00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Теперь мы переходим к следующему сообщению. Оксана Михайловна Драпкина сделает сообщение о связи фиброза и диастолической хронической сердечной недостаточности.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
- Спасибо большое, Владимир Трофимович. Я начну свою лекцию с клинического наблюдения. Попытаюсь на клиническом примере пациентки проанализировать, есть ли вообще эта связка (фиброз и нарушенная диастола), или все-таки здесь надо искать какие-то другие пути и другие механизмы развития этих двух состояний.
(Демонстрация слайда).
Пациентка, которая находится в отделении кардиологии. Ей 56 лет. Она предъявляет жалобы на повышение артериального давления до 200 и 100 мм рт. ст., боли в области сердца, одышку при ходьбе, снижение переносимости физических нагрузок и онемение кончиков пальцев кистей и стоп.
Из анамнеза. Ключевыми моментами является то, что она страдает и сахарным диабетом, и артериальной гипертензией. Причем анамнез страдания артериальной гипертензией и сахарным диабетом у нее длительный. Она контролирует уровень гликемии с помощью инсулина и «Амарила» ("Amaryl"). Ей уже было выполнено оперативное вмешательство по поводу стеноза левой коронарной артерии. Ухудшение состояния отмечает в течение трех месяцев.
(Демонстрация слайда).
Эта пациентка тучная. У нее есть абдоминальное ожирение. Индекс массы тела превышает 30 кг/м?. Объективное исследование выявляет в ней гипертоника со стажем, поскольку смещены границы относительной тупости сердца. Выражен акцент 2-го тона над аортой.
В момент поступления давление составляет 190 и 110 мм рт. ст. Уже по уровню артериального давления мы видим, что это пациентка очень высокого риска. Гипертоническая болезнь у нее третьей степени точно.
(Демонстрация слайда).
При электрокардиографическом исследовании ритм синусовый. Есть признаки увеличения активности предсердий. Мы видим P, который носит черты и высокого, и несколько широкого. Например, в V1 мы видим отрицательную фазу зубца P, что говорит о том, что перегрузка предсердий у этой пациентки тоже есть.
(Демонстрация слайда).
Выполняем эхокардиографическое исследование. Я специально оставила немножко на закуску ее клинические и биохимические анализы крови.
Я напомню, что это женщина. Главные ее жалобы – одышка и повышение артериального давления. У нее низкая переносимость физических нагрузок. Перед тем как сделать эхокардиографическое исследование, мы выполнили тест 6-минутной ходьбы. Она не доходит 550 метров. Это относит ее к сердечной недостаточности 3-го функционального класса по Нью-Йоркской классификации.
При эхокардиографическом исследовании обращает на себя внимание нормальная фракция выброса. Выраженная гипертрофия левого желудочка: межжелудочковая перегородка и задняя стенка 1,2 и 1,3. Повышенное давление в легочной артерии. Высокие или пороговые (даже выше пороговых) объемы левого предсердия и правого предсердия.
Признаки, которые характеризуют, что есть нарушенная диастола. Например, согласно последнему европейскому алгоритму Е/е = 10, что пациентку отводит в серую зону пациентов с предполагаемым диагнозом диастолической сердечной недостаточности. Уровень натрийуретических пептидов у нее выше нормы.
04:03
Что еще важно при анализе эхокардиограммы. Индекс функции левого предсердия, то есть сократительная функция левого предсердия (которую мы тоже умеем определять), у нее снижена. Мы сейчас таким пациентам, практически всем, определяем фракцию фиброза. 26% фракция фиброза, которая определяется по наиболее эхогенным участкам. Такой пациентке мы определи эпикардиальный жир. Его толщина 9 мм.
(Демонстрация слайда).
Проанализировав все, что нам известно на тот момент, мы можем сказать, что у этой пациентки:
- сохраненная фракция выброса;
- гипертрофия левого желудочка;
- признаки фиброза, которые мы выявили с помощью видеоденситометрии;
- эпикардиальный жир толщиной 9 мм.
Остановимся на каждом из этих пунктов.
05:00
Речь идет о пациентке с так называемой сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. С определенной долей допущения я буду называть ее диастолической сердечной недостаточностью.
Распространенность ее велика. По данным некоторых исследований она составляет до 2/3 всех случаев хронической сердечной недостаточности.
(Демонстрация слайда).
Раньше считалось, что диастола остается в тени более удачливой подруги систолы, и все клинические проявления у пациента сердечной недостаточности характеризуются тем, что нарушена систола. Многие исследования доказывают, что это не совсем так.
Если мы смотрим на дни и сравниваем выживаемость пациентов со сниженной фракцией выброса и с сохраненной фракцией выброса, здесь, конечно, существенная польза в нормальной сохраненной фракции выброса. Когда счет идет на годы, то наблюдается практически одинаковый прогноз у пациентов с нормальной и сниженной фракцией выброса левого желудочка.
(Демонстрация слайда).
В "New England Journal of Medical" были опубликованы данные, которые говорят о том, что мы довольно хорошо научились лечить и разработали алгоритмы лечения пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Прогноз улучшился за эти годы. Анализ проводился с 1987-го года. Последний период – это с 1997-го по 2001-й год. Прогноз улучшен у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка на фоне лечения.
Этого не наблюдается у пациентов с сохраненной фракцией выброса. По-видимому, речь идет о том, что не совсем еще мы разобрались в том, как лечить пациентов с диастолической сердечной недостаточностью.
06:54
(Демонстрация слайда).
Если вспомнить немножко патофизиологию и еще раз вернуться к «кривой» давление/объем в левом желудочке (это норма), то мы можем сказать, что с закрытия митрального клапана начинается фаза систолы. Но до открытия аортального клапана еще должно пройти некоторое время.
Это характеризует время изоволюмического сокращения. Здесь объем фиксированный, он не меняется, а давление резко нарастает. Давление достигает критической величины. Это приводит к открытию аортального клапана, кровь изгоняется в аорту. При этом давление в левом желудочке продолжает нарастать, но уже не так стремительно – мы видим фазу изгнания.
С закрытием аортального клапана начинается та самая фаза или тот самый цикл, который нас интересует больше всего сегодня – это фаза диастолы. Самая ранняя часть этой фазы представлена фазой изоволюмического расслабления.
Гиподинамически изменение давления в полости левого желудочка происходит при фиксированном объеме. А биохимически (если взять и погрузиться несколько глубже) эта фаза представлена активным расслаблением кардиомиоцитов.
Здесь очень важное значение имеет время, за счет которого происходит фаза изоволюмического расслабления – так называемое "TAU". Это то время, за которое давление в левом желудочке снижается в течение изоволюмического расслабления.
График двумерный, поэтому мы не можем показать значение "TAU", но совершенно точно и определенно можно сказать, что это значение крайне важно.
Затем начинается фаза наполнения. Она представлена пассивным расслаблением левого желудочка и систолы предсердия. Это все происходит до закрытия митрального клапана. Очень важно, что окончание диастолы происходит на чуть положительном конечном диастолическом давлении.
(Демонстрация слайда).
При систолической дисфункции «кривая» смещается вниз и вправо, что отражает уменьшение фракции выброса левого желудочка. А у нашей пациентки, про которую мы начали говорить, происходит несколько другое видоизменение «кривой» давление/объем. Все это начинается с роста конечного диастолического давления.
Этот график смещается несколько влево: фракция выброса сохранена, ударный объем изменен. Таким образом, происходит не простое смещение «кривой», а увеличивается именно время "TAU", в течение которого снижается давление.
09:49
(Демонстрация слайда).
Второй момент, который мы увидели у данной пациентки – это гипертрофия левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка хорошо известна. Чаще всего это симметричная гипертрофия левого желудочка. У нашей пациентки она практически такая. Межжелудочковая перегородка 13 мм, задняя стенка левого желудочка 12 мм.
Молекулярные пути гипертрофии левого желудочка схематично представлены тоже на этом слайде. Если мы погрузимся внутрь, сразу в кардиомиоциты, мы увидим очень знакомые нам персонажи: ангиотензин II, фактор некроза опухолей альфа, эндотелин. А также механическое растяжение, которое мы подразделили на слабое и сильное.
Ангиотензин II, фактор некроза опухолей альфа, эндотелин и другие агенты, небольшое механическое растяжение ведут к активации NADPH-оксидазы.Она через киназный каскад ведет к активации синтеза белков, который способствует утолщению саркомеров, а, самое главное, влиянию на кальциевую помпу, которая приводит к тому, что кальций удаляется из клетки.
Это эффективность диастолы. Чем лучше кальций удаляется из клетки, тем больше способность миокарда к расслаблению – наполнение миокарда будет больше.
Если же механическое растяжение очень сильное (например, при недостаточности аортального клапана, когда происходит перегрузка объемом), то активируются бета-I рецепторы. Это ведет к активации свободно-радикального повреждения, высвобождению цитохрома С. В свою очередь, уже не киназный, а каспазный каскад активизируется. Это ведет к апоптозу кардиомиоцитов.
Это тоже гипертрофия, но уже эксцентрическая гипертрофия. Такую гипертрофию мы наблюдаем, например, после миогенной дилатации, инфаркта миокарда или же дилатационной кардиомиопатии.
Парадоксально, но факт, что кардиомиациты у пациентов с выраженной гипертрофией занимают меньший объем. Больший объем начинает приходиться на роль и на удел внеклеточного матрикса.
(Демонстрация слайда).
Это происходит таким образом, что отношение между внеклеточным матриксом и кардиомиоцитом изменяется. В первую очередь, изменяются активность и соотношение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов.
12:43
Следующий момент – это фракция фиброза. У данной пациентки с помощью видеоденситометрии она выше нормы. Это говорит о том, что мы должны несколько слов сказать и поднять вопрос фиброза.
Что это такое.
(Демонстрация слайда).
Определение можно дать на двух уровнях. На данном слайде сформулированы патологоанатомическое и молекулярное определения.
Начнем с первого. Что подразумевают под фиброзом. Это уплотнение соединительной ткани с появлением рубцовых изменений в различных органах, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления. Или мы можем сказать, что это чрезмерное накопление в тканях фибробластов и протеинов внеклеточного матрикса.
(Демонстрация слайда).
Основные действующие лица на слайде. Это фибробласты. Это коллагены, причем здесь большее значение отдается коллагену I и III типа. Это компоненты внеклеточного матрикса: протеогликаны и различные другие агенты.
Отношение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов. Профибротический (самый главный, на мой взгляд) действующий компонент – это фактор роста TGF beta. Именно влиянием на него и осуществляются очень многие фибротические процессы.
14:06
(Демонстрация слайда).
Один тоже из главных агентов – это коллаген. Коллаген – это чрезвычайно прочный белок. Он настолько прочный, что его прочность сравнима даже с прочностью стали. Он представляет из себя тройную спираль, которая образована тремя вытянутыми белковыми цепями, и составляет практически 1/3 всех белков тела человека.
Соответственно, коллаген нужен. Мы знаем некоторые заболевания, которые тоже характеризуются выраженными и тяжелыми нарушениями ритма. Относятся к синдрому дисплазии соединительной ткани, когда нарушается синтез коллагена I и III типа. С другой стороны, фиброз – это преобладание синтеза коллагена над его распадом.
(Демонстрация слайда).
Здесь представлена схема. Не просто механическое преобладание синтеза коллагена над его распадом имеет значение. Здесь очень важен процесс оструктурирования коллагена. Именно нормальный структурный коллаген будет влиять на процессы фиброза.
(Демонстрация слайда).
Мы знаем различные типы фиброза. Здесь на первом слайде представлен реактивный фиброз и репаративный фиброз. Опять к нашей пациентке вернемся – у нее, безусловно, реактивный фиброз.
Кардиомиоциты располагаются друг к другу «бок в бок». Серым цветом отмечены поля фиброзной ткани. Поля фиброзной ткани формируются, разрастаются между ними.
Репаративный фиброз (там, где в большей степени играет роль апоптоз кардиомиоцитов) – мы видим мозаичное расположение фиброзной ткани. Оно в основном замещает апоптотически измененные, не функционирующие кардиомиоциты.
(Демонстрация слайда).
Так он выглядит морфологически. Мы видим интерстициальный фиброз и периваскулярный фиброз. Я могу предположить (конечно, это только предположения), все время относясь к нашей пациентке, что, скорее всего, у этой пациентки есть фиброз и тот, и другой.
(Демонстрация слайда).
Опять знакомые персонажи. То, что мы видели при гипертрофии левого желудочка, в молекулярных механизмах обоснования ее формирования. Здесь те же самые агенты – ангиотензин II, TGF beta, альдостерон. Не зря в лечении пациентов с сердечной недостаточностью все препараты, которые действуют на эти системы, применяются нами.
Ингибиторы. Мне очень хочется обратить внимание не только на хорошо известные оксид азота и простагландины, но и на брадикинин. Его мы можем получить только все-таки тогда, когда будем воздействовать или лечить нашего пациента именно ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, а не блокаторами ангиотензиновых рецепторов.
Здесь двойная польза. Понятно, что брадикинин повинен в том, что наш пациент кашляет. Но брадикинин имеет очень много других положительных качеств, которые иногда могут перекрывать небольшой сухой кашель, не мешающий пациенту качественно жить.
17:24
(Демонстрация слайда).
На данном слайде представлены такие сводные данные об основных гормонах и их влиянии на процесс фиброобразовании. Это гормон роста, тироксин, ангиотензин II и альдостерон.
Именно на процесс аккумуляции коллагена в большей степени оказывает влияние именно ангиотензин II. Он способствует и синтезу коллагена, и препятствует деградации коллагена. При этом аккумуляция коллагена в большей степени возникает. Следовательно, у таких пациентов все больше обоснований, чтобы развился фиброз.
Альдостерон тоже на втором месте стоит. Все препараты, которые снижают уровень альдостерона, спиронолактона (мы сейчас хорошо знаем появление препаратов ингибиторов минералокортикоидов), тоже обладают антифибротической активностью.
Тироксин вообще не оказывает никакого влияния на аккумуляцию коллагена.
(Демонстрация слайда).
Эта профибротическая связка (ангиотензин II и TGF beta) хорошо работает в кардиомиоцитах. Именно влияние ангиотензина II на TGF beta I приводит к тому, что активизируются фибробласты, коллаген и другие белки межклеточного матрикса, и возникает фиброз. С другой стороны, механическое растяжение действует практически также.
19:00
(Демонстрация слайда).
Но и ткань печени пронизана сосудами. Процесс фиброза и в печени начинается ни с чего-нибудь, а именно с сосудистого компонента, с так называемой капиляризации синусоидов. Базальная мембрана с пространствами Диссе теряет свои синусоидальные фенестрации. Именно с этого момента тоже возникает фиброз.
Значит, и в печени есть, на что подействовать агентам, которые снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
(Демонстрация слайда).
Таким образом, на сегодняшний момент уже совершенно точно доказана ключевая роль ангиотензина II в регуляции фиброгенеза в ткани печени. Сегодня потенциал ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов и АРА очень серьезно изучается в плане их антифибротического эффекта.
В миокарде этих эффектов известно значительно больше. Я приведу только некоторые из них:
? уменьшение продукции протеинов внеклеточного матрикса. Это было доказано у пациентов с артериальной гипертензией, с ишемической болезнью сердца, с хронической сердечной недостаточностью;
? уменьшение продукции TGF beta и повышение тканевых ингибиторов металлопротеиназ I типа, в частности;
? увеличение коронарного резерва за счет снижения степени фиброза медии и периваскулярного фиброза.
(Демонстрация слайда).
Последнее в этой пациентке, в ее анализе сердечных дел, сердечных проблем. Эпикардиальный жир. Важно это или нет.
Да, это важно. Это новый суррогатный маркер сердечно-сосудистых заболеваний. Его оценкой занимались и занимаются многие исследователи.
Опять вернемся к нашей пациентке. Мы помним, что ее слой эпикардиального жира составляет 9 мм. Она подпадает под последний квадратик. Совершенно явно у этой пациентки инсулинорезистенстность, метаболический синдром, и вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, а именно острого коронарного синдрома, во много раз больше.
21:05
Параллелей в развитии фиброза и печени, и сердца можно провести очень много. Сопрягающим моментом служит жир в сердце, жир в печени. Обратите внимание, уважаемые коллеги, что клинические предикторы развития фиброза печени и фиброза сердца одинаковые. Это возраст, повышенный индекс массы тела, наличие сахарного диабета, провоспалительные агенты (как С-реактивный белок) и измененный липидный спектр.
Таким образом, сегодня с определенной долей допущения мы можем говорить о новом предикторе сердечно-сосудистых заболеваний, а именно о неалкогольной жировой болезни печени. Она повышает риск каротидного атеросклероза. Она, независимо от наличия метаболического синдрома и сахарного диабета, способствует тромбозу, который служит предиктором сердечно-сосудистых заболеваний как у мужчин, так и у женщин.
Вернемся к нашей пациентке, посмотрим на ее анализ крови. В анализе крови есть атерогенная дислипидемия и повышение уровня трансаминаз более трех норм. Статины такой пациентке нужны. Они обязательны.
Пациентка высокого риска. У нее отмечается 30-процентная бляшка бифуркации правой общей сонной артерии. У нее толщина комплекса интима-медиа тоже больше нормы (1,1 мм). Таким образом, статины нужны.
Что делать с ее трансаминазами? Ничего не делать. Надо сделать так, чтобы они вошли в трехкратный размер. Затем такой пациентке статины не только не противопоказаны. Печень такой пациентки нуждается в защите статинами. Тому есть убедительные факты.
Какой статин выбрать. Наверное, безопасный, изученный. Вообще опасных статинов, на мой взгляд, практически нет. Тем не менее, если встать на позицию медицины, основанной на доказательствах, сразу вспоминается гидрофильный статин «Розувастатин». Он показал свою полную безопасность в исследовании “CORONA” (это пациенты очень пожилого возраста) и в исследовании “JUPITER”.
(Демонстрация слайда).
Есть качественные дженерики. Сейчас появляется у нас опыт применения этих препаратов. В частности, препарат «Мертенил», который очень хорошо переносится пациентами с таким клубком проблем.
(Демонстрация слайда).
Мы разработали алгоритм лечения дислипидемии у пациентов, которые приходят к нам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и при этом имеют уровень трансаминаз больше трех норм.
Таким пациентам мы даем «Урсодезоксихолевую кислоту» ("Ursodeoxycholic acid") (УДХК) в течение трех недель, тщательно следим за диетическими рекомендациями.
Как правило, уровень трансаминаз входит в трехнормный резерв. Тогда у нас есть все основания дать таким пациентам «Розувастатин» ("Rosuvastatin")
с УДХК. У данной пациентки антифибротический и гипохолистеринемический эффект «Урсосана» ("Ursosan")
тоже будет «на руку».
24:25
(Демонстрация слайда).
Последняя публикация в 2012-м году показала, что потенциал УДХК очень интересен и не входит только в рамки улучшения показателей печени. Например, на фоне «Урсосана» отмечалось улучшение кровотока с помощью плетизмографии на 18%.
(Демонстрация слайда).
Таким образом, пациентка очень высокого риска. Такой пациентке необходимо сразу начинать с комбинированной терапии. Комбинированная антигипертензивная терапия:
• ингибитор АПФ калиевый блокатор препарат «Экватор» (хорошо известен) был назначен;
• «Верошпирон» ("Veroshpiron") – антифибротический препарат, обязательно нужный при лечении сердечной недостаточности;
• «Урсосан»;
• при достижении уровня трансаминаз, позволяющих дать статины, был назначен «Мертинил» ("Mertinil") (10 мг мы дали, не больше);
• антиагреганты.
За рамками сегодняшней дискуссии осталось то, что фиброз сосудов у данной пациентки тоже нуждается в обсуждении.
У этой пациентки, естественно, есть периваскулярный фиброз на фоне сахарного диабета. Это отдельная очень интересная тема. Часто мы встречаем нормальные, чистые коронарные артерии у пациентов с сахарным диабетом, и при этом ангинозные боли могут быть связаны с экстравазальной компрессией коронарных артерий.
Перспективы интересные. Сейчас тестируется гипотеза о применении релаксина. По поводу статинов, я думаю, мы еще встретимся. Есть очень разные данные влияния статинов на фиброз.
Разрушитель поперечных сшивок белков алагебриум.ю Ингибитор фосфолипазы D и генетическая терапия сейчас применяются. Наверное, с учетом всех тех перспектив, эта сказка о коньке-горбунке, когда был впервые поставлен вопрос об эликсире молодости. А фиброз или отсутствие фиброза и нормальные сосуды – мне кажется, эта формула эликсира молодости будет явью.