ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Комментарий профессора Гиляревского С.Р. к публикации «Прием дабигатрана сопровождается увеличением риска развития острых осложнений ишемической болезни сердца»
ПУБЛИКАЦИИ

Комментарий профессора Гиляревского С.Р. к публикации «Прием дабигатрана сопровождается увеличением риска развития острых осложнений ишемической болезни сердца»

Гиляревский С.Р.
28 Мая 2012

Комментарий доктора медицинских наук, профессора Сергея Руджеровича Гиляревского к результатам мета-анализа «Прием дабигатрана сопровождается увеличением риска развития острых осложнений ишемической болезни сердца: результаты мета-анализа рандомизированных клинических испытаний, выполненных для проверки гипотезы об отсутствии различий в эффективности приема дабигатрана по сравнению с варфарином».

Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что риск развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома увеличивается при использовании дабигатрана по сравнению с применением таких препаратов сравнения, как варфарин в подобранной дозе, эноксапарин или плацебо. Несмотря на увеличение относительного риска развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома при использовании дабигатрана по сравнению с контролем, увеличение абсолютного риска было очень небольшим и составляло 0,27%.

Фармакологический механизм, за счет которого прием дабигатрана может приводить к увеличению риска развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома, остается неизвестным. Применение лекарственных средств оказывает различное действие, и в ходе их разработки или клинического использования иногда отмечают непредвиденное увеличение риска развития того или иного нежелательного эффекта. Так, разработка другого прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана была прекращена после выявлении высокого риска увеличения активности печеночных трансаминаз. Несмотря на то, что за счет антикоагулянтного действия прием ксимелагатрана может снижать риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, его применение сопровождается увеличением уровня некоторых маркеров воспаления. Поскольку дабигатран относится к тому же классу препаратов, его прием может оказывать эффекты, которые неблагоприятно влияют на развитие атеросклероза или тромботических осложнений атеросклеротической природы. Характерно, что такие данные не были получены в ходе выполнения относительно недавно завершенных крупных рандомизированных контролируемых испытаний, в которых оценивалась эффективность приема ингибиторов Ха фактора апиксабана и ривароксабана у больных с фибрилляцией предсердий.

Следует отметить, что если применение препарата сравнения в некоторых исследованиях предупреждало развитие инфаркта миокарда, в отличие от дабигатрана, который не оказывал подобного профилактического эффекта, то полученные в ходе выполнения такого исследования результаты могли свидетельствовать об увеличении риска развития инфаркта миокарда в группе дабигатрана. Варфарин в качестве препарата сравнения использовался в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях. Известно, что применение варфарина в подобранной дозе как в виде монотерапии, так и в сочетании с аспирином, приводит к снижению риска развития инфаркта миокарда. Не так давно был выполнен мета-анализ для оценки частоты развития инфаркта миокарда в ходе выполнения клинических исследований, включавших больных с фибрилляцией предсердий, а также для оценки влияния приема варфарина по сравнению с другими антикоагулянтами на риск развития инфаркта миокарда. Результаты анализа свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития инфаркта миокарда при использовании варфарина, в отличие от препаратов сравнения. Следует, однако, отметить, что на результаты этого мета-анализа во многом повлияли данные, полученные при выполнении исследования RE-LY. Возможно, прием дабигатрана непосредственно не увеличивает риск развития инфаркта миокарда, но, в отличие от аспирина и варфарина, не приводит к профилактике инфаркта миокарда.

Применение аспирина и других антиагрегантов обусловливает снижение риска развития инфаркта миокарда, а частота его использования в ходе выполнения 7 рандомизированных контролируемых испытаний, включенных в мета-анализ, варьировала. Во всех исследованиях допускался сочетанный прием аспирина. В исследовании RE-DEEM дабигатран добавляли к стандартной антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. В ходе выполнения двойного слепого исследования частота использования аспирина в группе дабигатрана и в группе контроля должна быть одинаковой. В исследовании RE-LY во всех группах частота приема аспирина была сходной и достигала примерно 20%. Представляется маловероятным, чтобы полученные результаты были обусловлены различиями по частоте применения аспирина.

Полученные в ходе выполнения мета-анализа данные о снижении общей смертности за счет приема дабигатрана следует интерпретировать с осторожностью. При выполнении мета-анализа смертность не учитывали в качестве основного показателя, а отбор исследований выполняли в зависимости от сообщений о случаях инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома. Между исследованиями отмечалась высокая гетерогенность данных о риске смерти, что, вероятно, отражает различие по основному заболеванию участников разных исследований. Очевидно, что в длительных исследованиях, включающих больных с фибрилляцией предсердий, общее число смертельных исходов и причины смерти будут отличаться от непродолжительных клинических испытаний, в которых оцениваемое вмешательство направлено на лечение или профилактику венозных тромбоэмболий. Можно предполагать, что влияние приема дабигатрана на прогноз также будет различаться у больных с разными заболеваниями.

Важным недостатком мета-анализа следует считать преобладающее влияние на его результаты данных, полученных в ходе выполнения исследования RE-LY. В другие 6 рандомизированных контролируемых исследования были включены от 515 до 3451 больных, а продолжительность таких исследований не превышала 6 месяцев. В то же время в исследование RE-LY были включены 18 113 больных, средняя продолжительность наблюдения за которыми достигала 2 лет. В соответствии с размером выборки и продолжительностью исследования RE-LY его участники составляли 59% от всех больных, данные о которых были включены в мета-анализ, а развившиеся у них неблагоприятные исходы составляли 74% всех исходов, которые учитывались при выполнении мета-анализа. В других исследованиях число случаев развития инфаркта миокарда было небольшим, а частота развития этого осложнения невысокой, но результат анализа таких исследований также свидетельствовал о тенденции к увеличению риска развития инфаркта миокарда при использовании дабигатрана.

В целом результаты сопоставления преимуществ и риска применения дабигатрана у больных с фибрилляцией предсердий свидетельствуют об эффективности такой терапии, поскольку ее применение приводило к снижению риска развития ишемического инсульта. Однако для уточнения возможных отрицательных влияний приема дабигатрана на сердце, особенно при использовании препарата у больных с высоким риском развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома, требуется проведение дополнительных исследований.