одной группы. Каждый день, утром, вечером и днем (как минимум, три раза в день) мы решаем вопрос выбора между оригинальным препаратом и дженериком.

Что выбрать. Кто кого. Этот вопрос, наверное, находится в сфере знаний, совести врача, клинического и экономического статуса пациента, который в данный момент находится на нашем попечении.

Если говорить о дженериках, то их много. Вся наша жизнь пронизана дженериками. Самый известный дженерик – это автомат Калашникова. Сейчас практически все страны признали его удобство. Очень многие им пользуются. Это дешевый и качественный дженерик. В некоторых странах он стоит даже дешевле живой курицы. Это самое распространенное стрелковое оружие в мире.

На заре истории дженериков все препараты были в какой-то степени дженериками, поскольку изготавливались непосредственно фармацевтами. Иногда в присутствии пациента.

Революционное событие, которое произошло в медицине – это синтезирование пенициллина. На этот синтез пошло очень много сырья. Очень многие головы ученых над этим бились. Как только появился пенициллин, практически половина того, что было, ушло на лечение одного пациента.

Встает вопрос о том, что такое дженерик, какой качественнее. Вопрос выбора.

(Демонстрация слайда).

Если посмотрим на этот слайд и попытаемся поиграть в игру, в которой я предлагаю вам угадать, где оригинальный препарат, а где дженерик, то мы с вами увидим, что достаточно сложно сориентироваться в этой проблеме. Что есть дженерик. «Сиофор» ("Siofor") или «Глюкофаж» ("Glucophage"). «Цифран» ("Cifran") или «Глюкобай» ("Glucobay"). «Энап» ("Enap") или «Ренитек» ("Renitec"). «Флюкостат» ("Flukostan") или «Дифлюкан» ("Diflucan"). «Диротон» ("Diroton"), «Даприл» ("Dapril") или «Листрил» ("Listril").

16:57

Очень много дженерических препаратов, которые настолько хорошо себя зарекомендовали и вошли в нашу практику, что действительно эти вопросы иногда нас ставят в тупик.

Что такое дженерик. Это лекарственный препарат, который обладает тремя степенями доказанности – фармацевтической, биологической и терапевтической. Или тремя степенями эквивалентности. Он может немного отличаться от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ или по технологии производства. Размещается он на рынке после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата.

Можно обсуждать некоторые правовые вопросы. Что такое дженерики и копии. Предлагаю на этом не останавливаться. Мы поняли, что такое дженерик.

Во всем ли виноваты они. Только с дженериками были мировые скандалы? Конечно, нет. Вспомним про оригинальные препараты, про такие неудавшиеся пока возможности лечения, как, например, «Авандия» ("Avandia"), «Виокс» ("Vioxx"), «Торцетрапиб» ("Torcetrapib").

Смысл не только в том, что некачественно сделали копию, а смысл сначала в том, что и оригинальный препарат должен быть хорошо изучен. Основной вопрос – вопрос качества, который можно охарактеризовать, насколько идентичен дженерик оригинальному препарату.

Три грации, которые должен пройти тот препарат, которому мы будем отдавать предпочтение или на которого мы будем надеяться или считать надежными помощниками при лечении наших пациентов. Три грации – фармацевтическая, терапевтическая и фармакокинетическая.

Пройдемся по каждой из них. Довольно скучный материал. Но я думаю, что будет полезен, чтобы еще раз продумать, чем же мы пользуемся каждый день в своей рутинной клинической практике.

19:06

Фармацевтическая эквивалентность. Когда уже к нам приходит какая-то компания, она обязательно должна показать, что есть все материалы по фармацевтической эквивалентности. Иначе препарат не был бы зарегистрирован.

Это эквивалентность препарата, который мы произвели, по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому фармакопейными тестами. Фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Первый этап проверки пройден.

Начинается второй этап проверки. Биоэквивалентность или фармакокинетическая эквивалентность. Для того чтобы сказать, что тот или иной препарат идентичен по биоэквивалентности, необходимо определить скорость и степень всасываемости оригинального лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах, лекарственных формах (раствор, таблетки или мазь), одинаковыми способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма.

Для того чтобы доказать биоэквивалентность, необходимы здоровые добровольцы. Их количество не должно быть большим. Есть исследования, в которые включалось, например, 18, 20 здоровых добровольцев. Но должны быть соблюдены все условия для проведения клинических исследований первой фазы.

Терапевтическая эквивалентность. Здесь у нас есть огромные проблемы. В принципе, терапевтическая эквивалентность строго не требуется, чтобы зарегистрировать препарат, чтобы прийти к врачам и рассказывать, какой он хороший. Но уважающие себя компании идут на этот тест, на проведение тестов с терапевтической эквивалентностью. Этот тест сразу поднимает эти препараты на большую высоту. Мы тестируем гипотезу идентичности активной субстанции и эффективности и безопасности оригинального и дженерического препарата. То, чем мы занимаемся, обдумывая тактику ведения нашего пациента.

Посмотрев на то, что сейчас есть в нашей отечественной литературе, меня очень заинтересовало одно исследование. Я хотела бы поделиться результатами этого исследования с вами.

Первое, что меня успокоило, почему я доверилась этому исследованию – руководителем был профессор Р. Г. Оганов, академик РАМН. Главный исследователь, всегда вызывающий уважение своими работами, профессор С. Ю. Марцевич.

22:13

Большое исследование. Сейчас я покажу, что они придумали, что сделали. Исследование «Кардиоканон». Они поставили перед собой цель. Это делал не только профессор С. Ю. Марцевич. Но была группа в подчинении, которая ему помогала. Они решили сравнить эффективность и безопасность современной терапии больного хронической ИБС, которая основана на оригинальных препаратах и на дженериках российской компании «Канонфарма продакшн».

Решили определенные задачи. Что или кто участвовал, что было на чаше весов. Весы характеризуют две группы пациентов. Обратите внимание. Практически каждому оригинальному препарату соответствовал препарат-дженерик производства компании «Канонфарма продакшн».

Хорошо известный «Аспирин Кардио», здесь «КардиАСК ("CardiASK"). С одной стороны весов «Конкор» ("Konkor"), с другой – «Арител» ("Aritel"). «Предуктал МВ» ("Preductal"), о котором сегодня уже упоминал профессор Лопатин, здесь «Депренорм» ("Deprenorm"). Там «Плавикс» ("Plavix"), здесь «Клопидогрел». «Норваск» ("Norvasc") и «Амлодипин» ("Amlodipine"). «Ренитек» и «Эналаприл» ("Enalapril"). «Арифон ретард» ("Arifon retard") и «Индапамид ретард» ("Indapamide retard"). «Липримар» ("Liprimar") и «Аторвастатин» ("Atorvastatin").

Все практически одинаково, только другие названия. Цель та же самая будет или нет. Терапевтическая эквивалентность такая же или нет.

Хочу поделиться доступными в литературе данными по этому исследованию. Оказалось, что частота приема таблеток нитроглицерина в неделю, частота приступов стенокардии в неделю в течение 12-ти недель исследования практически не менялась между группами пациентов, которые принимали оригинальные препараты и дженерики. Особенно мы видим эффект, который начинает нарастать к четвертой неделе и продолжает сохраняться до двенадцатой недели.

То, на что мы часто обращаем внимание и без этого не уходит от нас ни один пациент – уровень АД и ЧСС. Это, казалось бы, просто. Но на самом деле доказано четкое влияние этих показателей на прогноз пациента.

Уровень систолического и диастолического давления, ЧСС у группы оригинальных препаратов и дженериков в этом, во всяком случае, исследовании были одинаковыми.

24:47

Изменение ЧСС (не знаю, почему, опять ссылаюсь на уважаемых мною и всеми нами авторов) на фоне применения дженерических препаратов было даже больше. Все снижалось. Но ни один из дженерических препаратов, которые я перечислила, не продемонстрировал худшей терапевтической ниши.

Липидный спектр. Здесь был «Аторвастатин», с одной стороны, в плане дженерического препарата компании «Канонфарма продакшн». С другой стороны, «Липримар», хорошо известный нам препарат.

(Демонстрация слайда).

Посмотрим, что происходит с холестерином липопротеидов низкой плотности (ХЛНП), с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХЛВП) и с общим холестерином. Все как положено. Общий холестерин и ХЛНП снижается. А ХЛВП немного, но повышается. Два столбика (красный и серый) идут практически параллельно, одинаково по отношению друг к другу.

Частота назначения изучаемых препаратов в конце исследования не отличается. «Ацетилсалициловая кислота» ("Acetylsalicylic acid"), «Клопидогрел», «Индапамид» – то, что влияет на уровень АД – пациенты с удовольствием получали и в той и другой группе.

Таким образом, исследователи приходят к выводу, что в ходе проведения этого исследования эти дженерические качественные препараты доказали свою терапевтическую эквивалентность. В целом показали, что их использование возможно и нужно. Оно обеспечит эффективность проводимой терапии по тем законам, которые дают нам рекомендации у пациентов каждый день.

Какие вопросы поднимает анализ исследования «Кардиоканон». Вопрос идеального дженерика. В России это не совсем правовая сторона, потому что идеальный дженерик должен иметь качество субстанции, вспомогательных веществ, которые производятся обязательно со стандартами GMP.

Нам надо обращать внимание, смотреть и читать, каково качество упаковки и какие дополнительные субстанции входят в состав капсулы. Доступность необходимых нам данных по фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности.

Как решить проблему. Я думаю, что здесь уже все решили до нас. Надо это просто внедрить. То, что делают в США, а именно присваивают код А и код В различным дженерическим препаратам, наверное, позволит практическим врачам добиться того, чтобы мы с уверенностью выбирали те дженерические препараты, которые четко соответствуют всем предъявляемым им требованиям.

28:14

В США присваивается код А тем дженерическим препаратам, которые прошли клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Именно эти генерики А могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям. В – это то, что не прошло клинические испытания. Они не могут быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом А.

Дела в России обстоят так, как они обстоят. А именно, отсутствует ограничение на регистрацию дженериков. Их появляется много. Отсутствует четкая процедура их регистрации. Отсутствует база данных по качеству дженериков. Меньшая цена не всегда является гарантией снижения стоимости лечения.

Исследование, про которое я сегодня говорила – исследование «Кардиоканон» – является образцом для подражания других дженерических препаратов.

Работы нам хватит. Смертность от ССЗ все еще высока. Мы понимаем, что снизить эту смертность мы не сможем только лишь оригинальными препаратами. Но хочется дать пациенту хороший препарат, который действительно защитит сердце и органы мишени от патологического влияния.

Оригиналы остаются оригиналами. Мы с них пишем портреты. Мы их любим. Это штучный товар. А дженерики – это пехота, которая берет города.

Спасибо за внимание.