ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Применение дабигатрана в реальной клинической практике и риск развития кровотечений

Гиляревский С.Р.
26 Июня 2012

Фибрилляция предсердий (ФП) сопровождается увеличением риска развития инсульта и смерти. Применение антагонистов витамина К, в частности варфарина, приводило к снижению риска развития инсульта и смерти, но увеличивало риск развития кровотечений по сравнению с использованием препаратов сравнения [1]. Использование варфарина рекомендуется у больных с ФП и риском развития инсульта [2]. Однако терапия варфарином сопровождается определенными трудностями, которые обусловлены множественными взаимодействиями с пищевыми продуктами и лекарственными средствами; кроме того, при такой терапии требуется частое выполнение лабораторных анализов. По этим причинам препараты данного класса часто не используются, а если и применяются, то частота прекращения лечения очень высока [3, 4]. У многих больных, применяющих варфарин, эффективность антикоагулянтной терапии остается недостаточной [5]. Таким образом, имеется потребность в использовании новых антикоагулянтов — эффективных, безопасных и удобных в применении.

Данные исследования RE-LY

Напомним вкратце, что в ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) использование дабигатрана (прямого ингибитора тромбина) по 110 мг по сравнению с приемом варфарина сопровождалось сходной частотой развития инсульта и тромбоэмболий в сосуды большого круга кровообращения и менее высокой частотой развития тяжелых кровотечений. Применение дабигатрана по 150 мг по сравнению с приемом варфарина сопровождалось менее высокой частотой развития инсульта, но сходной частотой развития тяжелых кровотечений. Частота развития тяжелых кровотечений в группе варфарина, группе дабигатрана по 110 мг и группе дабигатрана по 150 мг достигала 3,36, 2,71 и 3,11% в год соотв. (для сравнения группы дабигатрана по 110 мг и группы варфарина ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,69 до 0,93; p=0,003; для сравнения группы дабигатрана по 150 мг и группы варфарина ОР=0,93 при 95% ДИ от 0,81 до 1,07; p=0,31). Частота развития угрожающих жизни кровотечений, внутричерепных кровоизлияний, тяжелых или слабовыраженных кровотечений была выше в группе варфарина (1,80, 0,74 и 18,5% соотв.) по сравнению с таковой как в группе дабигатрана по 110 мг (1,22; 0,23 и 14,62% соотв.; p<0,05) , так и в группе дабигатрана по 150 мг (1,45, 0,30 и 16,42% соотв.; р<0,05 для всех сравнений дабигатрана с варфарином). В группе дабигатрана по 150 мг по сравнению с группой варфарина отмечалась статистически более высокая частота развития тяжелых желудочно-кишечных кровотечений.

Побочные эффекты дабигатрана

12 января 2012 г. внимание врачей всего мира привлекла публикация в журнале QuarterWatch [6], печатном органе некоммерческой организации Институт по безопасной медицинской практике, деятельность которой посвящена «профилактике ошибок в медицинской практике и обеспечение безопасности использования лекарств». В статье указывалось, что после начала применения дабигатрана для профилактики развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в октябре 2010 г. появилось много сообщений о побочных эффектах. Так, только в первом квартале 2011 г. было сообщено о 932 побочных эффектах, которые были связаны с приемом препарата, в том числе о 120 случаях смерти, о 25 случаях стойкой инвалидности и 543 случаях побочных эффектов, при которых требовалась госпитализация. Из 932 случаев развития побочных эффектов на фоне приема дабигатрана 505 случаев составляли кровотечения, что намного превышало число сообщений о случаях развития кровотечений на фоне приема варфарина, которое составляло лишь 176 случаев. При этом обратили особое внимание на сообщение о 120 случаях геморрагического инсульта.

Следует отметить, что побочные эффекты приема дабигатрана, связанные с кровотечениями, развивались преимущественно у лиц более пожилого возраста (медиана возраста 80 лет), по сравнению с больными, у которых кровотечение развивалось на фоне приема других препаратов (медиана возраста 56 лет). Возраст примерно 25% больных, у которых на фоне применения дабигатрана развивалось кровотечение, достигал 84 лет или более, что позволяет сомневаться в безопасности применяемых доз дабигатрана у больных пожилого и старческого возраста. Напомним, что в отличие от варфарина, для дабигатрана в США принята одна доза 150 мг 2 раза в сутки (за исключением больных с тяжелой почечной недостаточностью).

Применение дабигатрана у пациентов со сниженной выделительной функцией почек

Нарушения функции почек могут быть фактором, которым, по крайней мере, отчасти, можно объяснить увеличение риска развития кровотечений при использовании дабигатрана в реальной жизни. В ходе выполнения клинических испытаний дабигатрана было отмечено, что даже при слабовыраженном нарушении функции почек концентрация дабигатрана в крови на 50% выше, чем у больных с нормальной функцией почек, а при умеренном ухудшении функции почек концентрация уровень дабигатрана в крови может увеличиваться в 3 раза. В то же время в инструкции к применению дабигатрана рекомендуется уменьшать дозу препарата только при тяжелом нарушении функции почек: только в таких случаях доза дабигатрана должна составлять 75 мг 2 раза в сутки. В то же время, по мнению экспертов, неизвестно, будет ли прием дабигатрана по 75 мг 2 раза в сутки эффективен для снижения риска развития инсульта. Следует, однако, отметить, что в России и некоторых других странах одобрена к применению доза дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки. Вероятно, у больных старше 70 лет использование такой дозы будет более безопасным.

Риск осложнений при переводе пациентов с варфарина на дабигатран

В мае 2012 г. вновь появились сообщения, подтверждающие увеличение риска развития кровотечений в условиях реальной клинической практики при переводе больных с приема варфарина на прием дабигатрана. Такой вывод был сделан на основании результатов обсервационного наблюдения, выполненного в условиях реальной практики лечения больных с ФП [7]. В ходе исследования было выявлено 113 больных, которые были переведены с приема варфарина на прием дабигатрана. У таких больных сравнивали частоту развития неблагоприятных исходов на фоне приема в течение 6 мес. до перевода на прием дабигатрана с частотой таких исходов в течение 6 мес. после начала применения дабигатрана.

Продолжительность периода, в течение которого международное нормализованное отношение (МНО) находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), достигала 70% от общей продолжительности лечения варфарином. На фоне приема варфарина был зарегистрирован лишь один неблагоприятный клинический исход (частота 0,88%), при котором потребовалось прекращение приема препарата: госпитализация по поводу высокого МНО. В то же время на фоне приема дабигатрана отмечено 13 случаев развития неблагоприятных исходов (частота 11,5%). Такие исходы включали смерть от кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), 4 случая несмертельных кровотечений (два из ЖКТ, одно во влагалище прямой мышцы живота и одно внутричерепное кровоизлияние, связанное с травмой), 4 случая тромбоза глубоких вен, 1 слуай тромбоза артерии, 1 случай преходящего нарушения мозгового кровообращения, 1 случай развития кожной сыпи и 4 случая развития симптомов поражения ЖКТ.

Следует отметить, что такие побочные эффекты чаще отмечались преимущественно у больных пожилого возраста и у женщин. Средний возраст больных, у которых развивались осложнения, связанные с применением дабигатрана, достигал 73,4 года, в то время как в целом возраст больных принимавших дабигатран в составлял 66,5 года. Если среди всех больных, принимавших дабигатран, доля женщин составляла 29%, то в группе больных, у которых на фоне прима этого препарата развивались кровотечения, доля женщин достигала 71%.

Возможные причины высокой частоты побочных эффектов

По мнению M.W. Wurster [7] проблемы, возникшие при использовании дабигатрана в реальной клинической практике, были обусловлены тем, что он первоначально был представлен как лекарственное средство, «о котором можно забыть после назначения». На самом деле это не так. Тот факт, что при приеме дабигатрана не требуется наблюдение за уровнем МНО, не означает, что не требуется наблюдение за его применением. Больные, принимающие дабигатран, должны обследоваться ежеквартально с оценкой функции почек, а также сопутствующей терапии и степени соблюдения предписанного режима лечения.

Следует отметить необходимость точного соблюдения предписанного режима терапии дабигатраном. Поскольку новые антикоагулянты имеют короткий период полувыведения, пропуск приема даже одной или двух доз может иметь тяжелые неблагоприятные последствия. Пожалуй, единственное преимущество варфарина состоит в том, что имеет большой период полувыведения, так пропуске приема дозы этого препарата, как правило, не сопровождается неблагоприятными последствиями. Следует напомнить, что примерно 40% больных пропускают прием дозы варфарина 1 раз в неделю или чаще, даже в случае если они лечатся под наблюдением персонала так называемых антикоагулянтных клиник. Однако новые антикоагулянты имеют гораздо более короткий период полувыведения. По мнению M.W. Wurster, пропуск приема двух или трех доз дабигатрана может приводить к образованию тромба в течение двух дней.

Частота осложнений в реальной клинической практике

Следует отметить, что после выхода нового лекарственного препарата на фармацевтический рынок в течение первых нескольких лет отмечается повышенное внимание к побочным эффектам его применения в условиях реальной клинической практики. Частота сообщений о развитии побочных эффектов в таких случаях может отличаться от реальной частоты осложнений вследствие систематических ошибок: в том числе в связи с влиянием нового препарата на частоту сообщений (так называемый эффект Вебера).

Важная информация о реальной частоте развития кровотечений может быть получена с помощью данных, учитываемых в недавно организованном регистре GLORIA AF registry, в который предполагается включить 56 000 больных с впервые развившейся ФП, которые проживают в 50 странах мира и будут наблюдаться до 2020 г.

Не так давно эксперты Европейского медицинского агентства на основании тщательного анализа данных пришлю к заключению о том, что применение дабигатрана в целом после начала его применения в реальной клинической практике сопровождалось существенно меньшей частотой развития смертельных кровотечений по сравнению с таковой в ходе выполнения клинических испытаний [8]. Тем не менее, эксперты Комитета по использования медицинских продуктов у человека Европейского медицинского агентства, тем не менее, рекомендуют продолжить тщательное наблюдения за риском развития кровотечений при использовании этого антикоагулянта. Было отмечено, что сообщения о случаях развития кровотечений часто включали больных с травмами или ранениями. В связи с этим обсуждается вопрос о необходимости включения в информацию о препарате рекомендации по немедленному обращению за медицинской помощью после падения и травмы больных, принимающих дабигатран.

Таким образом, хотя в целом не вызывают сомнения клинические преимущества приема дабигатрана у широкого у больных с ФП, в любом случае больные, принимающие антикоагулянты требуют более тщательного наблюдения в условиях реальной клинической практики в связи с повышенным риском развития кровотечений.

Литература

  1. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857—867.
  2. Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S., et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation — executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Arial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006;48:854—906. [Erratum, J Am Coll Cardiol 2007;50:562.]
  3. Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Gage B.F. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke 2006;37:1070—1074.
  4. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115:2689—2696.
  5. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J., et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008;118:2029—2037.
  6. Institute of Safe Medication Practices. ISMP Medication Safety Alert, January 12, 2012. Available at: http://www.ismp.org/Newsletters/
  7. Wurster M.W. Dabigatran use in the real world: Preliminary results of a prospective trial comparing outcomes with dabigatran and warfarin therapy. Proceedings of the Thrombosis and Hemostasis summit of North America: Research abstracts. Am J Hematol 2012; 87:S146—S200.
  8. European Medicines Agency. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa [press release]. May 25, 2012. Available at: http://www.ema.europa.eu/.