ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Пестрая лента доказательной кардиологии

Гиляревский С.Р.
17 Июля 2012

00:00

Гиляревский Сергей Руджерович, доктор медицинских наук, профессор:

- Здравствуйте, уважаемые коллеги.

Я возвращаюсь к дискуссии, которая у нас была до этого. Не могу полностью согласиться с Владимиром Трофимовичем о том, что любовь к клиническим испытаниям – это всегда плохо. Клиническое исследование (КИ) – это единственный более или менее объективный ориентир в нашей тактике лечения.

Другое дело, что не все КИ (даже исследования, в которых получен положительный результата) имеют большое клиническое значение. Но все равно это очень важно. Я думаю, что на сегодняшний день практическая проблема состоит не в этом. Оказывается, что результат КИ, где доказана возможность улучшения прогноза широкого круга больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), во многих случаях не доходят до реальной клинической практики.

На Европейском Конгрессе кардиологов в этом году одним из самых больших событий был доклад профессора Юсуфа о результатах исследования "Pure". Профессор Юсуф хотел посмотреть, как часто в разных странах мира (странах с высоким уровнем дохода населения, средним или низким) применяют препараты для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС).

Вот что он получил. Оказывается, что в мире только около 50% больных получают препараты для профилактики ССЗ. 50% вообще не получают никакие препараты. Естественно, что в разных странах частота их использования будет разная. Но даже в странах с высоким доходом населения только 50% принимают препараты трех классов.

Наиболее часто это статины, ингибиторы АПФ и антиагреганты. В странах со средним и низким доходом (наша страна по уровню дохода может рассматриваться как страна со средним доходом, в некоторых регионах и с низким) 70 – 75% людей с ИБС вообще не принимали никаких средств для вторичной профилактики.

(Демонстрация слайда).

Динамика прекращения приема этих препаратов. По наклону «прямых» мы видим, насколько быстро больные прекращали прием препаратов, относящихся к тем или иным классам. Самый маленький наклон был у бета-блокаторов. Казалось бы, это препарат с хорошо известными побочными эффектами. Тем не менее, очевидно, что больной с ИБС, принимающий бета-блокаторы, будет чаще иметь приступы стенокардии, поэтому эти препараты он принимает.

Те препараты, которые влияют на прогноз – ингибиторы АПФ, антиагреганты и статины – больные довольно часто прекращали принимать. Эти препараты влияют на прогноз, это доказано. Но они не влияют непосредственно на самочувствие больного. Конечно, это очень большая проблема.

03:25

Проблема здесь во многом со стороны самих больных. Но и от врачей это тоже зависит. Я очень люблю эти данные – парадоксальные ступеньки. Данные исследования, в котором было показано, что, с одной стороны, смертность больных с более высоким риском развития осложнений ССЗ более высока. Это очевидно.

Казалось бы, эти больные чаще должны принимать ингибиторы АПФ как препараты для профилактики осложнений. Но оказалось, все наоборот. Чем выше риск развития осложнений ССЗ, тем реже больные принимают ингибиторы АПФ.

Действительно доказательная кардиология имеет очень большую палитру. Она пестрая. Наверное, к сожалению, пестрая. Зеленым цветом обозначены те исследования, в которых достигнут положительный эффект. Красным – где не был достигнут. Желтым – где результаты были не столь однозначными.

При выборе препарата для вторичной профилактики осложнений мы должны, в первую очередь, ориентироваться на зеленый цвет, то есть на препараты, эффективность которых была доказана в крупных исследованиях. В частности, если возьмем ингибиторы АПФ, то для двух препаратов было доказано, что они улучшают прогноз у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Но без сердечной недостаточности.

Это исследование "Europe" – «Периндоприл» ("Perindopril") 8 мг. Исследование "Hope" – «Рамиприл» ("Ramipril") 10 мг.

В последние годы были доложены результаты многих исследований блокаторов рецепторов ангиотензина-2. В частности, исследование "GISSI-AF", где проверялась гипотеза о том, что применение блокаторов рецепторов «Валсартана» ("Valsartan") эффективно для вторичной профилактики фибрилляции предсердий.

Исследование "Transcend" – сравнение «Телмисартана» ("Telmisartan") и плацебо у больных с высоким риском развития осложнений, которые не переносили ингибиторы АПФ.

Исследование "Profess" у больных, которые переносили инсульт.

"I-Preserve", "Navigator" – прием «Валсартана» у больных с преддиабетом не приводил к снижению риска развития осложнений ССЗ. Хотя приводил к снижению риска развития сахарного диабета.

Исследования "Scast", "Orient", "Roadmap" (о котором я сегодня уже говорил). Исследование Active-I – «Ирбесартан» ("Irbesartan") не был эффективен по сравнению с плацебо у больных с фибрилляцией предсердий.

06:05

Таким образом, такая доказательная история блокаторов рецепторов ангиотензина-2 в то время как для ингибиторов АПФ все-таки есть такие опорные пункты. Это исследования "Europe" и "Hope". Высокие дозы «Периндоприла» и «Рамиприла» приводили к снижению риска развития осложнений ССЗ независимо от снижения уровня артериального давления (АД).

Исследование "Hope". 10 тысяч больных с высоким риском развития осложнений. По-сравнению с плацебо средний уровень давления соответствовал уровню 139 и 79. Разница в уровне систолического 3 мм рт. ст., диастолического 1 мм рт. ст. Больные получали 10 мг «Рамиприла» или плацебо. На 22% снижался относительный риск развития тяжелых осложнений ССЗ.

При этом разница в уровне давления была такой небольшой, что ей нельзя объяснить те изменения, улучшения прогноза, которые были отмечены.

Исследование "Europe". Больные с чуть менее высоким риском, чем в исследовании "Hope". 8 мг «Периндоприла» по сравнению с плацебо приводило примерно к такому же снижению относительного риска развития осложнений ССЗ. Разница в уровне давления была всего 5 мм рт. ст., чем никак нельзя было объяснить тот ущерб, который был получен.

На сегодняшний день большинство экспертов считают, что у ингибиторов АПФ есть возможность улучшения прогноза, независимая от снижения уровня АД.

07:49

Исследование "Ontarget". Хотели проверить гипотезу о том, что прием блокаторов рецепторов «Телмисартана» будет не менее эффективен для профилактики осложнений ССЗ у больных с высоким риском (примерно таких больных, которые участвовали в исследовании "Hope"). Назначали «Рамиприл», «Телмисартан» или двойную терапию.

Оказалось, что никакой разницы в частоте развития неблагоприятных исходов при использовании блокаторов рецепторов по сравнению с «Рамиприлом» не было. Но двухкомпонентная терапия также не приводила к дополнительным преимуществам.

В целом, ожидаемое более благоприятное влияние на частоту развития побочных эффектов при использовании блокаторов рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ не оправдалось. За исключением кашля, который был реже при использовании блокаторов рецепторов, чем ингибиторов АПФ. Других преимуществ не было.

Некоторые другие ожидания, которые предъявляли к мощному блокатору рецепторов, тоже не оправдались. В частности, ухудшение функции почек были самыми медленными в группе использования «Рамиприла». Более высокими в группе «Телмисартана». Двойная терапия оказалась совсем малоэффективной для замедления, предупреждения ухудшения функции почек. Ингибитор АПФ в данном случае был не более эффективен.

Исследование "Transcend". Больные, которые не переносили ингибиторы АПФ. Применяли «Телмисартан» по сравнению с плацебо в дополнение к стандартной терапии и не получили снижения риска. Это не говорит о том, что блокаторы рецепторов точно неэффективны для профилактики осложнений ССЗ.

Но на сегодняшний день они поставлены в такие условия, что их добавляют к стандартной терапии, которая и так достаточно эффективна. Труднее доказать, что добавление какого-то препарата будет приводить к улучшению прогноза. Возможно, это.

Но доказательная медицина не знает сослагательного наклонения, поэтому на сегодняшний день именно ингибиторы АПФ имеют большую доказательную базу как препараты для профилактики осложнений ССЗ. Это нельзя объяснить разным влиянием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов на уровень АД. В исследованиях "Hope", "Ontarget", "Transcend" степень снижения АД была примерно одинаковой.

10:40

Таким образом, учитывая все эти данные, на сегодняшний день эксперты считают, что блокаторы рецепторов ангиотензина-2 не как гипертензивные препараты, а именно как средство профилактики осложнений ССЗ, можно считать препаратами второго ряда. Эксперты FDA допускают их применение именно по этим показаниям в случае, если больной не переносит ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Говоря о применении ингибиторов АПФ, мне хотелось бы остановиться на таком важном моменте, как использование эффективных доз. В исследованиях "Europe" и "Hope" использовались большие дозы ингибиторов АПФ «Рамиприла» и «Периндоприла». В исследованиях "Peace" и "Quiet", где формально статистически значимого влияния на риск развития осложнений получено не было, использовались относительно менее высокие дозы, чем в исследованиях "Europe" и "Hope".

Неудачу исследования "Peace" объясняют тем, что доза была недостаточно высокой, и исследование было не слишком большой статистической мощности. Но как бы там ни было, все, что доказано для ингибиторов АПФ как для средств для профилактики осложнений, доказано для достаточно больших доз. Об этом нужно помнить.

Как иллюстрацию этого положения, мне кажется, можно привести результаты исследования "Diabhycar". Исследовались больные с сахарным диабетом второго типа и стойкой микроальбуминурией или протеинурией (больные с высоким риском осложнений ССЗ, по определению сочетание сахарного диабета с микро- или макроальбуминурией). Применение дозы «Рамиприла», которая соответствовала 1/8 от той дозы, активность которой была доказана в исследовании "Hope" по сравнению с плацебо, в течение 4-х лет не приводило к какому-либо изменению риска развития осложнений.

Никакое осложнение ССЗ в ходе выполнения этого исследования не снижалось. Когда мы применяем ингибиторы АПФ для профилактики осложнений ССЗ, важно использовать желаемую дозу.

Как добиться большего использования эффективных средств для профилактики осложнений ССЗ. На сегодняшний день одним из важных подходов считается использование эффективных дженериков. Во всех странах (США и других) это единственный путь для охвата широкого круга больных в применении эффективных препаратов.

Что касается «Рамиприла». Использование хорошо известного препарата в России «Анприлан» («Рамиприл») – один из путей снижения риска развития осложнений широкого круга больных с высоким риском развития таких неблагоприятных исходов.

Таким образом, когда мы говорим о вторичной профилактике, то больные должны получать необходимые препараты. Статины, ингибиторы АПФ и антиагреганты. У некоторых больных еще бета-блокаторы (в ранние сроки после инфаркта миокарда для больных с сердечной недостаточностью). Дозы этих препаратов тоже должны быть достаточными. В соответствии с французской поговоркой: «Слишком много никогда не бывает хорошо; слишком мало никогда не бывает достаточно».

Спасибо за внимание.

14:41