ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Полипилюля в лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Аргументы «за» и «против

Козиолова Н.А.
13 Сентября 2012

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Профессор Козиолова из Перми сейчас познакомит нас с отношением к полипилюле в лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Аргументы «за» и «против». Пожалуйста.

Наталья Андреевна Козиолова, профессор:

– Уважаемые коллеги.

Термин «полипилюля» сегодня является термином, который рассматривается на очень многих симпозиумах, на европейских, американских и российских конгрессах и конференциях.

В реальности возможности полипилюли в лечении больных пациентов высокого риска, если говорить о конкретных клинических ситуациях, бывают кране необходимы. Пациент с множественной коморбидной патологией. Кажется, как хорошо, если бы были пять препаратов в одной таблетке, насколько выше была бы приверженность.

Наоборот, другая ситуация. Пациент с сердечной недостаточностью и низким уровнем артериального давления (АД), когда требуется титрация дозы одного и того же препарата. Понимаешь, что в этой ситуации нужна не полипилюля, а спектр дозировок препаратов в лучшем случае.

Сегодня термин «полипилюля» витает в воздухе. Разберемся, что это такое. Определение полипилюли было дано в 2003-м году двумя американскими профессорами Вальдом (Wald) и Лоу (Law). Они дали такое определение полипилюли:

«Полипилюля – это фиксированный комбинированный лекарственный препарат, который содержит статины, три препарата для снижения АД, составляющих половину стандартной дозы, «Аспирин» ("Acetylsalicylic acid") 75 мг в сутки, фолиевая кислота 0,8 мг в сутки. Этот фиксированный препарат должен приниматься один раз в день».

Это определение полипилюли было взято из мета-анализа, который проведен Вальдом и Лоу, напечатан в 2003-м году в журнале "British Medical Journal". Оно звучало так: если использовать эту пилюлю, то мы можем на 80% сократить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Именно с этого мета-анализа началось формирование концепции «Полпилюли» первичной профилактики ССЗ.

02:25

Какие были аргументы в формировании этой концепции. Другими словами, как выглядел мета-анализ, который был представлен Вальдом и Лоу.

Оценивалась комбинация статина. Это был либо «Аторвастатин» ("Atorvastatin") – 10 мг, либо «Симвастатин» ("Simvastatin") – 40 мг.

Три антигипертензивных препарата в половинной дозе: тиазидовый диуретик или бета-блокатор или ингибитор АПФ, фолиевая кислота и «Аспирин». Именно эту комбинацию исследователи назвали «полипилюлей».

Как рассчитали в мета-анализе такой уникальный риск снижения сердечно-сосудистых событий (ССС) на полипилюле (80%). Рассчитано было следующим образом. Если статин снижает холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (я подчеркиваю, хотя бы на 1,8 ммоль/л), то риск ишемической болезни сердца (ИБС) снижается на 61%, инсульта – на 17%.

Если три класса антигипертензивных препаратов, принятые в половинной дозе, снижают диастолическое АД на 11 мм рт. ст., риск ИБС снижается на 46%, инсульта – на 63%.

Гомоцистеин вносит определенный вклад в снижение риска ИБС – 16%, инсульта – 24%. «Аспирин» снижает риск ИБС на 32%, инсульта на 16%.

Если создать такую комбинацию в полипилюлю, то риск ИБС (обратите внимание) будет снижет на 88%, а инсульта – на 80%, то есть практически на протяжении всей жизни наш пациент будет здоров.

В этом мета-анализе был сделан вывод, что если один из трех пациентов будет принимать такую полипилюлю, то в течение 11 – 12-ти лет (если пациент будет в возрасте 55 – 64-х лет) будет освобожден. У него не будет развития ИБС и инсульта.

В любом случае назначение такой многокомпонентной терапии в одной таблетке часто ли будет давать побочные эффекты. Исследователи и это рассчитали – 8-15%. Причем в одном-двух процентах придется отменить препарат.

Также исследователи рассчитали фатальные побочные эффекты. Считается, что будет один такой побочный эффект (если принимают такую полипилюлю) более чем на 10 тысяч пациентов.

В дальнейшем эта концепция «Полипилюли» в первичной профилактике начинает изучаться. Исследование, которое проходило под патронажем Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), проводилось в Шри-Ланке. Использовалась следующая полипилюля: «Аспирин» 75 мг, «Симвастатин» 20 мг, «Лизиноприл» ("Lisinopril") 10 мг, «Гидрохлортиазид» ("Hydrochlorothiazide"). Уже 4 препарата без фолиевой кислоты.

05:25

В этом исследовании было показано, что полипилюля в сравнении со стандартной практикой никакой достоверной разницы по побочным эффектам не имеет. В этом исследовании был опровергнут большой риск побочных эффектов, если будет приниматься препарат полипилюли, состоящей из четырех препаратов.

2012-й год – новый мета-анализ семи исследований. Мета-анализ более реальный, который показывает: если пациент высокого сердечно-сосудистого риска для первичной профилактики будет принимать полипилюлю, состоящую из четырех компонентов, риск развития ИБС снизится на 62%, инсульта – на 60%.

В этом же мета-анализе было рассчитано и снижение риска ИБС и инсульта у пациентов низкого риска развития этих осложнений. При низком риске данные цифры снижения ИБС и инсульта составили, соответственно, 44 и 21%.

Как снежный ком, практически все ассоциации, общественные организации, особенно в Америке, начинают заниматься этой проблемой, которая, как оказалось в дальнейшем, не только будет снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но еще и будет экономить деньги, снижать затраты.

Ассоциация "Association for Eradication of Attack" (AEHA) показала, что надо создавать документ. Создала документ, в котором была представлена новая стратегия. Она была названа «многокомпонентной сердечно-сосудистой пилюлей» (MCCP). Стратегия в этой организации была основана на скрининге больных с целью выявления лиц с субклиническими проявлениями атеросклероза, в дальнейшем их агрессивном лечении. В основу этой концепции была положена концепция использования полипилюли.

Какие были предпосылки для изучения концепции «Полипилюли» во вторичной профилактике. Например, в госпитале Германии был проведен мета-анализ такой полипилюли у пациентов после инфаркта миокарда (ИМ), которые принимали «Аспирин», бета-блокатор, ингибитор АПФ и статин.

Оказалось, что выживаемость после ИМ достоверно выше, если пациенты принимали три или четыре препарата. Достоверно не выше, естественно, если пациенты не принимали препараты или принимали один или два препарата.

08:05

Та же самая ситуация была показана в госпитале во Франции. Если пациенты принимали комбинированное лечение в сравнении с монотерапией, то выживаемость после ИМ в течение года была достоверно выше.

Концепция «Полипилюли» во вторичной профилактике была проанализирована в мета-анализе. Формула полипилюли составляла: статины – «Аспирин» – антигипертензивные препараты – омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты – диета и адекватная кардиореабилитация.

Исследования, которые были включены в этот мета-анализ – это исследования, проводившиеся в течение пяти лет. Показано, что такая формула полипилюли позволит снизить риск осложнений ИБС во вторичной профилактике на 84%, риск развития повторных ИМ – 91%, риск развития инсультов – 77%.

Как сегодня говорил Сергей Рудженович: «Буквально за гранью цифр мы получаем данные мета-анализа». Но очень подкупающие данные. Попробовать полипилюлю и в первичной, и вторичной профилактике.

Сегодня разрабатываются и уже разработаны европейские программы оценки концепции «Полипилюли» во вторичной профилактике. Этот проект называется «Фокус-проект» ("Focus Phase"), который был представлен Европейской комиссией в пяти странах: Аргентине, Франции, Италии, Испании и Швейцарии.

Проект разделен на два этапа. На первом этапе будет оцениваться приверженность к обычной стандартной многокомпонентной терапии (по отдельности используемые препараты).

Вторая часть программы («Фокус-2»). Будет оцениваться приверженность и безопасность уже фиксированной комбинации почти у полутора тысяч пациентов. Она будет содержать три препарата: «Аспирин», «Рамиприл» ("Ramipril") и «Симвастатин» по сравнению с той группой, которая эти препараты получает отдельно.

Если мы вернемся к истории использования комбинированной антигипертензивной терапии, то прообраз полипилюли витал еще и на первом этапе (в 1960 – 1980-е годы ХХ столетия) использования комбинированной терапии.

Вспомните комбинированную терапию, в том числе трехкомпонентную, когда мы использовали такие препараты как «Кристепин» ("Crystepin"), «Адельфан» ("Adelphan"), «Трирезид» ("Triresid") и так далее. Мы шли в правильном направлении, но в обратную сторону, используя препараты, которые, к сожалению, вызывают большое количество побочных эффектов и не могут быть использованы длительно. Прогноз при их применении не изучался.

10:55

Есть другое определение полипилюли с позиции фармаколога.

Полипилюля – это фиксированный комбинированный лекарственный препарат, содержащий три и более компонента.

Фармакологами были предложены формулы состава полипилюли в зависимости от исходного сердечно-сосудистого риска. В частности, для больных с ИБС и цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) была создана формула 1, которая содержит «Аспирин», «Симвастатин», «Лизиноприл» и «Атенолол» ("Atenolol").

Для пациентов без ССЗ, но с высоким риском была создана формула 2, которая содержит «Аспирин», «Симвастатин», «Лизиноприл». Вместо бета-блокатора «Гидрохлортиазид».

Какие аргументы мы сегодня можем выделить «за» создание и применение полипилюли. Это, прежде всего, доказанный факт, что на фоне полипилюли снижается уровень факторов риска развития ССЗ. Снижается суммарный риск. Высокая распространенность коморбидных состояний требует создания и применения полипилюли. Максимальное рассчитанное снижение риска инфаркта и инсульта, которое было представлено.

Естественно, пять, четыре, три препарата в одной таблетке улучшат приверженность. Будет исключаться инертность врача в выборе стратегии лечения по подбору препарата. Есть данные о том, что такая полипилюля снизит затраты на лечение. Будет упрощаться мониторинг лечения, и будут сокращаться визиты к врачу.

12:34

Есть такой мета-анализ, где действительно сравниваются две стратегии и первичной, и вторичной профилактики. Стратегия использования свободных комбинаций и стратегия «Полипилюли», которая содержит «Аспирин», ингибитор АПФ, тиазидовый диуретик или бета-блокатор, статин.

Такой мета-анализ был проведен в США на основании трех исследований. Прежде чем такой анализ был проведен, было показано, что реальный прием антигипертензивных препаратов, препаратов для профилактики ССЗ в США среди лиц старше 55-ти лет значительно отличается от рекомендованного приема. Если говорить об «Аспирине», антигипертензивных препаратах и статинах. Отличие составляет: в полтора-два раза реально пациенты реже принимают рекомендованные врачами препараты.

Что нам показывает мета-анализ, когда сравниваются две стратегии – свободного приема препаратов и комбинированной полипилюли по снижению риска ИБС, инсульта в течение 10-ти лет.

Оказывается, что снижение риска развития ИБС и инсульта, если используются две стратегии, то на фоне полипилюли снижение риска ИБС составит 27% (две стратегии сравниваются), инсульта – 22%.

Очень интересно авторы рассчитали, сколько мы сохраним больных без ИБС и инсульта. Данные колоссальны. Расчет был на миллионы человек. В США, если будет использована полипилюля, то в течение 10-ти лет без ИБС будут жить почти два миллиона человек, без инсульта – почти миллион человек. Какая это будет экономия финансовых средств.

Очень часто противники полипилюли говорят о том, что дозировки фиксированные. Они не позволят достичь целевого уровня ХС ЛПНП, АД. Но даже если полипилюля снизит ХС ЛПНП на 1 ммоль/л, то риск снижения ИБС может составить 40%, инсульта – 10%.

Если полипилюля снизит хотя бы на 10 мм рт. ст. диастолическое давление, то риск ИБС снизится на 40%, а инсульта – на 60%. Даже если не будут достигнуты целевые уровни, тем не менее, цифры, которые будут достигнуты, поражают.

Если говорить о приверженности на полипилюле, эти данные на сегодняшний день хорошо изучены. Данные мета-анализа исследования Слайта с соавторами. Он показал, что если назначать антигипертензивную липид-коррегирующую терапию, то она снижается практически в половину. Приверженность снижается практически вполовину, если пациент получает отдельно взятых 8 и более препаратов.

Снижается практически на 30%, если отдельно взятый пациент получает 2-3 препарата.

15:44

Классический мета-анализ по приверженности сравнения комбинированных и фиксированных комбинаций антигипертензивных исследований Гогта (Gogte). Было совершенно четко показано, что фиксированные комбинации по приверженности на 21% достоверно лучше, чем свободные комбинации, когда пациенты их используют на протяжении длительного времени.

Это касается не только приверженности. Самое важное – длительное удержание на терапии. Эти показатели точно достоверны при отсутствии достоверных различий между свободными и фиксированными комбинациями по побочным эффектам (как было показано в мета-анализе исследования Гогта).

Самые интересные данные – как будет влиять полипилюля на стоимость, на затраты при ее использовании у пациентов в первичной профилактике. Эти данные для первичной профилактики ССЗ были рассчитаны в одном из анализов.

Было показано, что если использовать показатель 20 тысяч евро на сохраненный год жизни, то стоимость полипилюли для больных высокого сердечного риска не должна превышать в год 302 – 410 евро для мужчин и женщин в возрасте 50 – 60-ти лет. Для больных умеренного риска не должна превышать 103 – 207 евро в год.

Сколько стоит действительно полипилюля на основании тех исследований, которые были уже проведены в развитых странах, где полипилюля стоила 1 доллар в день. В развивающихся странах (исследования, которые уже были проведены) меньше 20-ти центов.

Особенно дженерические индийские компании. Первое исследование полипилюли было проведено в Индии. Исследование "TIPS". Знаменитый Салим Юсуф его проводил. Было показано, что общая стоимость полипилюли в развивающихся странах может быть еще дополнительно уменьшена за счет снижения стоимости упаковки, дистрибьюторских и маркетинговых затрат, уменьшения визитов к врачу и лабораторных тестов.

17:53

На основании этого ВОЗ реально оценила концепцию «Полипилюли», как она работает в реальной практике. Сначала был расчет. ВОЗ рассчитала, что при сочетании таких препаратов, как «Аспирин», два антигипертензивных препарата и статина (если их использовать у пациентов сердечно-сосудистого риска), вдвое будет уменьшаться смертность, на два года увеличится продолжительность жизни. Даст экономический эффект в странах с низким и средним доходом.

В шести развивающихся странах такая таблетка была использована в первичной профилактике. Она содержала «Аспирин», «Амлодипин», «Лизиноприл», «Симвастатин». Экономия составила 746 – 1221 доллар США на сохраненный год жизни.

Во вторичной профилактике полипилюля («Аспирин», «Атенолол», «Лизиноприл», «Симвастатин») в тех же шести развивающихся странах сэкономила. Индекс экономической эффективности составил 306 – 388.

Если сравнить этот индекс экономической эффективности, он был втрое меньше, чем валовый национальный доход на душу населения. Значит, и первичная, и вторичная профилактика полипилюлей у пациентов высокого риска в странах с низким доходом еще и экономически выгодна.

Какие аргументы против полипилюли. Недостаточное снижение факторов риска. Высокий риск лекарственных взаимодействий. Высокий риск побочных эффектов. Потребность в индивидуальных дозировках препаратов. Необходимость титрации. Выбор препаратов для комбинации. Нивелирование значимости немедикаментозных мер.

Самый главный аргумент «против» на сегодняшний день – это отсутствие доказательной базы по влиянию на прогноз больных высокого сердечно-сосудистого риска.

Индийские компании, особенно готовые к тому, чтобы зарегистрировать препараты полипилюли, говорят, что испытывают колоссальные трудности регистрации препаратов.

Для того чтобы зарегистрировать такую полипилюлю, содержащую три и более препарата, необходимы доказательства эффективности и безопасности продукта при сочетании любых дозировок. Необходимы доказательства преимуществ пользы над риском. Самое главное – необходимы данные фармакодинамики и фармакокинетики при лекарственном взаимодействии, как у здоровых, так и пациентов высокого риска (пожилых, с сахарным диабетом (СД), почечной дисфункцией).

20:28

На сегодняшний день препараты, которые готовы к комбинации полипилюли, изучены с позиции фармакологических исследований.

Насколько я поняла в этой интересной работе в журнале по биологическому анализу, наиболее готовыми препаратами из ингибиторов АПФ явились «Лизиноприл» и «Рамиприл» ("Ramipril"). Из бета-блокаторов, к сожалению, только «Атенолол». Статины – «Симвастатин», «Аторвастатин», «Правастатин» ("Pravastatin"). Антиагреганты – «Аспирин». Диуретики – «Гидрохлортиазид». Из антагонистов кальция – «Амлодипин».

Если говорить об имеющихся комбинациях сегодня у нас на рынке, наверное, наиболее готовый препарат – препарат «Кадует» ("Caduet") компании «Fazer», который содержит «Амлодипин» и «Аторвастатин». Но здесь мы, возможно, столкнемся с проблемой стоимости, поскольку препарат дорогой и оригинальный. Не будет экономической эффективности.

Из препаратов дженерических наиболее готовы, пожалуй, два препарата компании «Гедеон Рихтер». Препарат «Экватор» ("Ekvator"), который содержит «Лизиноприл» и «Амлодипин». Препарат «Диротон» ("Diroton"), который содержит «Лизиноприл» и «Гидрохлортиазид».

Наверное, ближе всех к созданию полипилюли из дженерических компаний компания «Гедеон Рихтер». Возможно, они будут пионерами в создании полипилюли.

Когда регистрируются эти фиксированные комбинированные продукты, то, согласно рекомендациям FDA, их делят на две линии. Первая линия – когда комбинация препарата А и В в низких дозах должна быть более эффективной, чем каждый препарат в отдельности в высокой дозе при одинаковой дозе побочных эффектов. Например, есть такая комбинация: «Амлодипин»/«Беназиприл» ("Benazipril").

Вторая линия – когда фиксированная комбинация показана больным, у которых не достигается преобладание пользы над риском при монотерапии из-за побочных эффектов, и требуется дополнительный препарат. Например, препарат «Экватор». «Лизиноприл» будет снижать (и он снижает) частоту ангиневротического отека у больных, леченных «Амлодипином».

22:41

Третья терапия, линия регистрации – комбинированный продукт может быть зарегистрирован для удобства применения, если он упрощает терапию за счет уменьшения количества принимаемых препаратов независимо от дозы и обеспечивает снижение стоимости.

Многие препараты полипилюли, скорее всего, могут быть зарегистрированы по этому типу регистрации фиксированных комбинаций.

Противники концепции «Полипилюли» выдвинули свою концепцию, которая называется "Polymeal". Она была выдвинута в декабре 2004-го года Франко и Карником. Тем пациентам, у которых невозможно использовать лекарственные препараты (пожилые пациенты, с ССЗ, при наличии ряда противопоказаний), они предлагают использовать комбинацию из шести продуктов (фрукты, овощи, миндаль, шоколад, вино, рыба, чеснок).

Если это все мы будем есть, то риск ССЗ может снизиться на 75%.

Средиземноморская диета. 12 проспективных исследований. Достоверно снижает и общую смертность, и сердечно-сосудистую смертность, и смертность от рака. Еще и предупреждает заболеваемость Альцгеймера и Паркинсона.

Но вся беда заключается в том, что это может быть только в том случае, если к Средиземноморской диете будет высочайшая приверженность. Могут ли наши пациенты соблюдать приверженность к немедикаментозным рекомендациям. Американцы, как всегда, все посчитали. Сказали, что, к сожалению, в Америке (я думаю, что и у нас то же самое) 80% больных не могут соблюдать немедикаментозные рекомендации. Они не могут бросить курить и не могут соблюдать диету.

Почему? Нет времени, нет денег. Самое главное – нет мотивации изменить образ жизни.

Более того, как только мы говорим пациенту, что это диета на всю оставшуюся жизнь, то приверженность к рекомендациям снижается из-за увеличения длительности лечения.

24:47

Сегодня есть перспективные работы о возможности использования полипилюли в профилактике ишемического инсульта (ИИ). Используется шесть фактов именно для подтверждения необходимости полипилюли. Предлагается даже возможная составляющая полпилюли для первичной профилактики инсульта.

Для лиц старше 55-ти лет – «Правастатин», «Амлодипин», «Валсартан» ("Valsartan"). Для лиц с ИБС – «Аспирин», «Аторвастатин», «Атенолол», «Амлодипин».

Есть такие же работы, которые говорят о перспективности полипилюли при хронической болезни почек. Особенно врачи заинтересованы в разработке антидиализной полипилюли, которая бы содержала блокатор, статин и препарат для лечения анемии.

Есть работы о перспективах использования полипилюли при СД второго типа. Они предлагают пятикомпонентную полипилюлю: блокатор РААС, «Индапамид» ("Indapamide "), статин, «Аспирин», «Метформин» ("Metformin").

Однако есть достаточное количество противников, чтобы полипилюлю поменять при другой формулировке.

(Демонстрация слайда).

Те исследования, которые уже проведены, делят на две группы. Исследования только по влиянию на факторы риска. Это исследование "TIPS"в Индии, исследование "Polycap", также проведенное в Индии. Салим Юсуф проводил. Исследование в Иране, когда полипилюлей была названа красная таблетка.

Проведены исследования в Шри-Ланке под патронажем ВОЗ. Исследование "PILL Pilot", которое завершено в Бразилии, Нидерландах, Великобритании, Новой Зеландии и США. Исследование, которое завершено в Австралии.

Продолжаются два исследования. Одно из них в Испании и Латинской Америке. Другое – в Индии, Великобритании и Нидерландах.

Конечно, больше всего мы ждем завершения двух других исследований, которые будут влиять на прогноз ССС. Это уже третье исследование "TIPS" под патронажем Салима Юсуфа. Оно будет проводиться по первичной профилактике в Китае и Индии. Стартовало в 2011-м году. Таблетка "Polycap" та же, что и в первом "TIPS".

Интереснейшее исследование "HOPE-3" – исследование по первичной профилактике, где будет использован «Розувастатин» ("Rosuvastatin"), «Кандесартан» ("Kandesartan") и «Гидрохлотиазид». Стартовало в 2010-м году. Его длительность составит 5 лет.

27:23

Последнее. Готовы ли вообще наши врачи использовать полипилюлю в клинической практике. Про наших врачей сказать не могу. Как готовы американские врачи. Их спросили: «Будете ли вы назначать полипилюли в первичной профилактике?».

Ответили «Да, несомненно» – 67%. «Да, вероятно» – еще 19%. Только 13,8% сказали, что использовать не будут.

Третий вопрос, который был задан: «Будете ли вы использовать полипилюлю в первичной профилактике, если будут закончены исследования по влиянию на прогноз?».

«Да, несомненно» ответили 86%. «Да, вероятно» – еще 7%. Лишь 7% врачей остались при своем мнении.

Таким образом, сегодня мы находимся в преддверии создания полипилюли, которая обеспечит и первичную, и вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений. Будем надеяться и ждать. Я – сторонник «за», потому что во многих ситуациях эта полипилюля нужна.

Оксана Драпкина: Спасибо большое, Наталья Андреевна. Честно говорим: озадачены услышанным. Отношение разное. Здесь мы уже обсуждаем.