ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Когда качество важнее количества

Недогода С.В.
17 Июля 2012

Лектор рассматривает основные новые методы и задачи лечения артериальной гипертензии.

00:00

Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, доктор медицинских наук:

- Сейчас я с удовольствием предоставляю слово профессору Сергею Владимировичу Недогоде. Он наш гость, прилетел из Волгограда. Прочтет очень интригующую лекцию. Я даже не знаю, что скрывается за этой лекцией. «Когда качество важнее количества».

Недогода Сергей Владимирович, профессор:

- После такого обязывающего анонса Владимира Трофимовича очень сложно плохо прочитать.

Добрый день, уважаемые коллеги.

Первое и второе мои выступления взаимосвязаны между собой. Говорят, что есть время разбрасывать камни, есть время собирать камни. Сегодня будет небольшая попытка собрать эти камни. За последние годы мы получили в арсенале огромное количество новых фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов.

Что греха таить, после такой легкой цитаты Бьорна Далефа, сказанной практически 10лет назад, о том, что в 21-м веке комбинации будут соперничать между собой, проблема оптимизации монотерапии артериальной гипертензии (АГ) ушла в тень, на второй план.

В ближайшее время я постараюсь сказать о том, что, наверное, это не совсем там. Но мы должны очень критично подходить к возможностям комбинаций, которые существуют. Благо, их существует великое множество.

Первый посыл, который я бы хотел сделать – это то, что сегодня никто не возражает против комбинированной терапии. Но мы должны попытаться вместе с вами реально оценить ее возможности.

Мы прекрасно понимаем, что одной из ключевых вещей и задач лечения артериальной гипертензии является достижение целевого артериального давления (АД). Нет гипертонической болезни без повышенного давления.

Что бы мы ни говорили о расчете индивидуальных факторов риска, конечно, это очень важно, но давление является приоритетным. Достижение целевого давления является очень важным как с точки зрения влияния на жесткие конечные точки (смертность, инфаркты, инсульты), так и профилактики осложнений артериальной гипертензии (уменьшения гипертрофии миокарда, уменьшение толщины интима-медиа, профилактика атеросклероза).

Если АД не контролируется, то риск осложнения поражения со стороны органов мишени фактически в 2 раза выше.

Мне хотелось бы сегодня блоками поговорить о возможностях современной антигипертензивной терапии.

02:27

Первое. Антигипертензивная терапия. Из российских рекомендаций мы знаем, что альтернативой монотерапии выступают низкодозовые комбинации. Сразу хочу подчеркнуть (я и во втором своем выступлении к этому более подробно вернусь), что наши рекомендации повторяют Европейские рекомендации. Но объективности ради, очень консервативные рекомендации англичан "Nice" 2011-го года, американские рекомендации не дают нам такой ветви в плане низкодозовой комбинации.

Мы сразу должны четко определиться в дефинициях, что является низкодозовыми комбинациями. Их на сегодняшний день две. Комбинации с использованием 12,5 мг «Гидрохлортиазида» ("Hydrochlorothiazide") к низкодозовым относить нельзя.

Если проанализировать литературные данные по различной эффективности комбинаций, то имеется очень большой (я об этом сегодня буду говорить) разброс между эффективностью комбинаций. Есть ряд комбинаций (в голове будем держать цифру, что монотерапия обеспечивает снижение АД в среднем от 13-ти до 15-ти мм рт. ст.), которые по систолическому АД и диастолическому АД (которое обеспечивает снижение в районе 8 мм рт. ст.) незначительно превосходят эффекты монотерапии.

Это достаточно современные комбинации, которые уже никак нельзя отнести к мальчикам для битья или заведомо проигравшим комбинациям.

С моей точки зрения, очень интересная работа была опубликована в 2006-м году, когда сравнивались комбинации сартана с «Гидрохлортиазидом» (ГХТЗ). Сравнивались разные нарастающие дозы сартанов, составляющих эти комбинации и нарастающие дозы ГХТЗ.

Ключевым является эффективность достижения целевого давления. Если взять не в целом, сколько давала эта комбинация, а за вычетом той пропорции пациентов, которая достигла того же целевого давления (подчеркиваю) в сравнении с комбинированной терапией на терапии плацебо.

Эффективность такой терапии составляет и очень сильно колеблется от 34% до 54%. Мы прекрасно помним, что всегда критиковали монотерапию за то, что ее эффективность не превосходит 50 – 60%.

Первый вопрос стоит о том, что двойная комбинация (тиазидсодержащая комбинация, по крайней мере) при наращивании доз тиазидного диуретика (за рамками оставим негативные метаболические последствия увеличения дозы ГХТЗ в этих комбинациях) не решает проблему АГ.

05:18

Если мы посмотрим на сравнительные эффекты различных комбинаций, то на примере «Нолипрел форте» ("Noliprel forte") видим, что разница между худшей и лучшей комбинацией (коей в данном случае является «Нолипрел форте»), составляет 9 мм рт. ст.

Вспомним Кохрановские базы данных и доклады, которые говорят о том, что назначение тиазидного диуретика в дозе 12,5 мг в комбинации дополнительно гарантированно дает снижение АД всего-навсего на 6 мм рт. ст. Когда говорим о превосходстве комбинации, то мы должны достаточно четко говорить, какая это комбинация, а не обобщать все это в пользу всех комбинаций сразу.

Еще более впечатляющие данные по новомодной комбинации, которая сегодня является, наверное, одним из хитов сезона. Это комбинация антагонистов кальция и сартанов или ингибиторов АПФ. Разница между лучшей комбинацией «Периндоприла» ("Perindopril") с «Амлодипином» ("Amlodipine") и худшей комбинации «Беназеприла» ("Benazepril") с «Амлодипином» составляет 23 мм рт. ст.

Это заставляет нас задуматься о том, что уже и между комбинациями подтверждаются слова Далефа о том, что они начинают конкурировать между собой. Нельзя, как и в отношении любого антигипертензивного препарата, говорить о cla специфических эффектах. Внутри комбинации существует существенные различия.

Максимальная разница минимального и максимального снижения давления по САД может колебаться на комбинации ИАПФ/АРА+АК = 42/19 мм рт. ст. На комбинации ИАПФ/АРА + ГХТЗ = 27/18 мм рт. ст. при использовании плохой комбинации вне зависимости от ее компонентов у монотерапии выигрываются всего 6 мм рт. ст.

Среднедозовые комбинации по «Кандезартану» ("Candesartan") – 8, «Ирьбесартану» ("Irbesartan") – 150, по «Лозартану» ("Losartan") – 50, по «Валсартану» ("Valsartan") – 80 и «Олмесартану» ("Olmesartan") – 20. В комбинации со стандартной дозировкой наиболее частыми любимыми нашими практическими врачами 12,5 мг ГХТЗ процент респондеров колеблется от 56-ти до 79-ти.

07:43

Взглянем на давний мета-анализ. Еще не было новых современных препаратов, представителей ингибиторов АПФ и так далее. Процент респондеров 50 – 60.

Нас убеждают, что комбинация всегда имеет резкие преимущества. На самом деле все это относительно. Надо к этому подходить достаточно осторожно.

Следующая позиция. Возьмем достаточно интересный класс препаратов. Я о нем уже сегодня говорил. Это, наверное, один из наиболее популярных сегодня среди практических врачей – класс сартанов. Если в классе сартанов посмотрим дельту давления между «лучшим» и «худшим» сартаном (в кавычках, конечно, их нет лучших и худших. Мы говорим о силе гипотензивного действия), то увидим, что разница между лидером и проигравшим составляет 5 и 3 мм рт. ст. (5 по систолическому, 3 по диастолическому).

Я уже приводил эти данные. 12,5 и 25 мг ГХТЗ в качестве «второй» линии. Кохрановская база данных, эталон доказательной медицины. Дает нам дополнительно снижение 6/3 мм рт. ст., 8/4 мм рт. ст. Зачит, принципиальной становится позиция, что мы выбираем на первом этапе.

Отдаем предпочтение препарату-лидеру или препарату, который тоже хорош, но обеспечивает нам, возможно, меньшее снижение АД.

Следующая позиция. Юрий Александрович Карпов сравнил в прямом сравнительном исследовании два ингибитора АПФ, которые мы очень часто применяем и очень хорошо знаем в реальной практике. Существенный выигрыш по снижению АД, как систолического, так и диастолического, у «Престариума» ("Prestarium") – 10 мг.

Посмотрим, какая доза была у «Эналаприла» ("Enalapril") в этом исследовании – 40 мг. Ответим себе на один простой вопрос: часто мы используем дозу 40 мг «Эналаприла» в условиях реальной клинической практики?

Второй вопрос, который, наверное, риторический, потому что не требует ответа. Дозу «Престариума» 10 мг мы используем достаточно часто. Это рекомендованная доза, по крайней мере, для больных с ишемической болезнью сердца.

09:58

Возможности увеличения гипотензивного эффекта на «Престариуме» при переводе с 5-ти до 10-ти мг – резерв мощности колоссальный. Сама доза 5 мг дает нам снижение 20 – 10 мм рт. ст. Увеличение дозы дополнительно дает снижение давления до 33/16 мм рт. ст. Мы видим резерв мощности, который значительно превышает возможности тиазид-содержащей комбинации.

(Демонстрация слайда).

В качестве подтверждения хотел бы привести два хорошо известных слайда. Внизу подстрочником все время идет для того, чтобы мы помнили об этих пресловутых 6/3, 8/4 мм рт. ст. Насколько перевод с других ингибиторов АПФ, в том числе и эффективность современных ингибиторов АПФ, на этот препарат дает дополнительное снижение АД.

Не буду комментировать, скажу только одну фразу. Совершенно очевидно. Если непредвзято посмотреть на этот слайд, что это больше, чем назначение второго тиазидного диуретика. Нам очень важно выбрать правильный препарат на первой линии терапии.

Перевод с других классов антигипертензивных препаратов (здесь представлены все, в том числе, о которых говорили уважаемые Владимир Трофимович и Ольга Дмитриевна применительно к дискуссии о гиперплазии предстательной железы, α-блокаторы) на «Престариум» дает нам дополнительное снижение 15 мм рт. ст. Это значительно выше, чем терапия.

Еще один аспект того, что мы имеем с вами по переводу с неэффективной комбинации (здесь все представлены: ингибиторы, сартаны, антагонисты кальция, бета-блокаторы, диуретики). Похожая схема была применена и при комбинированной терапии. Причем была взята комбинация, которая никаких претензий с точки зрения доказанности и эффективности сомнений не вызывает. «Амлодипин» с «Валсартаном».

Что мы видим. Средняя дельта снижения 17,6/21 мм рт. ст. Максимальная дельта прироста при увеличении дозы составляет всего 3,4 мм рт. ст.

12:10

Проблема заключается в следующем. Мы должны вспомнить азы клинической фармакологии. Понять, что для многих гипотензивных препаратов существует дозозависимый эффект. Для сартанов, к сожалению, выраженного дозозависимого эффекта по повышению эффективности антигипертензивной терапии не существует.

Наконец, самое интересное на заедах – это сравнение уже с тройной комбинацией. Время тройных комбинаций не за горами.

Сравнение «Амлодипина» с ГХТЗ против комбинации «Амлодипин», «Валсартан» и ГХТЗ. Выигрыш по сравнению с двойной комбинацией составляет 8,5 мм рт. ст. Фактически ГХТЗ повторяет свою эффективность в этой дозе, как и при добавлении в качестве второго препарата. Даже тройная терапия не всегда решает проблему контроля артериальной гипертензии.

Приведу результаты российского исследования «Приз» в широкой клинической практике. На этапе через 12 недель, когда закончилась монотерапия, снижение систолического, диастолического давления составляло, соответственно, 30 и почти 16 мм рт. ст.

Еще один аспект. Мы должны ориентироваться (об этом говорилось даже сегодня на нашей встрече интернет-сессии) на то, что проблема ожирения не уходит. Она становится многофункциональной. Она задействует, как правило, необходимость консультации и работы, как минимум, шести врачей разного профиля.

Растет количество больных в нашей популяции с ожирением. Конечно, эти цифры очень впечатляющие. Исследование «Премия» закончилось относительно недавно. На большой выборке 2200 больных ожирение было практически у 71% пациентов. С такой проблемой мы будем сталкиваться все больше и больше.

Посмотрим эффективность ингибитора АПФ у этой проблемы. В последнее время ведется очень много дискуссий о том, какой (гидрофильный или липофильный) ингибитор АПФ выглядит предпочтительнее при метаболическом синдроме и при ожирении. К сожалению, в умах очень многих врачей сформировалась позиция о том, что именно гидрофильные ингибиторы АПФ являются препаратами выбора и ключами к ведению этой категории специфической группы проблемных больных.

14:30

Сразу хочу оговориться, что эта позиция основана на простой вещи. Объем распределения за счет жировой ткани липофильного препарата снижается, и требуется его большая концентрация для достижения гипотензивного эффекта. Вроде гидрофильные ингибиторы АПФ выглядят предпочтительнее.

Но забываются две ключевые вещи. Первая – жировая ткань сегодня рассматривается как активный эндокринный орган. Если мы посмотрим на то, что она продуцирует, то это сопоставимо с гипофизом и гипоталамусом с точки зрения его моральных факторов.

Я уже не говорю о С-реактивном пептиде, интерлейкине и факторе теневого некроза опухоли. Но ключевым моментом является то, что адипоцит продуцирует еще ангиотензиноген. Логика подсказывает, что можно, конечно, бороться с активностью гиперактивации ренинангиотензиновой системы, когда уже все это попало в кровяное русло. Можно попытаться заблокировать на уровне адипоцита (выброс этих вазоактивных субстанций), что и делают у нас липофильные ингибиторы АПФ.

В качестве подтверждения высокой эффективности липофильных ингибиторов АПФ у больных с ожирением я приведу два факта. Это субанализ исследования «Прогресс», где было показано, что на «Периндоприле», «Престариуме» эффективность снижения риска развития инсульта нарастает с увеличением массы тела больного.

Еще одно исследование – мета-анализ, сравнивавший (уже звучала эта проблема) когнитивные нарушения. Когнитивной профилактики и снижения риска когнитивных нарушений добиваться удается тогда, когда мы применяем липофильные ингибиторы АПФ. Мы понимаем, что мозг – это в какой-то мере жировая ткань.

Возвращаясь к исследованию «Премия», мы видим, что у этих проблемных больных высокая эффективность. Если суммируем начальную дозу «Престариума» 5 и 10 мг, то фактически у половины больных достигаем целевого АД.

16:33

Здесь мне хотелось бы сделать мостик, что важен выбор препарата на первом этапе. Если мы выбираем «лучший», то посмотрите исследование "Prefer"(я уже о нем сегодня говорил). Существенного нарастания, присоединения других антигипертензивных препаратов к достигнутому эффекту на монотерапии мы не видим.

Если препарат выбран правильно, то мы видим максимальный эффект. Да, он есть – 2, 4 мм рт. ст., когда комбинируется базовый «Престариум» с двумя антигипертензивными другими препаратами. Мы должны очень трезво относиться и к возможностям монотерапии, и к возможностям комбинированной терапии.

В подтверждение этого (там я приводил возможности монотерапии) достаточно хорошая комбинация «Амлодипина» с «Валсартаном»: снижение АД при различной степени тяжести. При артериальной гипертензии первой степени это 20 мм рт. ст.

Я далек от мысли, чтобы предлагать лечить монотерапией больных с уровнем давления свыше 160-ти мм рт. ст. по систолическому, выше 100 по диастолическому. Но я и хотел бы вас призвать, что на первом этапе важно выбрать тот препарат, который будет оптимален и наиболее эффективен. Он будет максимально реализовывать свою эффективность в качестве комбинации.

(Демонстрация слайда).

Органопротективный эффект. Сравнение, в том числе с комбинациями. Зеленый столбик – «Престариум». Красный столбик – «Гизаар» ("Hizaar"). Существенного выигрыша по гипертрофии левого желудочка нет.

Аналогичная ситуация, если мы сравним комбинацию «Телмисартан» ("Telmisartan") с «Амлодипином», 2,5/ 7,5 – тем более. Мальчик для битья заведомо – «Атенолол» с хлор-талидоном. Достаточно существенный выигрыш у монотерапии перед «Атенололом» и хлор-талидоном. Нет существенного проигрыша. Даже комбинация 120 «Телмисартана» и 2,5 «Амлодипина».

С какой комбинацией сравниваем. В чистом варианте монотерапия «Периндоприлом» против «Амлодипина» с ГХТЗ. Существенный выигрыш по улучшению эластичности сосудов, растяжимости артериальных сосудов при ГХТЗ.

18:43

Не могу пройти мимо этого мета-анализа. Очень существенно показавший, что на самом деле максимальный эффект достигается, когда используются полнодозовые кобинации. Фиксировано низкодозовые комбинации работают очень слабо. Они не эффективнее, чем монотерапия, как с точки зрения органопротекции, так и снижения давления.

Еще один аспект. Классическая мозаичная теория Пейджа (Page), который показал многогранник фотогенеза артериальной гипертензии. Если мы посмотрим воздействие разных классов антигипертензивных препаратов, то с формальных позиций только комбинация бета-блокатора и диуретика влияет на разные дополнительные грани.

С других позиций мы даем два периферических вазодилататора, что бы вы ни говорили об этом. Это важно.

Наконец, последнее – смертность. В конечном счете, мы лечим для того, чтобы снизить давление. Это фактическая цель. Больной, наверное, будет себя чувствовать лучше. Но и чтобы он дольше жил.

Хорошо известный мета-анализ подчеркнул, что важно то, о чем я говорил. Какой препарат первым идет. В данном случае смертность от инфаркта миокарда, инсульта и общая смертность снижается только на терапии, основанной на «Периндоприле».

Существенные различия между ингибиторами АПФ. «Периндоприл» дает 13% против практически нулевого эффекта по влиянию на общую смертность «Лизиноприла», «Трандолаприла» ("Trandolapril").

Похожая ситуация касается и сартанов. Максимальный эффект по снижению на общей смертности, как это ни странно, находится на старом добром «Лозартане» – 8% против других сартанов.

Еще один аспект. Сравнение трех проблемных исследований: у больных с ожирением, метаболическим синдромом. Индекс массы тела 28; 31; 33,8. Но они показали одну простую вещь. Там, где мы назначаем тиазид-содержащую комбинацию, больным становится плохо с точки зрения метаболизма и конечных эффектов.

Заканчивая свое выступления, хочу сказать, что сегодня терапевтический класс препаратов разнороден. При наличии худшего механизма действия есть существенные различия между препаратами внутри класса. Схожесть их химической структуры предопределяет нюансы различия, которые даются и проецируются на клинические эффекты. Всегда имеются большие различия между препаратами.

21:05