ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Нефропротекция при сахарном диабете и артериальной гипертензии

Протасов К.В.
09 Сентября 2012

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Теперь мы должны соединиться с Иркутском. Здесь на связи, мы уже видим, Константин Викторович Протасов. Константин Викторович, мы видим, что вы готовы. Пожалуйста.

Нефропротекция при сахарном диабете и артериальной гипертензии.

Пожалуйста.

Константин Викторович Протасов, профессор, доктор медицинских наук:

— Здравствуйте, уважаемые коллеги! Уважаемые друзья!

Тема сегодняшнего нашего доклада и выступления: «Нефропротекция при сахарном диабете и артериальной гипертонии». Тема, в общем-то, известная, но сегодня мне хотелось бы остановиться на таком более, может быть, практическом вопросе, который касается любого практикующего врача. Это возможности именно комбинированной терапии, связанной с нефропротекцией.

(Демонстрация слайда).

Давайте посмотрим этот слайд. Здесь представлена доля пациентов с различными патологиями, которые страдают уже терминальной почечной недостаточностью. Вы видите, что первое место среди всех таких пациентов занимают больные с диабетической нефропатией, то есть пациенты с сахарным диабетом. А на втором месте артериальная гипертензия.

Причем как причина терминальной почечной недостаточности эти два заболевания, эта доля неуклонно возрастает в течение последних лет. Тогда как иммуновоспалительные заболевания почек (в частности гломерулонефрит) или заболевания, связанные с аутосомно-доминантным типом наследования поликистоза почек, в структуре причин хронической почечной недостаточности, занимают достаточно стабильное место.

В чем же здесь дело? Наверное, не только в том, что вообще заболеваемость сахарным диабетом растет, а заболеваемость артериальной гипертензией практически не падает за последние годы. Дело здесь, наверное, еще и в другом.

(Демонстрация слайда).

Мы видим на этом слайде, что почка является органом-мишенью, который находится под двойным ударом. Ни для кого не секрет, что почка является органом-мишенью как у больных с артериальной гипертонией (то есть для повышенного артериального давления), так и при сахарном диабете. Конечно, это увеличивает риск поражения почки, что мы увидим ниже.

На этом слайде еще видно, что как при артериальной гипертонии, так и при сахарном диабете, и миокард (то есть сердце), и сосуды (сосуды церебральные в том числе) тоже находятся фактически под двойным ударом и тоже являются органами-мишенями как для артериальной гипертонии, так и для сахарного диабета.

Какой же вывод можно сделать еще из этого слайда. Существует некий параллелизм между поражением сердца и сосудов и поражением почек. Это было замечено давно. Около 10-ти лет назад была сформулирована теория или концепция кардиоренального континуума. Она представляется обычно в разных видах: либо в виде концентрических полуокружностей, а на этом слайде представлена в виде пирамиды.

03:15

(Демонстрация слайда).

Действительно, существует некий параллелизм между этапами поражения почки при сахарном диабете, при артериальной гипертонии и этапами поражения сердца и сосудов. В основе этой пирамиды лежит зона риска или факторы риска. Они, как видно, абсолютно одинаковы как для поражения почек (это и возраст, и артериальная гипертония, и сахарный диабет, я бы добавил и дислипидемию, конечно), так и для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, с артериальной гипертонией.

Далее следует, как известно, бессимптомное поражение органов-мишеней. Оно для сердечно-сосудистой системы чаще всего проявляется в виде гипертрофии левого желудочка или утолщения комплекса интима-медиа, появления уже атеросклеротических бляшек. А для почек это, конечно, альбуминурия.

(Демонстрация слайда).

Здесь я бы хотел провести жирную черту в этой части пирамиды. Если мы диагностируем поражение органов-мишеней (будь то сахарный диабет или артериальная гипертония) на этой стадии, на ранней стадии бессимптомного поражения органов-мишеней…

Например, если у пациента гипертрофия левого желудочка или микроальбуминурия, конечно, он ничего не чувствует, чувствует себя хорошо.

Но эта точка – это фактически точка возврата или не возврата. Я бы ее назвал так. Почему? Потому что если мы диагностируем эту стадию, то с помощью современных методов (прежде всего лекарственного, конечно, лечения) мы можем эту ситуацию повернуть вспять.

Понятно, что если у нас появляется уже симптомный атеросклероз и, тем более, осложнения уже атеросклеротические (а если мы говорим о почечном процессе, то примерно этому соответствует протеинурия, а затем уже и почечная недостаточность нарастает либо застойная сердечная недостаточность), то эти стадии, к сожалению, на сегодняшний день практически уже являются необратимыми.

Очень важно диагностировать поражение органов-мишеней как при диабете, так и при гипертонии (а особенно при их сочетании), конечно, на этапе бессимптомного поражения органов-мишеней.

Еще один момент, который сегодня очень активно обсуждается. Этот параллелизм между поражением почек и сосудов имеет и еще одно приложение. По наличию и выраженности альбуминурии мы можем говорить не только о почечном прогнозе, но и о сердечно-сосудистом прогнозе. Более того, снижая альбуминурию, мы можем улучшить не только почечный прогноз, но и прогноз сердечно-сосудистый.

06:00

(Демонстрация слайда).

Это тоже обсуждается в последнее время достаточно активно. Мы видим последние рекомендации уже профессиональных сообществ нефрологов.

Четко совершенно видим в левой части этого слайда, что при нарастании степени альбуминурии достоверно, практически в прямой зависимости, увеличивается сердечно-сосудистый риск. А в правой части (здесь я привел рекомендации Кейдиго(?)) мы можем оценивать сердечно-сосудистый риск по наличию альбумина даже при нормальной скорости клубочковой фильтрации.

Мы видим, что даже при нормальной скорости клубочковой фильтрации, если у пациента имеется альбуминурия (не важно, есть там сахарный диабет или артериальная гипертония), сердечно-сосудистые риски увеличиваются приблизительно в 1,5-2, а то и в 2,5 раза.

(Демонстрация слайда).

Конечно, мы должны ответить и на другой вопрос. Хорошо, имеется микроальбуминурия. Если мы уменьшим выраженность альбуминурии, улучшится ли при этом сердечно-сосудистый прогноз? Действительно, такие данные на сегодняшний день есть. На этом слайде показаны результаты мета-анализа, где четко продемонстрировано, что снижение уровня альбуминурии приводит, как минимум, к 13-14% снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.

07:30

(Демонстрация слайда).

Какие же процессы происходят в почках при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета. Они представлены на этом слайде. Мы видим, что они несколько отличаются. Для артериальной гипертензии, прежде всего, характерна активизация почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, системной РААС, которая и вызывает артериальную гипертонию. Это вызывает гиперфильтрацию клубочка, повышение пролиферации мезангия и фибробластов, продукции коллагена. В конечном итоге запускается процесс гломерулосклероза.

Что касается гликемии и других метаболических расстройств, там немножко другие механизмы. Они здесь представлены. Это, прежде всего, гликозилирование белков базальной мембраны, повреждение эндотелия, пролиферация гладкомышечных клеток и мезангия и прямая глюкотоксичность на структуры клубочка.

Очень интересным представляется и нарушение микрогемодинамики в клубочке. Известно, что при системной артериальной гипертонии (и это характерно), при активации почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы характерен спазм выносящей артериолы. Тогда как для сахарного диабета характерно такое паралитическое расширение артериолы приносящей.

К чему это в конечном итоге приводит? Это приводит уже фактически к универсальному процессу. Мы видим ниже – это внутриклубочковая гипертензия. Это дисфункция эндотелия (причем системная дисфункция эндотелия), которая на уровне почечного клубочка проявляется в виде микроальбуминурии. Это протеинурия, воспаление и, в конечном итоге, гламирулосклероз как морфологический эквивалент почечной недостаточности.

(Демонстрация слайда).

На этом слайде представлены те нарушения микрогемодинамики в сосудистом клубочке. В левой части мы видим нормальное соотношение диаметров приносящей и выносящей артериолы. А в правой части мы видим уже патологические изменения.

Действительно, при артериальной гипертензии происходит спазм выносящей артериолы, а сахарный диабет добавляет дилатацию артериолы приносящей. Тем самым неизбежно увеличивается внутриклубочковое давление. Сначала это приводит к гиперфильтрации, повышению проницаемости базальной мембраны капилляров клубочка. В конечном итоге это альбуминурия и те этапы повреждения, которые были описаны выше.

10:09

(Демонстрация слайда).

Вопрос: можем ли мы на сегодняшний день как-то затормозить этот процесс, а, может быть, как-то повернуть его вспять. Если еще раз представить в виде схемы те патогенетические изменения, которые происходят внутри клубочка:

• активизация системной РААС, системная артериальная гипертония;

• активизация почечной РААС;

• метаболические факторы, в частности гликемия. Есть еще и гиперхолестеринемия и другие факторы.

На все три этих повреждающих фактора влияет фактически только одна группа антигипертензивных препаратов на сегодняшний день. Если ее обозвать обобщенно, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Наиболее известные из них классы – это ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II.

Это те препараты, которые могут блокировать и почечную РААС, и снижать системное артериальное давление. А также в какой-то степени влиять на метаболический статус. Конечно, в меньшей степени, но, как минимум, они метаболически нейтральны.

Очень много сообщений в последние годы появилось о том, что блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы уменьшают инсулинорезистентсность, тем самым оптимизируют в какой-то степени и обмен углеводов.

Поэтому с первым препаратом (с препаратом № 1 или препаратом первой линии) на сегодняшний день все совершенно очевидно. Это действительно блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

(Демонстрация слайда).

Чего же мы можем добиться с помощью этих препаратов. Если обобщить литературные данные, то на этапе альбуминурии это снижение риска развития последующей, уже более тяжелой стадии нефропатии. Это протеинурия у 55% пациентов. Это уже поздняя стадия протеинурии, но все-таки.

Если мы назначим ингибиторы АПФ на более поздней стадии, на стадии протеинурии, то эффект будет меньше. Тем не менее, все-таки даже на этой стадии назначение ингибиторов АПФ или сартанов снижает риск почечной недостаточности примерно на 50% у больных сахарным диабетом.

12:39

(Демонстрация слайда).

Если мы уже на совсем поздней стадии назначим ингибиторы АПФ (на стадии хронической почечной недостаточности, уже со стойко сниженной скоростью клубочковой фильтрации),то мы ожидаем продление додиализного периода на 4-5 лет. А также снижение риска развития уже терминальной почечной недостаточности, при которой требуется гемодиализ, на 25-33%.

А что такое для больного с терминальной почечной недостаточностью 4-5 лет додиализного периода, конечно, мы все очень хорошо представляем. Вот какое значение, большое прогностическое клиническое значение, и доказательная база существует для блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

(Демонстрация слайда).

Что же говорят нам современные рекомендации. Я суммировал и проанализировал данные и последних, и более ранних рекомендаций как обществ кардиологов, нефрологов, так и эндокринологов. Мы видим, что с 2003-го года фактически все профессиональные общества кардиологов, эндокринологов и нефрологов единодушны во мнении. Стартовая терапия при диабетической нефропатии в сочетании с артериальной гипертонией должна начинаться с ингибитора АПФ или сартана.

Практически единодушны с 2003-го года и остаются в силе целевые уровни достижения артериального давления: это меньше 130/80. Кстати, это единственный такой жесткий целевой уровень, который остался и в наших рекомендациях 2010-го года. Вы знаете, что в других ситуациях немножко эти уровни чуть-чуть приподнялись. А вот именно в сочетании гипертонии с сахарным диабетом, с диабетической нефропатией целевой уровень меньше 130/80.

Последний проект Научного общества нефрологов России 2011-го года. Целевой уровень остается тот же, но сделано важное добавление. Четко определен нижний предел снижения артериального давления: не ниже 120-ти. Напомню, что пока в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов этот предел составляет 110-115 мм рт. ст.

15:00

(Демонстрация слайда).

Российские рекомендации эндокринологов, кардиологов и нефрологов фактически единодушны во мнении как в отношении стартовой терапии (выбора препарата стартовой терапии), так и целевого уровня артериального давления у таких пациентов.

(Демонстрация слайда).

Что такое гипертония в сочетании с сахарным диабетом? Это однозначно, как минимум, высокий или очень высокий риск сочетания гипертонии. В этом случае, конечно, монотерапией мы не будем заниматься, и показана комбинированная терапия.

Кроме того, у пациентов нефропатия. Даже если мы будем заниматься монотерапией, мы не сможем бесконтрольно повышать дозу ингибиторов АПФ или сартана до максимальных доз. При почечной недостаточности такое повышение дозы ингибиторов АПФ чревато и гиперкалиемией, и повышением креатинина.

С первым препаратом мы определились. Что же касается второго препарата. Какая комбинация наиболее выгодна с точки зрения нефропротекции у пациентов с гипертонией в сочетании с сахарным диабетом.

(Демонстрация слайда).

Анализ данных (в основном это касалось крупных рандомизированных исследований) показал, что наиболее опробированная (об этом, кстати, говорилось и в предыдущем докладе) комбинация с точки зрения нефропротекции – это комбинация ингибитора АПФ в сочетании в «Индапамидом» ("Indapamide ").

Безусловно, это исследование "PREMIER" и исследование "ADVANCE", где был «Периндоприл» ("Perindopril") в сочетании с «Индапамидом».

Я бы хотел обратить внимание на исследование "ADVANCE". Это одно из немногих исследований, где не просто снизились мягкие точки, риск достижения мягких точек. Но и снизилась как общая, так и сердечно-сосудистая смертность именно у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

(Демонстрация слайда).

А также, конечно, снижение риска почечных осложнений. Здесь представлены результаты исследования "ADVANCE", касающиеся почечных исходов. Мы видим, что снизился риск как появления альбуминурии, так и усугубления уже существующей нефропатии.

Первая комбинация действительно на сегодняшний день доказана. «Индапамид» тоже обладает собственными нефропротективными свойствами. Об этом тоже было доложено ранее.

17:36

(Демонстрация слайда).

Еще одна достаточно интересная комбинация, которая редко используется у нас в России практическими врачами. Это сочетание ингибитора АПФ (опять же первый у нас ингибитор АПФ) в сочетании с «Верапамилом» "Verapamil"). Но с точки зрения нефропротекции у пациентов с сахарным диабетом и гипертонией это действительно интересная комбинация.

(Демонстрация слайда).

Посмотрите, вот исследование "BENEDICT". Это снижение риска вновь возникшей альбуминурии на 61%. Достаточно интересная комбинация. К сожалению, она («Трандолаприл» ("Trandolapril") + «Верапамил») пока в России используется не так часто.

(Демонстрация слайда).

Еще две комбинации, на которые возлагались достаточно большие надежды в последние годы. Это сочетание ингибитора АПФ и сартана. Такие попытки были предприняты и в отношении пациентов с сахарным диабетом. Кстати, и в отношении пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Это исследования "CALM", "CALM II". Небольшие были исследования, которые показали, что нет различий в снижении микроальбуминурии по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ. Кстати, здесь использовался «Лизиноприл» ("Lisinopril").

Точку в этой дискуссии поставили результаты исследования "ONTARGET", которые показали, что риск ренальных исходов при такой двойной блокаде РААС увеличивался на 24%.

Наконец, еще одна комбинация – это сочетание сартана (первым тут идет сартан) и алискирена – прямого ингибитора ренина. Многообещающими и перспективными были результаты исследования "AVOID", которые показали снижение протеинурии на 20% у пациентов с уже тяжелой нефропатией и сахарным диабетом.

Но, к сожалению, в конце декабря 2011-го года вышел пресс-релиз, в котором были озвучены результаты еще одного продолжающегося исследования "ALTITUDE". В нем четко было зафиксировано увеличение риска инсульта, почечных осложнений и гипотонии при использовании сочетания сартана и алискирена. Фактически на сегодняшний день это исследование прекращено.

19:59

(Демонстрация слайда).

Из тех четырех комбинаций различных препаратов, которые использовались (были попытки использования) с целью нефропротекции, на сегодняшний день оправданными пока остаются только две. Это ингибитор АПФ плюс диуретик «Индапамид» и ингибитор АПФ плюс антагонист кальция.

(Демонстрация слайда).

Что же говорят российские рекомендации. Я позволю себе привести выдержку из рекомендации Всероссийского общества кардиологов по артериальной гипертензии последнего пересмотра. Здесь представлены различные клинические ситуации и наиболее оптимальные комбинации препаратов при этих ситуациях.

(Демонстрация слайда).

Если мы посмотрим, увидим, что при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета фактически рекомендуется только одна комбинация: сочетание ингибитора АПФ или сартана с диуретиком. Прежде всего, конечно, имеется в виду «Индапамид».

(Демонстрация слайда).

Что же в отношении той второй комбинации, которая представляется очень интересной и перспективной. Я имею в виду не комбинацию «ингибитор + «Верапамил», а более известную и опробированную (я бы сказал, популярную, если можно так выразиться) комбинацию или сочетание. Это ингибитор АПФ плюс «Амлодипин» ("Amlodipine").

Вот предварительные данные. Они на сегодняшний день озвучены, они были такими. Появились в 2002-м и 2005-м годах.

(Демонстрация слайда).

Так как эта фиксированная комбинация впервые в России появилась в виде «Экватора» (а именно, «Лизиноприл» и «Амлодипин»), то мы посчитали интересным посмотреть, имеет ли эта комбинация какое-то значение и какую-то роль в плане нефропротекции у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией в сочетании с микроальбуминурией.

Во второй части своего доклада я бы хотел привести наши собственные данные по нефропротективному эффекту «Экватора» ("Ekvator") у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом.

22:11

(Демонстрация слайда).

Это было открытое неконтролируемое клиническое исследование, длилось оно 6 месяцев. В целом исследование закончили 27 пациентов. Это были пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией. У всех была микроальбуминурия.

(Демонстрация слайда).

Мы оценивали параметры почечной функции (прежде всего микроальбуминурию, скорость клубочковой фильтрации), параметры гликемии и влияние «Экватора» на уровень артериального давления. Оно было изучено и ранее, тем не менее, мы это влияние тоже отслеживали и изучали функцию эндотелия в виде пробы с эндотелий-зависимой вазадилатации.

(Демонстрация слайда).

Здесь представлен дизайн исследования. Начинали мы с одной таблетки «Экватора». При недостижении целевого уровня, необходимости увеличения дозы доводили до 2-х таблеток «Экватора» либо добавляли диуретик.

(Демонстрация слайда).

На этом слайде представлен гипотензивный эффект «Экватора». Здесь никто не сомневался – он действительно хороший. Это данные офисного артериального давления: снизилось как систолическое, так и диастолическое давление.

(Демонстрация слайда).

При этом целевой уровень (я хочу обратить внимание, что целевой уровень здесь был жесткий: меньше 130/80 мм ртутного столба) был достигнут у 62,5% при исходном достигнутом целевом уровне всего у 12% пациентов.

(Демонстрация слайда).

На этом слайде представлены данные динамики давления по суточному мониторированию. Они полностью подтвердили наши данные по офисному давлению: на 10 мм снизилось среднесуточное систолическое и на 7,5 среднесуточное диастолическое давление.

(Демонстрация слайда).

Конечно, больше всего нас интересовал нефропротективный эффект «Экватора». На этом слайде представлены данные по динамике альбуминурии разными методами: это отношение альбумин/креатинин (левая часть) и отношение альбумина мочи в разовой утренней пробе.

24:14

(Демонстрация слайда).

Оказалось, что по разным методам измерения на 50% в среднем снизился уровень альбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом. У 45% была достигнута норма альбуминурии.

(Демонстрация слайда).

При этом достоверно увеличилась, улучшилась эндотелиальная функция в виде эндотелий-зависимой вазадилатации.

(Демонстрация слайда).

Таким образом, чего же мы достигли? Если мы посмотрим на тот кардиоренальный континуум – это были пациенты с альбуминурией. Нам почти у половины пациентов удалось ситуацию из бессимптомного поражения органов-мишеней довести до уровня наличия только факторов риска. В частности, гипертонии и сахарного диабета. Я считаю, это, конечно, большой успех. Это подчеркивает эффективность «Экватора».

(Демонстрация слайда).

Выводы.

Прием фиксированной комбинации «Лизиноприла» и «Амлодипина» приводит к снижению альбуминурии примерно на 50%. Мы считаем, что это свидетельствует о выраженном нефропротективном эффекте препарата. При этом хорошо известен и уже подтвердился факт хорошего гипотензивного эффекта «Экватора».

В целом блокаторы являются препаратами первого выбора. Имеются доказательства этих двух комбинаций именно в плане нефропротективного эффекта.

По результатам нашего собственного исследования появились аргументы для использования «Экватора» при гипертензивной и диабетической нефропатии.

Спасибо за внимание.

Владимир Ивашкин: Спасибо большое, Константин Викторович.