ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Антиагреганты при Остром Коронарном Синдроме Общие результаты исследования "Plato" (Часть 1)

Панченко Е.П.
21 Мая 2012

Михаил Яковлевич Руда, доктор медицинских наук, профессор:

- Разрешите мне предоставить первое слово для доклада «Антиагреганты при остром коронарном синдроме (ОКС). Общие результаты исследования "Plato"» профессору Елизавете Павловне Панченко. Пожалуйста, Елизавета Павловна.

Елизавета Павловна Панченко,профессор, доктор медицинских наук:

- Доброе утро, уважаемые коллеги, уважаемый Михаил Яковлевич.

Тема моего сообщения: «Антиагреганты при ОКС». Моя задача – рассказать об общих результатах исследования "Plato", в котором изучался новый препарат «Тикагрелор» ("Ticagrelor"). Это информация о так называемом конфликте интересов.

Я думаю, что в данной аудитории не надо говорить о том, что проблема ОКС стоит достаточно актуально по сей день. Как показывают результаты регистра "Grace", если взять всех больных с ОКС с депрессией сегмента ST, с подъемом сегмента ST, то общая смертность людей, которые уже пережили ОКС, за год примерно составляет 15%.

Всем хорошо известно, что представляет собой ОКС в отношении морфологических причин, которые лежат в его основе. Но сейчас сформировались некие особенности ОКС, которые я позволю себе повторить.

Мы все знаем, чтопатогармоничной чертой для ОКС является атеросклеротическая бляшка с поврежденной поверхностью. Как только поврежденная поверхность появляется, тут же к ней начинают прилипать тромбоциты. Формируется тромб, который получил название тромбоцитов с первичной тромбоцитарной «пробкой».

Одновременно с этим наступает и другой процесс. Идет активация каскада коагуляции. Происходит это потому, что в атеросклеротической бляшке содержится, помимо холестерина (ХС), большое количества белка, который называется «тканевым фактором».

Тканевой фактор экспонируется на поврежденной поверхности атеросклеротической бляшки. Запускается каскад коагуляции. Все это завершается образованием ключевого фермента свертывания крови – тромбина. Тромбин превращается в фибриноген фибрин. Образуются нити фибрина, которые составляют основу тромба.

В последние годы стало совершенно очевидным, что патогенез ОКС без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST очень похож. Они отличаются только тем, насколько велик тромб, который полностью окклюзирует просвет сосуда при ОКС с подъемом сегмента ST.

03:03

Два процесса, такие как активация тромбоцитов и активация каскада коагуляции, присутствуют при всех формах ОКС. Диагноз ОКС – это диагноз врача скорой помощи, врача приемного отделения, врача блока интенсивной терапии.

Почему выделили эти формы. При этом заболевании нужно очень быстро принять решение: что делать с больным. Если это ОКС с подъемом сегмента ST, если это тромб, который полностью окклюзирует просвет сосуда, это подъем ST на электрокардиограмме трансмуральной ишемии, то наша задача – как можно скорее восстановить проходимость. Уже потом думать, как затормозить дальнейший рост тромба.

Если это ОКС без подъема сегмента ST, то в этом случае мы, прежде всего, каким-то образом должны тормозить рост тромба. Уже потом думать, чем прикрыть поврежденную поверхность атеросклеротической бляшки.

Какие тенденции сформировались в последнее время. Антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты присутствуют в стратегиях лечения обоих видов ОКС. Везде присутствует реваскуляризация.

Реваскуляризация при ОКС с подъемом сегмента ST стоит на первом месте. Сначала нужно восстановить, чем-то прикрыть поврежденную поверхность и тормозить тромбообразование. Здесь реваскуляризация, может быть, в ряде случаев должна быть быстрой. Тем не менее, прежде всего мы должны назначить антитромботические препараты и антикоагулянты.

Таким образом, есть две тенденции, которые появились в последнее время. Через кожное коронарное вмешательство – становится основной стратегией лечения больных с ОКС. Имеются в виду больные высокого риска. Теперь мы говорим в большей степени об антитромботической поддержке через кожное коронарное вмешательство при ОКС.

05:04

Что мы имеем на сегодняшний день среди антитромбоцитарных препаратов, которые доказали свою эффективность при ОКС. Сегодняшнее наше мероприятие посвящено новому антиагреганту. Конечно, не умаляя совершенно значение антикоагулянтов, в основном, мы сегодня будем говорить про антитромбоцитарные препараты или, как их еще называют, антиагреганты.

В нашем распоряжении есть сейчас три класса антиагрегантов, которые считаются обязательными при ОКС. Это «Аспирин» ("Acetylsalicylicacid"). Это ингибиторы Р2Y12 рецепторов (здесь есть теперь два представителя). Есть три поколения тиенопиридинов. В основном, это сейчас два. Второе и третье поколение – препарат «Клопидогрел» ("Clopidogrel") и «Празугрел». Он в нашей стране зарегистрирован, но его пока нет. Не понятно, будет он присутствовать или нет.

Принципиально новый препарат, которому посвящено сегодняшнее мероприятие, «Тикагрелор» или «Брилинта» ("Brilinta").

06:07

Мы должны помнить, что есть и третий класс антиагрегантов. Это блокаторы или ингибиторы протеиновых рецепторов IIb/IIIa. Препараты антительной природы, мелкие молекулы пептиды, которые каким-то образом изменяют структуру гликопротеиновых рецепторов. Наступает антитромбоцитарный эффект.

(Демонстрация слайда).

Если представить тромбоцит в виде овала, диска, то вы видите, как много рецепторов на поверхности тромбоцитов.

«Аспирин» блокирует циклооксигеназу. Меньше образуются тромбоцины. Соответственно, меньшее стимулирующее действие тромбоксана на тромбоциты за счет уменьшения воздействия тромбоксана на рецепторы к тромбоксану.

Второй класс, который появился исторически из антитромбоцитарных препаратов – это блокаторы глюкопротеиновых рецепторов. Мы знаем abciximab, eptifibaticle,tirofiban.

Что они делают. Они блокируют глюкопротеиновые рецепторы 2В3А. Чем это завершается. Не происходит склеивание тромбоцитов друг с другом, потому что именно за счет связывания фибриногена с активированными рецепторами 2В3А наступает финальный этап агрегации тромбоцитов.

07:32

Третий класс препаратов, которые мы упоминали. Рецепторы Р2Y12. Как действуют эти препараты. Есть такой агонист, который возбуждает тромбоциты – Аденозин-Ди-Фосфат. Это не самый сильный агонист для тромбоцитов. Тем не менее, его очень много, потому что основное количество Аденозин-Ди-Фосфата находится в эритроцитах. Эритроцитов в кровотоке довольно много.

Как действуют эти препараты. Тиенопиридины препятствуют взаимодействию Аденозин-Ди-Фосфата с рецептором. Есть совершенно новый класс препаратов. Блокаторы того же самого рецептора, который действует по-другому. Представителем этого класса, прежде всего, является «Тикагрелор», который мы сегодня будем обсуждать.

Немножко об истории. На основании чего антиагреганты стали такими обязательными препаратами при лечении ОКС. Исследование "ISIS-2", которое было сделано в 1980-е годы ХХ века. Исследование, которое стало классическим.

Впервые показали, что если пациенту с инфарктом миокарда просто разжевать таблетку «Аспирина», то мы существенно снизим относительный риск смерти. Это будет почти также эффективно, как воздействие стрептокиназы. Но в наибольшей степени была эффективна комбинация стептокиназы с «Аспирином».

С этих пор «Аспирин» становится обязательным в лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда мелкоочаговый. То, что мы теперь называем ОКС без подъема сегмента ST.

Четыре исследования, которые были сделаны тоже в 1980-е годы прошлого столетия. Два американских, одно исследование группы Пьера Теру и группы "Risc". Все они однозначно показали, что очень хорошо и полезно дать «Аспирин» больному с нестабильной стенокардией, потому что это существенно снижает риск смерти и инфаркта миокарда.

С этих пор «Аспирин» надежно занял свою незыблемую позицию в лечении больных ОКС.

09:50

Появляется «Клопидогрел». Он появляется позже. К тому моменту «Аспирин» – это уже стандарт. Введение гепарина – это тоже стандарт ведения больных ОКС без подъема сегмента ST. Но у «Клопидогреля» иной механизм действия.

Идея комбинации двух антиагрегантов с разным механизмом действия, безусловно, лежит на поверхности. Ее изучают. Целесообразность этой рекомендации в исследовании "Cure". Тоже замечательные результаты. На 20% снижается риск смерти, инфаркта, инсульта у больных с нестабильной стенокардией, если им к «Аспирину» и какому-либо гепарину (обычному или низкомолекулярному) добавляем «Клопидогрел» с нагрузочной дозой 300 мг. Затем постоянная поддерживающая доза 75 мг в сутки.

«Клопидогрел» оказался эффективным у больных разного риска (низкого, среднего и высокого). Везде достоверно снижалась первичная конечная точка, традиционная для оценки антиагрегантов суммарная частота событий смерти, инфаркта и инсульта.

В то время через кожное коронарное вмешательство начинала бурно развиваться ангиопластика. Делали все больше и больше ангиопластик. Части пациентов (самое большое было 2600 пациентов) в рамках исследования "Cure" была сделана ангиопластика, и были поставлены стенты. Здесь были разные стенты (металлические и покрытые). Больше было металлических.

Тем не менее, у тех пациентов, кому было сделано черезкожное коронарное вмешательство, и за 30 дней и за год наблюдений в среднем существенно оказались результаты лучше у тех больных, которые дополнительно к «Аспирину» и гепарину получили «Клопидогрел». Это ОКС без подъема сегмента ST.

После этого возникает мысль: может быть, «Клопидогрел» добавит что-то и у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Здесь было сделано два таких исследования.

Одно небольшое исследование "Clarity". Это исследование весьма изящно, потому что всем больным был сделан контроль в виде ангиоографии. Больным с инфарктом миокарда, лечившимся тромболизисом (тромболитик, «Аспирин», гепарин). Кто-то получает «Клопидогрел» с насыщающей дозой, кто-то получает плацебо. В пределах недели всем делается ангиография.

Какие оказались результаты. У тех, кто получили «Клопидогрел», относительный риск суммарной первичной конечной точки «смерть + инфаркт + окклюзия инфаркт-связанной артерии (ИСА)» был меньше на36%.

12:39

Практически одновременно с этим завершается колоссальное исследование, которое включило почти 46 тысяч пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. На мой взгляд, эта популяция (хотя она и была набрана в Азии) очень приближена к реальной жизни.

Это были больные, которые лечились консервативно. Это были больные с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Примерно 70% были доставлены в первые 12 часов с формальными показаниями к тромболии. Тромболитик был проведен у 49% больных.

В этом исследовании не была применена нагрузочная доза. Просто всех больных на протяжении госпитализации (в среднем это составляло 16 – 14 дней) разделили. Кому-то добавили «Клопидогрел», кто-то получил плацебо. Здесь тоже получилось снижение относительного риска такой тройной конечной точки как «смерть + рецидив + инфаркт + инсульт».

Самое удивительное – оказалось, что относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) оказался меньше на 7% у тех больных, которые получили «Клопидогрел».

Если посмотреть на подгруппы больных, то у кого был проведен тромболизис, и у кого не был проведен, добавление «Клопидогреля» к стандарту лечения оказалось лучше. Эффект был выражен в большей степени у тех больных, которым в тот период времени еще не поздно осуществлять антитромботическую и тромболитическую терапию.

Все исследования, которые я перечислила – исследования у больных без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST и фрагмент "Cure-PCI" – привели к тому, что появляется термин «двойная антитромбоцитарная терапия». Двойная антитромбоцитарная терапия становится стандартом лечения больных с ОКС как без подъема сегмента ST, так и с подъемом сегмента ST.

Добавление второго антиагреганта блокатора Р2Y12 рецепторов существенно снижает риск смерти, инфаркта и инсульта.

14:59

Накапливаются результаты. Становится очевидным, что не все больные одинаково реагируют на «Клопидогрел». Есть больные, у которых «Клопидогрел» в большей степени снижает функцию тромбоцитов. Есть больные, у которых в меньшей степени. Большая часть находится примерно посередине.

Но есть пациенты, у которых функция тромбоцитов подавляется в меньшей степени. Прежде всего, это связано с механизмом действия «Клопидогреля». «Клопидогрел» – это пролекарство. Для того чтобы превратиться в активный метаболит, он должен пройти два превращения в печени.

Из таблетки, которую больной проглатывает, 85% уходит в неактивный метаболит. Оставшиеся 15% должны дважды превратиться в печени. Только активный метаболит, который образуется, подавляет функцию тромбоцитов. Если, к пробирке с тромбоцитом(неразборчиво, 16:01) жидкий «Аспирин», то функция тромбоцитов снизится.

Если мы предположим, что у нас будет жидкий «Клопидогрел», мы добавим его в пробирку с тромбоцитом, то эффекта не будет. Нет печени, которая осуществляет этот метаболизм.

Несколько цитохромов семейства Р-450 осуществляют эти превращения. Есть 2С19, который участвует именно в обоих превращениях. Оказалось, что есть люди, в генах которых контролируют цитохром Р-450 семейства 2С19, встречаются полиморфизмы.

Встречается вторая и третья аллель. Это аллели со сниженной функциональной активностью. Это приводит к тому, что у этих пациентов, которые являются носителями этих аллелей, образуется меньше активного метаболита. Следовательно, меньше подавляется функции тромбоцитов. Можно ожидать, что у этих больных будет большая частота тромботических исходов.

Почему приковано внимание к этим аллелям. Частота их встречаемости не столь редка. 25% европейского населения является носителями аллелей со сниженной функциональной активностью. Нормальный генотип встречается примерно у 74% европейцев, и 1% приходится на другие аллели со сниженным метаболизмом. Но их очень мало. Большого практического значения в общей массе они не имеют.

17:35

У носителей медленно функционирующих аллелей, второй и третьей, образуется меньше активного метаболита. Носители и неносители – есть существенная разница. Когда ретроспективно проанализировали результаты исходов у больных-носителей и неносителей медленно функционирующих аллелей, обратите внимание, что кто являлся их носителями, у которых меньше образуется метаболита, исходы оказались хуже.

В последующем появляется довольно значительное количество мета-анализов и исследований, которые говорят, что тромботические эпизоды (в частности, наиболее грозное осложнение тромбоз стента) чаще встречаются у носителей медленно функционирующих аллелей. Чаще это обнаруживается у гомозиготных форм (дикий тип, гетерозигота, гомозигота). То же самое – дикий тип, гетерозигота и гомозигота.

Есть какое-то количество людей (этот процент не маленький – 25%), которые плохо чувствительны к «Клопидогрелю».

Что делать. Пытаться с этим бороться. Каким образом. Самое логичное – увеличить дозу. Такое исследование делается – это "Current" – где сравнивается стандартная доза «Клопидогреля» (300 мг + 75 мг) против увеличенной дозы «Клопидогреля» (600 мг нагрузочная, 150 мг в течение недели, затем переход на 75 мг).

К чему это приводит. Меньше тройной конечной точки снижения относительного риска составляет 14%. Но и риск тромбоза стента снижается почти в 2 раза (на 46%).

Над этим все время пытаются работать. Одно из последних исследований, которое было опубликовано. Пытаются каким-то образом найти ту дозу, которая, по крайней мере, также «задавит» функцию тромбоцитов, как делает 75 мг «Клопидогреля» у носителя нормального генотипа.

Для гетерозиготы, казалось, что доза в 25 мг вызывает такое же снижение функции тромбоцитов. Но для гомозигот все гораздо хуже. Даже доза в 300 мг не способна в достаточной степени подавить функцию тромбоцитов.

Впервые в Рекомендациях Европейского Общества кардиологов 2011-го года и Американского Общества кардиологов, посвященного инвазивному лечению ишемической болезни сердца, появляется, что в ряде случаев мы можем использовать генотипирование и исследование функции тромбоцитов. Но в тех случаях, когда это может повлиять на выбор препарата, лечения.

Конечно, рутинно это пока не рекомендуется. Но, во всяком случае, такая приписка в Рекомендациях появляется впервые.