ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Эффективная антигипертензивная терапия в реальной клинической практике

Драпкина О.М.
08 Сентября 2012

00:00

Сусеков Андрей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор:

- Позвольте анонсировать следующую лекцию. Уважаемая Оксана Михайловна Драпкина расскажет об эффективной терапии в реальной клинической практике. Пожалуйста.

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Спасибо большое.

Уважаемые коллеги, на слайде выделено слово «эффект». Это небольшая интрига. На самом деле это аббревиатура исследования, которое было проведено в России. К нему я подойду в конце своей презентации.

Вначале придется сказать о том, что мы не зря собираемся. Не случайно мы проводим так много времени. Это время часто у нас (особенно первая сессия) уходит на кардиологию. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 6,4 млн. человек.

Пока вы читаете эти печальные строчки статистики, надо сказать, что с 2008-го года все-таки ситуация стабилизировалась. Смертность у нас не продолжает расти от сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому все-таки определенные успехи есть. Но контроль артериальной гипертензии не только у нас, но и по всему миру недостаточно эффективен.

В чем здесь причина? Причин очень много. Во-первых, артериальная гипертензия – это синдром многокомпонентный. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которую трудно переоценить. Самое главное – крайнего важного мощного агента вазоконстрикторного ангиотензина II. Он влияет или оказывает свое негативное влияние практически на все звенья сердечно-сосудистого континуума, начиная от факторов риска и заканчивая сердечной недостаточностью.

Соответственно уже давно люди пытаются (ученые, счастливые умы ученых) найти какие-то вещества, какие-то агенты, которые способны снизить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Исторические вехи этого пути относят нас к 1898-му году, когда было обнаружено, что вытяжка из почек кролика способна повышать артериальное давление. Затем такие даты – 1939-й или 1940-й годы – был открыт ангиотонин. Впоследствии мы знаем этот агент как ангиотензин.

Наконец, было выдвинуто предположение (крайне важное для нас с практической точки зрения), что существует ангиотензин-превращающий фермент. Был синтезирован первый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента тепротид. Он был получен из яда бразильской змеи, милой гадюки. Она внушала ужас на работников сахарного тростника. Она их кусала, они умирали в коллаптоидном состоянии и страшных муках.

03:01

Стали известны некоторые не совсем приятные побочные эффекты ингибиторов АПФ. Родилась идея создать селективный блокатор непосредственно ангиотензиновых рецепторов. Эта попытка тоже закончилась удачей. В 1988-м году был синтезирован первый непептидный пероральный блокатор ангиотензиновых рецепторов.

Путь блокаторов ангиотензиновых рецепторов тоже довольно-таки знаменательный, интересный. Лидером, то есть тем, кто пробивал дорогу, был «Лозартан». Сегодня в большей степени (не в большей степени, а в основном) поговорю именно о нем.

Вопрос о том, кто победит, кто более важен – ингибиторы АПФ или АРА, заменит ли ингибиторы АПФ ара, или, наоборот – наверное, лишен ответа. Поскольку эти две группы препаратов будут существовать вместе. Для одного и другого препарата есть очень четко очерченная группа пациентов.

Но если мы обратимся к патофизиологическим процессам в организме еще раз, то мы вспомним, что блокируя ангиотензин-превращающий фермент, мы получаем много преимуществ. Но гораздо больше преимуществ как будто бы теоретически мы можем получить от того, когда мы заблокируем АТ 1-рецепторы.

В итоге, тот ангиотензин II, который все равно образуется, будет связываться с какими-то другими рецепторами. С какими. С АТ 2-рецепторами, с АТ 3-рецепторами, с АТ 4-рецепторами и так далее. Пока вообще-то мы хорошо знаем о роли этих четырех.

Что это дает. Если блокада АТ1-рецепторов снимает все негативные эффекты, то стимуляция АТ 2-рецепторов приводит к оппозиционному эффекту. Это вазодилатация, выведение натрия, влияние на оксид азота, противовоспалительные эффекты, ингибирование клеточного роста и апоптоза.

Рецепторов много, мы знаем о них еще не все. Наверное, с каждым годом мы будем узнавать больше. Мы видим, что АТ 2-рецепторы могут играть протективную роль. Их связь связана с активностью регуляторных белков. АТ 3-рецепторы мало изучены, во всяком случае по информации на 2011-й год. АТ 4-рецептор находится в головном мозге. Наверное, поэтому столь существенный эффект блокаторов ангиотензиновых рецепторов в профилактике инсульта.

Все это приводит к тому, что каждый день неуклонно расширяются показания к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов, в частности Лозартана. Теперь мы применяем их не только как препараты, которые можно применять только когда есть непереносимость ингибиторов АПФ. Нет. Это отдельный класс препаратов, ниша применения которого все время расширяется.

Это не только артериальная гипертензия. Это и хроническая сердечная недостаточность и такие состояния, как гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия, пароксизмы фибрилляции предсердий и так далее. Почему я выделила именно пароксизму фибрилляций предсердий. На них хотелось бы сегодня немного остановиться.

06:28

Рынок сартанов увеличивается не только в России, но и во всем мире. Я бы даже сказала, что Россия от этого процесса несколько отстает. Приведены суммационные данные. Что мы видим. Хорошо продается или пользуется спросом, например, «Валсартан». Он довольно быстро растет на рынке. Кроме того, «Лозартан» увеличивается, сохраняет свои позиции. Новые сартаны, которые последнее время появились, в общем, тоже имеют некую тенденцию к увеличению востребованности.

Я сказала, что сегодня буду больше внимания уделять «Лозартану». Естественно как молекуле и одному из дженеренических препаратов «Лозартана», который уже тоже себя очень неплохо показал. Мне очень нравится этот препарат. У него имя женского рода. Кстати говоря, очень редкое – «Лориста».

Начался этот путь с исследования "Life". Некоторые очевидцы рассказывают, что результатам этого исследования долго аплодировали на различных международных форумах. Концепция была проста. Они решили посмотреть, насколько новые препараты превосходят или не превосходят, или столь же эффективны, как старые препараты. В качестве старого были выбраны бета-блокаторы. В качестве нового были выбраны антагонисты ангиотензиновых рецепторов.

Это сейчас нам кажется, что, конечно, они бы победили. Но тогда все это было неизвестно, бета-блокаторы очень прочно и серьезно удерживали первенство. Были препаратами выбора и в лечении артериальной гипертензии в том числе. 9 тысяч пациентов. Срок наблюдения практически 5 лет. Первичная и конечная точка. Сердечно-сосудистая смертность, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда.

Тоже исследование было закончено досрочно. Тоже были получены неоспоримые преимущества применения именно «Лозартана». Снижение статистической заболеваемости и смертности, снижение инсульта. Снижение риска развития инсульта у очень тяжелой группы пациентов.

Я опять обращаюсь к пожилым пациентам с изолированной систолической гипертензией. Если во всей популяции снижение инсульта составляло 25%, то в этой популяции уже снижение инсульта составило 40% с изолированной систолической гипертензией.

09:04

В продолжение к этому новые данные 2010-го года. Оказывается, сартаны очень хорошо предотвращают болезнь Альцгеймера, влияя на амилоид B (активность которого увеличивается при болезни Альцгеймера), и деменцию. Деменция – это проблема, которая очень тесно связана с инсультом, которая очень тесно связана с пожилым возрастом. Некоторые данные говорят, что использование АРА приводит к замедлению скорости прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции.

Что оказалось очень важным. Очень важным в исследовании "Life", на мой взгляд, оказалось то, что «Лозартан» оказывал влияние на частоту фибрилляции предсердий. Механизмы развития фибрилляции предсердий четко не очерчены. Здесь могут быть и замедления ремоделирования левого желудочка, антифибротическое и антипролиферативное действие на кардиомиоциты предсердий. Конечно, проблема фиброза меня лично очень сильно волнует и очень сильно интересует. На кафедре под руководством академика Ивашкина В.Т. мы провели не одно диссертационное исследование, которое пыталось ответить на эти вопросы.

Фиброз и хроническая сердечная недостаточность и артериальная гипертензия очень тесно связаны. Хроническая сердечная недостаточность и артериальная гипертензия – основные причины развития фибрилляции предсердий. Пациент проходит путь от гибели кардиомиоцитов, от нарушения захвата кальция, от нарушения сопряжения кардиомиоцитов, от перегрузки объемом, который ведет к атриомегалии, к тому, что снижается сократительная функция, снижается или изменяется активность клеток синусового узла, нарушается проведение электрического импульса. Фиброз предсердия начинает приводить к тому, что Z-образное движение импульса приводит к возникновению механизма re-entry и фибрилляции предсердий.

11:10

Фиброз – одно из самых первых проявлений предсердных болезней. Здесь мы видим аутокринные, паракринные действия агентов, участвующих в фиброзе. Например, белок TGF-?. Вы видите, уважаемые коллеги, что TGF-? в большой степени активируется ангиотензинном II. Значит есть все предпосылки на эту активность каким-то образом повлиять.

Не важно, какой будет фиброз, все равно активность ангиотензина II влияет на развитие и реактивного фиброза, и репаративного фиброза. Наверное, все-таки реактивный фиброз в большей степени будет приводить к тому, что это предсердие будет предуготовано к фибрилляции. Чем они отличаются. Реактивный фиброз: между пучками кардиомиоцитов возникает фиброз. Репаративный: вместо дистрофических участков находится соединительная ткань.

Методы оценки фиброза на самом деле не простые. Они не просты в рутинной клинической практике. Морфологический метод – это мечта у кардиологов, у терапевтов. Очень трудно, во-первых, получить согласие у пациента на то, чтобы осуществить морфологический метод. Ультразвуковой метод – это наш любимый метод, он дает очень много данных. Биохимический метод – это оценка N-концевого пептида проколлагена типа I. МРТ – дорогой метод, но тоже довольно точный.

Я охарактеризую метод именно эхокардиологический и элетрокардиографический. Это те методы, которыми мы можем пользоваться каждый день в стационарах. Например, мы видим сердце, мы видим продольную ось. Необязательно выполнять такому пациенту МРТ сердца с контрастированием, чтобы определить, например, фракцию фиброза миокарда.

Есть специальные программы. На слайде очерчены межжелудочковые перегородки с разной эхогенностью. Разница этих подходов к эхогенности с помощью специальных программ будет говорить о том, что мы можем определить фракцию фиброза. У данного пациента фракция фиброза определена, она составляет 26%.

13:36

Обычное рутинное внимательное детальное изучение зубца P - «Cherchе la P» тоже может говорить или косвенно указывать на то, что перед нами пациент с фиброзом предсердий. Это либо двухфазный P, либо уменьшение сегмента PQ при нормальном или увеличенном интервале PQ. Например, отрицательный зубец P в III отведении, который говорит о ретроградном возбуждении левого предсердия.

Кроме того с помощью двух этих методов (ЭКГ и эхокардиографического метода) мы можем оценить скорость проведения электрического импульса по предсердиям. Понятно, что чем скорость больше, тем больше предуготованность к развитию фибрилляции предсердий.

На нашей кафедре была выполнена диссертационная работа. Одна из последних. Мы очень детально изучили фиброз предсердий. Мы видим пациентов с фибрилляцией предсердий и пациентов – контроль без фибрилляции предсердий. У пациентов с фибрилляцией предсердий объем левого предсердия статистически достоверно больше. Фракция выброса левого предсердия, которую мы тоже умеем определять (не только мы, мы определяем это тоже у пациентов с нарушениями ритма), значительно меньше.

Что касается различных доплеровских характеристик, то оказывается, что у пациентов с фибрилляцией предсердий значительно меньше амплитуда пика А, пика a', пика e'. Это свидетельствует иногда о ригидности миокарда и часто идет рука об руку с нарушением и с изменением нейтральной регургитации.

Конечно, фракция выброса левого предсердия (это согласуется с литературными данными) является или служит более мощным прогностическим критерием наличия фиброза у пациентов с фибрилляцией предсердий (фиброза именно предсердий). Это направление нас очень интересует, и мы продолжаем им заниматься.

Ангиотензин II как индуктор фиброза играет большую роль. Роль ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и особенно роль ингибиторов АТ-рецепторов, которые оказывают все эти действия, сформулированные на слайде, крайне важна.

16:08

Фиброз – это процесс, который возникает не только в сердце. Механизмы фиброза с определенной долей допущения очень похожи. Механизмы фиброза несколько похожи и в печени тогда, когда возникает капилляризация синусоидов. Они теряют пространство Диссе. Сейчас очень мощное направление в том, чтобы применять препараты, которые хорошо действуют на сердце для определения их потенциальных антифибротических механизмов и в печени. Для этого тоже есть все предпосылки.

Уже показано в экспериментальных моделях, что ангиотензин II, участвующий в регуляции TGF-?1, может влиять на скорость развития фиброза и даже на зону развития фиброза. Соответственно возникает возможность пообследовать этих пациентов и посмотреть активность основных блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

Я опять возвращаюсь к «Лозартану» и показываю это исследование. «Лозартан» в маленькой дозе (это доза небольшая 50 мл в день, 12 месяцев наблюдения) показал свой антифибротический эффект не только в сердце, но и в печени.

Очень важное действие «Лозартана» – это уникальное урикозурическое действие, поскольку мочевая кислота служит независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Мочевая кислота непосредственно не вошла в число основных факторов риска, но к суррогатным фактором риска она, безусловно, относится. Не случайно некоторые последние публикации говорят о том, что снижение уровня мочевой кислоты (например, которое возникает при применении «Аллопуринола» очень хорошо ассоциируется со снижением ишемических эпизодов у пациентов.

Таким образом, подходя к заключению, мы можем сказать, каким же пациентам можно назначать «Лозартан». В данном случае мы говорим об исследовании эффект и о «Лористе». Пациентам с признаками гипертрофии левого желудочка. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и с явлениями почечной недостаточности. Пациентам с постинфарктным кардиосклерозом. Очень важно и, на мой взгляд, наиболее перспективно исследование пациентов с артериальной гипертензией и фибрилляцией предсердий с учетом воздействия последних на фиброз миокарда.

Почему это так важно? Почему это важно для амбулаторных пациентов? Им необходима терапия длинною в жизнь. Артериальная гипертензия не вылечивается. Мы создаем медикаментозные условия для того, чтобы стабилизировать уровень артериального давления и затем менять режимы антигипертензивной терапии. В этом случае, конечно, блокаторы ангиотензиновых рецепторов – препараты выбора. Как вы видите, уважаемые коллеги, менять их и пациенты и врачи не любят. Если они действуют, то они действуют эффективно, а самое главное без побочных эффектов.

19:26

Наконец, наше исследование. Аббревиатура, которая складывается в название «эффект». Это была оценка эффективности и безопасности применения «Лористы» в терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии в условиях реальной клинической практики. Практически 8 тысяч амбулаторных пациентов приняли в ней участие. Это были пациенты с мягкой артериальной гипертензией.

Что мы видим. К нам в поликлинику обращаются пациенты полиморбидные: и с почечной недостаточностью, и с сахарным диабетом, и с ожирением, и с заболеваниями легких. Это исследование продемонстрировало снижение уровня систолического артериального давления и диастолического артериального давления.

Хочу напомнить, это была монотерапия, поэтому пациенты включались с не очень высоким уровнем артериального давления. Очень существенно и очень важно то, что «Лористой» была продемонстрирована как общая клиническая эффективность (отличная эффективность 38%, очень хорошая 35%), но и очень высокая и хорошая переносимость.

Соответственно, заключая, можно сказать, что исследование «Эффект» доказало эффективность и безопасность применения «Лористы» у пациентов мягкой и умеренной артериальной гипертензии именно в амбулаторных условиях в течение четырех недель.

Слово «эффект» складывается из двух составляющих. Это хорошая переносимость и хорошая эффективность, что у блокаторов ангиотензиновых рецепторов не отнять.

Спасибо за внимание.