ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Комбинированная терапия артериальной гипертензии

Напалков Д.А.
09 Сентября 2012

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Мы переходим к следующему сообщению: «Комбинированная терапия артериальной гипертензии».

Это сообщение сделает профессор Дмитрий Александрович Напалков. Пожалуйста, Дмитрий Александрович.

Дмитрий Александрович Напалков, профессор, доктор медицинских наук:

— Глубокоуважаемый Владимир Трофимович! Уважаемые коллеги!

Позвольте, в первую очередь, поблагодарить вас за действительно замечательную возможность поучаствовать в этом прекрасном медицинском общеобразовательном мероприятии, на мой взгляд, очень важном для нашей страны.

То, что это очень важно, я думаю, во многом уже говорили мои коллеги, которые выступали до меня. Это тот дисбаланс, который существует между рекомендациями и реальным их внедрением в нашу клиническую практику.

Несмотря на то, что уважаемая Жанна Давидовна уже очень подробно обсуждала некоторые аспекты комбинированной терапии артериальной гипертензии, я позволю себе остановиться не на общих особенностях, а на некоторых особенностях, которые, наверное, вызывают довольно большой интерес, когда мы касаемся совершенно конкретных групп пациентов.

(Демонстрация слайда).

Вот что я бы хотел затронуть в своем сообщении. Те ситуации, когда комбинированная терапия при артериальной гипертензии, пожалуй, не вызывает или вызывает минимальные сомнения только при не самой благополучной переносимости тех или иных комбинаций.

Во-первых, это гипертония у пациентов высокого и очень высокого риска. Чуть позже я хочу отметить этот самый дисбаланс, который существует (по данным эпидемиологических исследований довольно масштабных, крупных) между рекомендациями, когда мы вроде все знаем, что такие пациенты должны получать комбинированную терапию, и, тем не менее, этого не происходит.

Второй очень важный момент (по лекциям, по общению с врачами, действительно, вопросы возникают очень часто) – рефрактерная или так называемая плохо контролируемая или резистентная артериальная гипертензия. Какие комбинации, как и каким образом действовать.

Гипертония у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек.

Артериальная гипертензия у пожилых пациентов, которых долгое время считалось целесообразно лечить монотерапией или очень аккуратно и избегать комбинаций. Эта ситуация существенно изменилась в последнее время.

02:11

(Демонстрация слайда).

Мы с вами можем увидеть – это касается высокого риска, это национальные рекомендации 2010-го года. Они четко нам предписывают: пациенты высокого и очень высокого риска автоматически попадают в группу, которая должна получать комбинацию из двух препаратов. А при неэффективности эта комбинация должна увеличиваться до 3-х препаратов.

Это действительно крайне важный момент. Та тактика, которая использовалась прежде (10-15 лет назад), когда мы берем монопрепарат и выжимаем из него максимум, потом добавляем следующий препарат. Она сопровождается таким фактором как потеря времени. Риск пациента, таким образом, длительное время не снижается.

Лучше взять комбинацию низкодозовую из двух препаратов и таких пациентов начать лечить уже сразу же. Вроде бы, здесь вопросов нет.

(Демонстрация слайда).

Следующий момент – это та динамика, тенденция, которую мы прослеживали на протяжении последних лет. В европейских, а соответственно, и в национальных рекомендациях это все тоже в полном объеме было отражено.

Мы с вами видим с левой стороны ромбик, который показывает самые разнообразные комбинации. Более рекомендуемые – не штрих пунктирной линией, а более четкими, прорисованными линиями. Другие варианты.

Мы с вами видим, как несколько упростилась (я бы даже сказал, существенно упростилась) эта схема, хотя она упростилась, конечно, только на бумаге. Наши с вами пациенты от этого проще не стали, когда мы оцениваем каждую клиническую ситуацию в отдельности.

Тем не менее, в результате целого ряда проведенных исследований, которые вы видите на слайде, в настоящее время одной из предпочтительных комбинаций стало использование, во-первых, препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему. Это либо ингибитор АПФ, либо блокатор ангиотензиновых рецепторов сартан. А также их комбинирование либо с тиазидным диуретиком, либо с антогонистами кальция. Если мы говорим о пациенте исходно – да, это та рациональная комбинация, которой мы можем начинать лечение наших с вами пациентов.

04:03

(Демонстрация слайда).

В то же время я хочу обратить внимание на довольно большое исследование, проведенное в Америке. 2011-й год – довольно свежая публикация. Мы видим 160 тысяч пациентов из регистра с артериальной гипертензией. Действительно, огромный массив пациентов.

Авторы этого исследования пытались задаться вопросом: кому реально чаще назначается комбинированная антигипертензивная терапия, которую мы так все хорошо знаем и, вроде бы, должны назначать.

Тем не менее, оказалось, что она назначается чаще более молодым в отличие от пожилых, хотя как раз именно пожилые пациенты имеют гораздо больше факторов сердечно-сосудистого риска. Назначается чаще женщинам. Понятно, что она назначается пациентам с большим индексом массы тела, с более высокими цифрами давления. Отрадно, что она действительно назначается пациентам с перенесенным инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью.

Другой аспект. Комбинированная терапия по данным этого действительно большого пула пациентов реже назначалась пациентам, перенесшим ишемический инсульт. Они порой действительно имеют фактор риска (развивающийся инсульт на фоне произошедшего диабета, например), когда одним препаратом не обойдешься.

Пациентам с сахарным диабетом. Это большое удивление авторов этого исследования. Казалось бы, когда мы говорим, что во всех ключевых исследованиях назначается два, три и более препарата для лечения артериальной гипертензии в этой ситуации, чаще у пациентов из этого регистра проводилась монотерапия, когда гипертония сочеталась с сахарным диабетом.

Наконец, пациентам с хроническими заболеваниями почек. Здесь опасения врачей, я думаю, понятны. В том числе, препараты из группы ингибиторов АПФ, сартанов, могут повышать уровень креатинина, повышать уровень калия. Здесь есть некая настороженность, чтобы не ухудшить ту же самую ситуацию.

Тем не менее, мы с вами видим, несмотря на то, что средняя приверженность лечению комбинированной терапией ниже, чем при монотерапии…

Это понятно: пациенты не хотят дополнительных препаратов, они хотят обойтись, как говорится, малой кровью. Тем не менее, совершенно четко было показано и в этом регистре: контроль артериального давления был достоверно лучше у пациентов на комбинированной терапии. А я позволю не повторять выводы коллег, которые выступали до меня, насколько важно контролировать уровень артериального давления на целевом уровне.

06:08

(Демонстрация слайда).

Несколько слов о рефрактерной гипертензии. Безусловно, это очень важно и сейчас этому уделяется большое значение.

Для того чтобы мы правильно понимали, что мы подразумеваем под рефрактерной или резистентной гипертонии. Во-первых, конечно же, это невозможность достичь целевых цифр артериального давления. Они немножечко рознятся для разных групп пациентов.

Второй компонент, который мы порой не учитываем – это использование как минимум трехкомпонентной схемы терапии. Все антигипертензивные препараты назначаются не в минимальных, а в среднетерапевтических, и порой даже в максимальных дозах. Но эта терапия обязательно должна включать диуретик как один из компонентов преодоления объем-зависимого компонента такой артериальной гипертензии.

Самый сложный и с точки зрения оценки качества этого пункта, субъективный метод, который действительно очень сложно проверить – это приверженность к лечению. То, что действительно пациент принимает все те лекарства, которые мы ему назначили.

(Демонстрация слайда).

Вот в консенсусе Американской Ассоциации Сердца в 2008-м году довольно четко были сформулированы причины рефрактерной артериальной гипертензии. Мы с вами видим, здесь как раз это касается…

В первую очередь, все опять начинается с несоблюдения рекомендаций по лечению. Далее отдельный компонент – это прием средств, которые способны повышать давление или снижать эффективность антигипертензивных препаратов.

В частности, я хочу отметить и обратить внимание на класс, который является по статистике самым широко назначаемым во всем мире. Даже если не назначаемым, то принимаемым пациентами. Это нестероидные противовоспалительные средства.

Пациенты зачастую не сообщают кардиологу и терапевту, что они получают нестероидные противовоспалительные препараты длительно. Например, по поводу остеоартроза, каких-либо ревматических заболеваний. В то же время, на фоне сочетанного применения с антигипертензивными препаратами, эти препараты способны ослаблять их эффект. Тогда мы говорим о неэффективности антигипертензивной терапии, а, действительно, о таком межлекарственном взаимодействии, которое приводит нас к этому.

Безусловно, все аспекты указаны приведены на этом слайде. Избыточная масса тела, ожирение. Обструктивное апноэ во сне, когда нарушенный сон пациента не позволяет ему восстанавливаться в ночное время. Это вызывает активацию симпатоадреналовой системы и усугубляет течение гипертонии. Это различные варианты почечной гипертонии и так далее, и так далее, и так далее.

08:26

(Демонстрация слайда).

Можно об этом говорить довольно долго. На самом деле, довольно демонстративным было исследование 2005-го года, проведенное в замечательной американской клинике (неразборчиво, 08:33).

Не так много пациентов, но все-таки довольно репрезентативная выборка пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией. Порядка 160-ти пациентов. Как вы понимаете, не было проблем с обследованием. Пациенты прошли через мелкое сито лабораторных и клинических исследований для того, чтобы выявить конкретную причину артериальной гипертензии. В частности, среди тех, которые мы с вами видим на данном слайде.

Оказалось, что у 67% пациентов конкретной причины найдено не было. Это была та самая гипертония злокачественного, как раньше бы сказали, течения, у которой нет конкретной причины.

Дальше по процентному соотношению на втором месте после отсутствия причин с 10% шел стеноз почечных сосудов. Дальше – обструктивное апноэ во сне. А все остальное – были минимальные проценты.

Таким образом, мы с вами действительно сталкиваемся с ситуацией, когда порой поиск причины не должен быть абсолютом. Мы с вами все равно должны выходить на какие-то рациональные комбинации и пытаться так или иначе бороться и снижать уровень артериального давления.

09:29

(Демонстрация слайда).

Это исследование мало приводится, его редко обсуждают. Но это довольно небезынтересный ретроспективный анализ эффективности антигипертензивных препаратов при рефрактерной артериальной гипертензии, проведенный в университете Чикаго “RUSH” в Соединенных Штатах Америки.

Исследование заключалось в том, что в отличие от привычных для нас исследований, когда препараты сравниваются с плацебо или «лоб в лоб», здесь это была рутинная клиническая практика врачей. Они пытались любыми способами, любыми комбинациями достичь целевых цифр у пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией.

Зеленые столбики отражают начало терапии, на чем пациенты приходили, были включены в исследование. А красные столбики – на чем они все-таки смогли достичь целевых цифр артериального давления.

Мы с вами четко видим предпочтения. № 1 – это тот самый диуретик, который обязательно входит в многокомпонентную терапию артериальной гипертензии в случае ее рефрактерности.

Второе место – посмотрите, это блокаторы кальциевых каналов. Если заглянуть в эту группу более подробно, это антагонисты кальция дигидроперединового ряда, являющиеся мощными периферическими вазодилататорами и тоже, таким образом, влияющие на этот компонент.

Третье место – это симпатолитики. Это не столько бета-блокаторы, на самом деле, доля которых не столь велика, сколько альфа-адреноблокаторы, препараты резерва. Банальным гипертоникам они назначаются не так часто, но в этой ситуации мы очень часто прибегаем к их помощи.

А вот эффективность сартанов и ингибиторов АПФ в такой ситуации была пониже. Показано, что при рефрактерной артериальной гипертензии их удельный вес в снижении уровня артериального давления не так велик, как у других пациентов с артериальной гипертензией.

(Демонстрация слайда).

В то же время, мы говорим о том, что спиронолактон…

Такой ренессанс спиронолактона не только при сердечной недостаточности, когда его назначение на ежедневный прием стало нормальной практикой в последние годы.

Мы все больше говорим о появляющихся исследованиях, свидетельствующих о том, что назначение минимальных дозировок этого препарата действительно приводит к существенному снижению уровня артериального давления. Посмотрите, пожалуйста, это 25-30 мм рт. ст. по ряду исследований. Только всего-навсего такая маленькая доза спиронолактона.

За счет чего это происходит? В каком-то смысле на этот вопрос есть ответ. Ответ заключается в том, что у пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией за счет избыточной стимуляции ренин-ангиотензиновой системы возникает ситуация вторичного гиперальдостеронизма.

Влияя на ангиотензин-превращающий фермент, влияя на рецепторы к ангиотензину, мы зачастую не влияем и таким образом не нивелируем влияние повышенных концентраций альдостерона в крови. По всей видимости, спиронолактон должен быть включен в подобные схемы и использоваться нами в клинической практике, когда мы говорим об этих пациентах.

12:13

(Демонстрация слайда).

Важный момент, безусловно, это и сочетание артериальной гипертензии с сахарным диабетом. Мы с вами видим на этой результирующей, суммарной таблице взаимосвязь осложнений диабета, которые развиваются на фоне повышенного уровня артериального давления.

Мы уже говорили про инсульт. Действительно, это подавляюще число пациентов. Если гипертония и диабет – да, безусловно, 75% инсультов связаны с наличием этих осложнений. Но это и развитие терминальной хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической ретинопатии и поражение периферических сосудов, которые приводят к ампутации конечностей.

(Демонстрация слайда).

В этой связи довольно небезынтересны результаты исследований “ADVANCE”. Это та комбинация…

На самом деле, про нее сегодня много говорили. Она действительно в последние годы завоевывает все большую популярность. Тем не менее, даже разные дозы.

Но все-таки «Периндоприл» ("Perindopril") и «Индапамид» ("Indapamide "), сочетание ингибитора АПФ и тиазидного диуретика в исследовании “ADVANCE” показало, что стадия хронической болезни почек (именно пациенты с сахарным диабетом и хронической болезнью почек включались в это исследование) нарастала. Чем хуже была ситуация с почками, тем лучше работала эта комбинация.

Такая несколько даже неожиданная ситуация. Причем мы можем посмотреть, что она работала в отношении практически всех сердечно-сосудистых показателей ключевых: коронарных событий, цереброваскулярных событий, прогрессирование нефропатий. Прекрасно работала на всех ключевых стадиях этой ситуации.

Более того, она также прекрасно работала (и даже гораздо лучше) при усугублении такого показателя как скорость клубочковой фильтрации. Снижение этого показателя на уровне 60 – 90 (особенно когда этот показатель был меньше 60-ти) приводило достоверно к снижению ключевых конечных точек в этом исследовании.

(Демонстрация слайда).

Есть ли разница, какой в этой ситуации выбрать ингибитор и использовать комбинацию или монотерапию. Исследование “PREMIERE” в частности четко показало(когда мы сравнили «Эналаприл» ("Enalapril") и сочетание «Периндоприла» с «Индапамидом»), что все-таки два нефропротективных препарата лучше, чем один.

«Эналаприл» обладает нефропротективным эффектом, но «Индапамид» сам по себе в исследовании “NESTOR” в 2003-м году тоже показал свою эффективность. Такая суммация, безусловно, дает гораздо большее преимущество в этой ситуации.

14:28

(Демонстрация слайда).

Уже Жанна Давидовна приводила эту таблицу по поводу артериальной гипертензии у пожилых пациентов. На самом деле не так много исследований, которые включали бы пациентов особо пожилых, в возрасте старше 80-ти лет. Их крайне мало. Пожалуй, к ним относится разве что исследование “HYVET”, которое приведено в самом низу второго слайда данной таблицы.

(Демонстрация слайда).

Там как раз использовался «Индапамид» с «Периндоприлом» («Индапамид» либо в монотерапии, либо в сочетании с «Периндоприлом»). Было показано совершенно четко снижение всех основных показателей. Снижение риска инсульта, общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и даже риска развития сердечной недостаточности у пациентов старше 80-ти лет (в этой группе пациентов крайне высокого риска по данному состоянию) почти на 64%.

15:10

(Демонстрация слайда).

Сегодня уже говорили про исследование “PROGRESS”. Это сочетание «Периндоприла» с «Индапамидом» для вторичной профилактики инсульта. Как кардиолог, работающий с пациентами в большей степени именно с гипертонией, пытаясь предотвратить инсульт (я, естественно, не лечу острые состояния), могу сказать, что это общий такой консенсус в настоящее время и нефрологов, и терапевтов, и кардиологов.

Самая главная наша с вами задача – это добиваться профилактики. Особенно в ситуации, когда состоялся даже тревожный звоночек в виде транзиторной ишемической атаки, не обязательно когда уже полноценный инсульт был завершен.

Действительно, эта комбинация внесла ингибитор АПФ и тиазидный диуретик (в частности, «Периндоприл» и «Индапамид») в современные рекомендации по лечению этих самых пациентов.

(Демонстрация слайда).

Удобно, когда один препарат имеет различные дозировки, и мы можем использовать для различного контроля артериального давления. В частности, например, в нашей стране мы можем в этой ситуации (уже говорили про оригинальные препараты) в том числе обратиться к препарату «Перинева»(?). Он как раз и разделяется на подобные дозировки.

(Демонстрация слайда).

При более мягкой гипертонии мы можем с вами использовать дозы «Периндоприла» и «Индапамида» 2 и 0,625. При более тяжелой, при более высоком риске гипертонии мы используем максимальные дозировки: соответственно, 8 мг «Периндоприла» и 2,5 мг «Индапамида».

Мы с вами видим, как существенно влияют различные дозировки на снижение гипертрофии левого желудочка. Независимый показатель. Естественно, максимальные дозировки (8 мг «Периндоприла» и «Индапамида» 2,5 мг) по сравнению с 40 мг «Иналаприла» существенно (практически в несколько раз) превосходят в отношении эффективности по влиянию на данный показатель.

16:45

(Демонстрация слайда).

Уже завершая свое выступление, я хочу сказать, что мы должны определять, кому действительно из наших пациентов может быть какой препарат показан. Даже если мы с вами говорим о конкретном «Периндоприле», который присутствует, например, и в виде монопрепарата, такого как «Перинева»(?).

Порой наша кажущаяся неэффективность терапии связана не с истинной рефрактерной гипертензией, а просто с нашим недоучетом показаний к назначению тех или иных препаратов.

Например, как мы можем развести «Рамиприл» ("Ramipril") и «Периндоприл». Казалось бы, два ингибитора АПФ, во многом похожи, имеют почти одинаковые показания. «Рамиприл» показал себя очень удачно в исследовании “HOPE”, «Периндоприл» замечательно показал себя в исследовании “EUROPA”. Но все-таки как их различать?

В исследование “HOPE” были включены более пожилые пациенты (возраст 65 лет и старше) и имеющие более серьезные факторы риска. В этой подгруппе пациентов «Рамиприл» был очень удачен, снижал риск инсульта более чем на 30%.

В исследовании “EUROPA” группа пациентов была более молодая, факторов риска было меньше. Действительно, приведенный на слайде мета-анализ показал, что «Периндоприл» лучше работает у более молодых пациентов, которые имеют возраст меньше 60-ти лет.

(Демонстрация слайда).

Второй момент, который я бы хотел тоже сказать, небезынтересный порой. В том огромном количестве препаратов даже такой момент, как соотношение полов…

Вот перед нами мужчина или женщина, что выбрать или сказать? Минимальные данные, которые нас ориентируют даже в этом направлении, позволяют легче выбрать препарат.

По данным мета-анализа, который я вам привожу, у мужчин «Периндоприл» работает чуть лучше. В то время, например, как в исследовании (неразборчиво, 18:13) было показано, что «Рамиприл» работал чуть лучше у женщин. Это маленькие нюансы, которые позволяют нам с вами не запутаться в том, что и как назначать.

Еще одна иллюстрация этих сопоставлений. Например, исследование “HOPE” и исследование “EUROPA”. «Периндоприл» лучше работает при более мягкой гипертензии. Когда давление не превышает 160 мм рт. ст., вы можете начинать терапию с этого препарата. При превышении уровня выше 160-ти (обращаемся к исследованию “HOPE”) «Рамиприл работает лучше в максимальной дозе 10 мг, и мы тоже можем его использовать.

Это те самые моменты, которые позволят нам с вами не запутаться среди такого моря разных препаратов, которые как цветы, после того как сойдет снег, мы с вами будем наблюдать на лугах нашей безграничной родины.