ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Предупреждение нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных псориазом

Шевченко А.О.
13 Сентября 2012

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

— Мы продолжаем работу. Профессор Шевченко Алексей Олегович, Москва.

Лечение ишемической болезни сердца у больных псориазом.

Алексей Олегович Шевченко, профессор, доктор медицинских наук:

— Спасибо.

Дорогие коллеги. Доклад примерно так и звучит.

Хотелось бы вначале сказать, что каждый раз, когда мы имеем дело с больным псориазом, вспоминаются слова нашего великого учителя, завещавшего нам лечить именно больного, а не болезнь.

(Демонстрация слайда).

Посудите сами: псориаз – это один из тех немногих дерматозов, который действительно на фоне высокой распространенности и хронического течения сопровождается достаточно высокой частотой инвалидизации. Причем не только хронического, но и рецидивирующего течения.

(Демонстрация слайда).

Больных беспокоит помимо внешнего вида, зуда, артралгий и то, что мы отмечаем у этих пациентов, тревожно-депрессивное расстройство. В последнее время мы видим, что псориаз связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

(Демонстрация слайда).

Псориаз достаточно широко распространенное заболевание. В частности, по данным Международной псориатической ассоциации в популяции это примерно 2-5% распространение. Это соответствует примерно 125-ти миллионам больных в мире.

(Демонстрация слайда).

Примерная аппроксимация показала, что в России больных псориазом может быть где-то от 3,5 до 5-ти миллионов.

(Демонстрация слайда).

Более точные данные. По Москве и Московской области стоят на учете примерно 200 или 300 тысяч больных. Это только в Москве и Московской области.

01:37

(Демонстрация слайда).

Псориаз характеризуется наличием приподнятых эритомоторных бляшек, которые являются следствием гиперпролиферации эпидермиса и образования избытка незрелых кератиноцитов. У больных отмечается в очагах поражения утолщение эпидермиса, и кожа инфильтрирована различными воспалительными клетками.

(Демонстрация слайда).

На что обратили внимание в последнее время, что активно обсуждается. Действительно, у больных псориазом существенно повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний. Как самого атеросклероза, так и его проявлений в виде ишемической болезни сердца, цереброваскулярной болезни и, безусловно, преждевременной смерти.

(Демонстрация слайда).

По крайней мере, показано во многих исследованиях, что псориаз действительно повышает риск развития инфаркта миокарда. Чем в более раннем возрасте он развился, тем больше этот риск, вследствие более длительной экспозиции.

(Демонстрация слайда).

По другому исследованию было показано, что распространенный псориаз сокращает ожидаемую продолжительность жизнь у мужчин примерно на 3,5 года, у женщин в большей степени – на 4,5 года.

(Демонстрация слайда).

Что может связывать псориаз и сердечно-сосудистые заболевания. Скорее всего, имеется общий механизм патогенеза.

В большинство сердечно-сосудистых заболеваний, в частности в атеросклерозе, важную роль играет система воспаления. Мы на сегодняшний день рассматриваем атеросклероз как хроническое воспалительное и, может быть, аутоиммунное заболевание.

(Демонстрация слайда).

Посмотрите особенности патогенеза псориаза. Псориаз имеет несколько фаз своего развития. Конечно, это достаточно краткая схема, тем не менее.

У ряда пациентов имеется, безусловно, некая генетическая предрасположенность. Сейчас известен ряд генов, которые предрасполагают к развитию псориаза. У пациентов с некой генетической предрасположенностью под действием ряда предрасполагающих факторов развиваются первичные поражения. К предрасполагающим факторам относится стресс, алкоголь, инфекция, курение, может быть, какие-то лекарственные средства.

03:35

(Демонстрация слайда).

В очаге первичных поражений происходит целый ряд процессов. Они приводят к тому, что плазмоциты, которые мигрировали из крови или из каких-то других мест, активируются.

Потом уже активированные плазмоциты перемещаются в локальные лимфоузлы, где с участием, по крайней мере, интерлейкинов 12-го и 23-го образуется пул уже готовых Т-лимфоцитов.

(Демонстрация слайда).

Они в дальнейшем мигрируют обратно в ткань, в кожу. Там уже, вырабатывая целый ряд цитокинов и хемокинов, они способствуют проявлению этих патологических явлений. В частности, избыточная пролиферация кератиноцитов, сопровождающаяся в том числе миграцией воспалительных клеток и образованием воспалительных очагов.

Более того, в последние годы мы говорим о том, что в коже имеется целый ряд систем, которые мы привыкли учитывать у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, в регуляции пролиферации кератиноцитов участвуют элементы ренин-ангиотензиновой системы.

А в процессе созревания кератиноцитов играет большую роль местная адренергическая система. В частности, с участием бета-2 адренорецепторов.

(Демонстрация слайда).

Псориаз, обладает свойствами системного воспалительного заболевания. У больных псориазом нередко отмечается целый ряд сопутствующих заболеваний. А именно: суставной синдром, болезнь Крона, достаточно высокий риск развития лимфом. Мы часто видим у больных псориазом сопутствующий метаболический синдром, сахарный диабет и, о чем уже говорилось, сердечно-сосудистые заболевания.

Чем это может быть обусловлена связь псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний. Отчасти еще и тем, что больным, которые заболели псориазом, свойственна дисфория и депрессия.

(Демонстрация слайда).

Отсутствие желания следовать рекомендациям и то, что мы называем фактором здорового образа жизни, приводит к тому, что (обратите внимание) чем более выражен псориаз, тем больные больше курят.

Точно такая же связь псориаза с уровнями артериального давления, с выраженностью и распространенностью артериальной гипертонии, с гипер- или дислипидемией.

В последнее время мы говорим о связи псориаза и сахарного диабета. Больше больных сахарным диабетом болеют псориазом или наоборот. Что первично, что вторично – сказать сложно. Но сахарный диабет второго типа в последнее время рассматривается как болезнь, обусловленная нашим образом жизни: перееданием и ожирением.

06:09

(Демонстрация слайда).

Имеются данные, что большинство больных псориазом начали курить после того, как им поставили диагноз. По крайней мере, по данным представленных авторов, каждый пятый больной курильщик начал курить после того, как ему поставили диагноз псориаза.

(Демонстрация слайда).

Вспомните, какие мы были красивые и стройные в 18-летнем возрасте. Со временем, с каждым годом мы потихоньку набираем вес. Это проявление нашего образа жизни. Оказывается, имеется зависимость: чем больше мы набрали после 18-летнего возраста, тем выше риск развития псориаза. Опять та же самая связь с факторами риска.

(Демонстрация слайда).

Особенно это показано у женщин. По крайней мере, у женщин с псориазом риск развития сахарного диабета повышен в 2 раза, а риск развития преждевременной артериальной гипертонии примерно на 30%. Вспомните цифры для метаболического синдрома – мне кажется, очень похоже.

(Демонстрация слайда).

Более того, когда мы говорим о псориазе, особенно когда мы лечим больных с псориазом, мы видим, что средства для лечения псориаза также могут оказывать неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск. В частности, больным, которые госпитализируются, нередко назначаются глюкокортикостероиды. Как вы знаете, они обладают не совсем положительным эффектом на липидный и углеводный спектр.

Точно также больные получают цитостатики. В частности, у нас чаще всего в России назначается «Метотрексат» ("Methotrexate"). Он также обладает известным негативным влиянием.

07:38

(Демонстрация слайда).

Но, с другой стороны, имеются предпосылки к тому, что ряд сердечнососудистых средств, которые мы используем для профилактики нежелательных сердечно-сосудистых событий, может и помогать больным псориазом.

Здесь представлена на слайде работа иранского дерматолога Намаци (Namazi). Возможно, кто-то скажет, что были более ранние публикации. Но это первая встретившаяся мне публикация 2004-го года. В ней он предположил, что статины, которые обладают, в том числе, и противовоспалительным эффектом, могут также обладать и положительным эффектом у больных псориазом.

(Демонстрация слайда).

Первое положительное исследование, встретившееся мне (а мы достаточно много с коллегами проработали материалов), где были получены положительные результаты – это была кандидатская диссертация из «второго меда» доктора Егоренкова c соавторами.

Они наблюдали 45 больных на протяжении 6-ти месяцев. Они увидели, что на фоне приема «Симвастатина» ("Simvastatin")

в дозе 20 мг в сутки действительно чаще отмечались ремиссии псориаза, и реже отмечались рецидивы.

(Демонстрация слайда).

Вторая работа положительная, которая встретилась, была англоязычная, но это были отечественные авторы Ширинский и Ширинский. Они в виде письма в редакцию сообщили о наблюдении 7-ми пациентов. У них на фоне приема «Симвастатина» действительно отмечалось улучшение клинического течения псориаза. Даже в 2007-м году (в интернете есть данные) была подана заявка на патент.

(Демонстрация слайда).

Хотя хотелось бы отметить, что больше данных в литературе о положительном влиянии статинов на течение псориаза мы не встречали.

По крайней мере, мы в своей работе, которая длилась несколько лет, наблюдали больше четырехсот больных с псориазом. Кто-то получал лекарственные препараты, кто-то не получал. Достаточно большая была группа больных от 18-ти до 84-х лет.

09:38

(Демонстрация слайда).

Что мы действительно наблюдали у больных псориазом. Чем больше выражен индекс PASI, тем больше задействована эндотелиальная функция. Этот индекс характеризует выраженность клинических проявлений и распространенность заболевания. Чем больше выражено заболевание, тем хуже эндотелиальная функция.

(Демонстрация слайда).

Более того, у больных с более выраженным заболеванием, с большим показателем индекса PASI отмечается большая толщина интима-медиа общей сонной артерии. Причем эта связь не зависит от возраста пациентов.

Мы наблюдали прямую корреляцию между индексом PASI и маркером активности макрофагов неоптерина, который измеряли в крови.

(Демонстрация слайда).

Мы пытались назначать «Симвастатин» в дозе от 20-ти до 40-а мг больным псориазом, которые были госпитализированы. Но наше наблюдение продолжалось всего лишь 3 недели.

За 3 недели госпитализации мы увидели, что на фоне приема «Симвастатина» снизились уровни холестерина низкой плотности, повысился холестерин высокой плотности, снизились уровни неоптерина. Но на эффективность достижения ремиссии псориаза в течение короткого времени «Симвастатин» не повлиял.

Говорит ли это о том, что статины работают не совсем так, как мы ожидали? Конечно же, не говорит. Наше наблюдение было достаточно коротким, мы не наблюдали, как наши коллеги, на протяжении 6-ти месяцев.

(Демонстрация слайда).

С другой стороны, и «Симвастатин» мог быть не тем самым препаратом, который можно было бы в данном случае смотреть. По крайней мере, на сегодняшний день мы говорим о том, что «Розувастатин» ("Rosuvastatin")

обладает большим, может быть, потенциалом.

(Демонстрация слайда).

Во-первых, мы точно знаем, что по влиянию на уровни липидов и на воспалительные маркеры он более эффективный. С другой стороны, поскольку все-таки «Розувастатин» использует цитохром СYP3A4, а «Симвастатин» не использует.

А также больные псориазом получают еще достаточно большое количество препарата, который, будем так в кавычках называть, «напрягает» эту систему. Учитывая это, будет идти речь о том, что если мы будем использовать препараты, не вовлекающие цитохром Р450, может быть, это будет более безопасно для наших пациентов.

11:58

(Демонстрация слайда).

Чем может быть обусловлена связь псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний. Тем, что лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые мы используем, вызывают обострение псориаза.

(Демонстрация слайда).

С этим связан тот факт, что большинство больных, которым мы назначаем средства для лечения гипертонии, для профилактики инфаркта и смерти, отказываются принимать.

В литературе имеется достаточно большое количество данных о развитии рецидивов псориаза и даже о впервые выявленном псориазе на фоне приема ряда бета-блокаторов, неселективного «Пропранолола» ("Propranolol"), умеренной селективности «Атенолола» ("Atenolol") и «Метопролола» ("Metoprolol"). На фоне приема ингибиторов АПФ, на фоне приема «Гемфиброзила» ("Gemfibrozil").

(Демонстрация слайда).

Здесь еще раз хотелось бы отметить, что действительно ренин-ангиотензиновая система и бета-адренергическая система участвуют в регуляции, пролиферации и дифференциации кератиноцитов.

(Демонстрация слайда).

В частности, было доказано, что основными адренергическими рецепторами кератиноцитов человека являются бета-2-адренорецепторы. Доказано, что они не только в кератиноцитах, но также присутствуют в макрофагах и лимфоцитах дермы.

Более того, было показано, что незрелые кератиноциты сами способны синтезировать катехоламины. Активация бета-2-адренорецепторов стимулирует дифференциацию кератиноцитов.

(Демонстрация слайда).

В то же время неселективная блокада бета-2-адренорецепторов, сопровождаясь снижением внутриклеточной цАМФ, наоборот, сопровождается подавлением дифференциации и стимуляцией пролиферации – образованием большого количества незрелых кератиноцитов в коже человека.

13:37

(Демонстрация слайда).

В эксперименте было показано, что неселективная бета-2-блокада стимулирует выброс провоспалительных цитокинов различными воспалительными клетками. Наоборот, стимуляция бета-2-рецепторов (допустим, изопротеринолом) обладала противоположным действием.

(Демонстрация слайда).

Мы проводили небольшое исследование, где изучали безопасность, в первую очередь, и эффективность высокоселективного бета-блокатора «Бисопролола» ("Bisoprolol")у больных с сопутствующим псориазом. Бета-блокатор назначался по показаниям больным ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

У нас было 102 больных с обострением распространенного псориаза.

(Демонстрация слайда).

Больные были разбиты на группы. Одни из них получали «Бисопролол», другие получали «Амлодипин» ("Amlodipine"). Контрольная группа не получала никаких средств, но у них и не было необходимости. Там не было ни ишемической болезни сердца, ни артериальной гипертонии.

(Демонстрация слайда).

Безусловно, ни «Бисопролол», ни «Амлодипин» не назначались монотерапией. При необходимости усиления гипотензивного и антиишемического действия добавлялись другие препараты. В частности, и «Амлодипин», и «Лизиноприл» ("Lisinopril").

14:53

(Демонстрация слайда).

В итоге, что мы увидели. В группах активного лечения как на фоне назначения «Бисопролола» (мы использовали генерический препарат «Бидоп» ("Bidop") производства «Гедеон Рихтер»), так и на фоне назначения «Амлодипина», отмечалось одинаковое снижение уровня артериального давления.

Примерно в одинаковом проценте случаев отмечалось достижение целевых уровней артериального давления.

(Демонстрация слайда).

Безусловно, на фоне приема «Бисопролола» в большей степени снижалась частота сердечных сокращений. На фоне «Амлодипина» частота сердечных сокращений немного увеличивалась.

Количество приступов стенокардии на фоне «Бисопролола» и «Амлодипина» снижалось примерно в одинаковой степени.

(Демонстрация слайда).

Конечно, использовали генерический препарат «Бисопролола», но потом провели ретроспективный анализ с оригинальным «Конкором». По крайней мере, по влиянию на уровень артериального давления и на частоту сердечных сокращений мы не увидели каких-либо различий.

(Демонстрация слайда).

Самое главное, что мы увидели в результате лечения. Во всех трех группах (как больные, не получавшие никаких препаратов, так и больные, получавшие «Амлодипин» с другими гипотензивными средствами, так и больные на фоне приема «Бисопролола») ремиссия псориаза отмечалась примерно через 3 недели примерно в одинаковом проценте случаев. Она характеризовалась уменьшением, снижением выраженности индекса PASI и достигалась абсолютно одинаково.

Это свидетельствует о том, что, по крайней мере, назначение кардиоселективного бета-блокатора «Бисопролола» не ухудшает течение псориаза. Оно может достаточно безопасно применяться, в том числе, и у больных с обострением заболевания.

16:28

(Демонстрация слайда).

Наверное, уже приближаясь к концу, хотелось бы предположить, какие еще средства, используемые в нашей кардиологической практике, могли бы обладать потенциалом у больных с псориазом. Мы обратили свое внимание на «Триметазидин» ("Trimetazidine") – известный препарат, о котором много говорилось. Мы увидели, что он может обладать неким позитивным эффектом, в том числе у больных псориазом.

По крайней мере, доказан в эксперименте факт, что повышение использования жирных кислот в качестве энергетического субстрата клетками кожи действительно приводит к усилению пролиферации кератиноцитов. Это отмечается, в том числе и в псориатических очагах. Более того, когда изучали биоптат псориатических очагов, увидели повышенное содержание недоокисленных продуктов жирной кислоты.

Ишемия, в том числе кожи, стимулирует акантоз. Он характеризуется повышением количества воспалительных клеток и утолщением бляшки места поражения.

Еще один факт. Имеются указания на то, что даже существует мазь, содержащая триметазидин с изотретиноином. Она используется для лечения acne. Это, конечно же, пока только предположения. Это направление для будущих исследований. Нам еще предстоит выяснить.

(Демонстрация слайда).

Заканчивая, конечно, хотелось бы сделать следующие выводы.

Во-первых, всякий раз, когда мы встречаемся с больным псориазом, помимо его основного заболевания следует очень тщательно обследовать и искать признаки и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Во-вторых, действительно доказано многими и имеется большое количество исследований, что псориаз является фактором риска и инфаркта миокарда, и инсульта, и смерти. При этом больные с псориазом лечатся от псориаза, а болеют и умирают от сердечно-сосудистых заболеваний.

При этом в процессе нашей работы (мы несколько лет работаем очень активно с дерматологами) мы видим, что все-таки кардиологи и терапевты плохо знают дерматологов. Лучше надо знать друг друга, больше надо общаться.

Конечно же, самое главное, что хотелось бы отметить. Все-таки средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для профилактики нежелательных сердечно-сосудистых событий больным псориазом могут быть полезны. Именно в таком тоне, наверное, хотелось бы закончить.