ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Возможности разнодозовых фиксированных комбинаций в лечении АГ

Драпкина О.М.
10 Января 2012

Стенограмма лекции

XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 19:15

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Я сегодня расскажу о возможности разнодозовых фиксированных комбинаций в лечении артериальной гипертензии. В том, что фиксированные комбинации нужны, естественно, спору нет. Но мне сегодня придется больше остановиться на фиксированных комбинациях именно препаратов, которые блокируют ангиотензиновые рецепторы 1-го типа.

Я сразу хочу сказать о своем отношении к вопросу, заменит ли ингибитор ангиотензиновых рецепторов ингибиторы АПФ. Я считаю, что нет, поскольку, конечно, ингибиторы АПФ – это препараты, которые имеют двойной механизм действия. Это птица с двумя крыльями. С одной стороны блокада ангиотензинпревращающего фермента. С другой стороны увеличение брадикинин, что опосредуется увеличением оксида азота и, соответственно, еще более мощной вазодилатацией. Конечно, перегнать по доказательной базе ингибиторы АПФ очень трудно. Пока еще АРА это не удалось.

Тем не менее, ширятся показания к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов первого типа. Я сегодня коротко сосредоточу свое внимание именно на этих показаниях. В настоящее время не приходится говорить о том, что ангиотензин II имеет массу неблагоприятных эффектов и что мы получаем очень много преимуществ и выгод, блокируя ангиотензин II и вообще блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему на разных уровнях.

Если рассмотреть сердечно-сосудистый континуум, то практически на всех его этапах начинается эндотелиальная дисфункция с проявлением атеросклероза, повреждением бляшки, антиишемических эффектов, инфаркта миокарда и, наконец, постинфарктного ремоделирования. Ангиотензин II играет свою патологическую роль.

Безусловно, умы ученых давно сосредотачивали свое внимание на том, как заблокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Здесь была череда интересных открытий.

В 1898-м году было обнаружено, что вытяжка из почек кролика способна повышать артериальное давление (АД). В 1939-м году был выделен так называемый ангиотонин (впоследствии мы с ним знакомы как с ангиотензинном).

В итоге, в 1971-м году из яда бразильской змеи Bothrops Jararaca был получен первый ингибитор АПФ – тепротид. Он обладал столь выраженным гипотензивным действием, что потом потребовалось много усилий над тем, чтобы это действие было более предсказуемым. В 1982 – 1988-м году был создан первый непептидный пероральный блокатор ангиотензиновых рецепторов.

03:05

Сейчас существует очень много уровней для того, чтобы заблокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Во-первых, можно заблокировать непосредственно фермент, ангиотензин превращающий (как это делает ингибитор АПФ). Во-вторых, можно заблокировать рецепторы. Тогда ангиотензина II становится много, он начинает связываться с ангиотензиновыми рецепторами второго типа. К чему это приводит, я коротко покажу.

Кроме того, мы имеем возможность блокировать или влиять на секрецию альдостерона. В своей практике мы всегда применяем, например, блокаторы альдостерона, «Верошпирон» ("Veroshpiron"), сейчас «Спиронолактон» ("Spironolactone"). Есть ингибиторы ренина, ингибиторы вазоактивных пептидаз и так далее. Возможностей много.

Другой вопрос, нужно ли все эти возможности сочетать, есть ли преимущество между комбинациями. Ответ на этот вопрос весьма неоднозначен. Если происходит блокада ангиотензиновых рецепторов первого типа, и мы видим, что из этой блокады имеем очень много преимуществ, то ангиотензин II надо с чем-то связывать. Связывание ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами первого типа приводит к таким эффектам как вазоконстрикция, задержка натрия, активация симпато-адреналовой системы (САС), гипертрофия кардиомиоцитов и увеличение секреции альдостерона. Он начинает связываться со своими ангиотензиновыми рецепторами второго типа.

В настоящее время их доступно около семи. Мы не знаем про каждый из них. Что будет, если начнет активироваться ангиотензиновый рецептор, например, третьего, четвертого, пятого и так далее типов. Но очевидные преимущества при легкой стимуляции ангиотензиновых рецепторов второго типа (которые опосредуются в вазодилатации в антипролиферативных процессах и увеличении концентрации NO) тоже благоприятствуют клиническому профилю гипертоника.

Выбирая терапию пациенту с артериальной гипертензией, конечно, стоит помнить, что артериальная гипертензия не вылечивается. Мы не можем вылечить саму сущность артериальной гипертензии. Наша задача – подобрать терапию, которая будет хорошо переноситься, обладать органопротективными свойствами, будет метаболически нейтральна и будет улучшать качество жизни, при этом, не обладая серьезными побочными эффектами. Всем этим критериям отвечают блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

05:42

В Европейских и Российских рекомендациях 2010-го года (академик Мартынов о них сегодня говорил) все больше и больше показаний к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Это не только непереносимость ингибиторов АПФ, как было раньше. Можно отдать предпочтение этим препаратам не только тогда, когда есть ангионевротический отек. Но и тогда, когда у пациента есть гипертрофия левого желудочка, у пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией. Особенно у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий и с высоким риском инсульта или после инсульта.

Действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов и блокаторов кальциевых каналов – это, пожалуй, препараты выбора для профилактики инсульта в настоящее время.

Что происходит в мире. Сейчас сартаны на самом деле продаются очень активно не только в Европе, но и в Америке. Сартаны разные, их много. Какой из сартанов наиболее популярный сейчас в Европе. Очень неплохо себя чувствтует «Валсартан» ("Valsartan"). В принципе, «Лозартан» ("Losartan") сохраняет свои позиции. «Кандесартан» ("Candesartan") тоже увеличивает долю продаж в Европе.

Именно эти препараты – препараты, которые блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, впервые заставили заговорить медицинскую общественность, что есть некие свойства, которые выходят только за снижение артериального давления. Есть некоторые плейотропные эффекты ингибиторов АПФ.

Заговорили об этом после того, как было спланировано и завершено исследование "HOPE". Это Библия кардиологии. В этом исследовании основным героем выступал «Рамиприл» ("Ramipril") в дозе от 2,5 мг до 10 мг. Это привело к снижению артериального давления всего лишь на 2,3 мм рт. ст. Но ожидаемая и фактическая польза от этого очень существенно разнилась.

Если снизить давление на 5 мм рт. ст. (это данные математических анализов), то это может привести к снижению инсульта на 14%, ИБС на 9% и снижению смертности от любой причины на 7%. Ликвидация 2,3 мм рт. ст. в исследовании "HOPE" привела к тому, что у этих больных снизился инсульт на 32%, инфаркт на 20%, сердечно-сосудистая смертность на 22%.

Таким образом, есть что-то в этих агентах, что не может объясниться только снижением артериального давления. Например, в исследовании "ALLHAT" в группе «Доксазозина» ("Doksazozin") давление снижается, но сердечно-сосудистая смертность растет.

08:40

Еще одно исследование. По рассказам очевидцев, когда докладывались результаты этого исследования, довольно долго не стихали аплодисменты. Это исследование "LIFE". На ринге боролись «Лозартан» ("Losartan") и «Атенолол» ("Atenolol").

Было 9 000 пациентов с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка. Практически пять лет за ними наблюдали. Дозы, до которых титровали «Лозартан», была 100 мг. С другой стороны был «Атенолол». Тестировали конечную и первичную точку – сердечно-сосудистую смертность и фатальный и нефатальный инфаркт миокарда.

Было очень много субанализов. Заболеваемость и смертность в группе, которая принимала «Лозартан», снизилась на 13%. Но еще больше снизился риск инсульта. Это составило 25%. Фатальный и нефатальный инсульт в группе пациентов, которые были на терапии «Лозартаном», снизились на 40%.

В чем здесь дело? Почему такое выраженное снижение. Нельзя упустить из вида то, что в субанализе этого исследования было доказано, что «Лозартан» влияет и на фибрилляцию предсердий. Возможные механизмы – это замедление ремоделирования миокарда левого желудочка и антифибротические и антипролиферативные действия на кардиомиоциты предсердий. При этом сюда, наверное, входит легкая активация ангиотензиновых рецепторов второго типа.

Механизмы предсердного фиброза многообразны. У нас на кафедре под руководством академика Ивашкина В. Т. проводится несколько работ, посвященных формированию и детализации механизмов предсердного фиброза. Ангиотензин II, который вырабатывается или экспрессия которого увеличивается в ответ на механическое растяжение, приводит к активации трансформирующего фактора роста типа бета-1 (TGF-? 1). Это приводит к продукции коллагена в основном первого и третьего типа. Соответственно, к фиброзу предсердий и к дилатации предсердий. Те же самые процессы происходят и в желудочке.

10:40

Интерстициальный фиброз ушка правого предсердия пожилого пациента 72-х лет с правильным синусовым ритмом. Пациент с фибрилляцией предсердий, то есть там, где есть выраженный фиброз и повышение давления в правом предсердии. Голубым цветом виден непосредственно коллаген.

Роль ингибиторов АПФ и блокады ангиотензиновых рецепторов при фибрилляции предсердий. Мало того, что это разгрузка предсердий. Это и антифибротическое действие, и противовоспалительное действие, и влияние на различные электрофизиологические аспекты, также снижение активности симпатической нервной системы.

Фиброз – это процесс, который свойственен всему. Это и фиброз печени, и фиброз легких, и фиброз миокарда. Конечно, в генезе фиброза печени очень большое значение играет так называемая капилляризация синусоидов. Именно с этого места происходят процессы фиброза.

Блокирование эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы полезно не только в сердце. Печень пронизана сосудами, поэтому степень уменьшения фиброза при неалкогольной жировой болезни печени тоже доказана. Ангиотензин II участвует в регуляции TGF-?1, ключевого фактора фиброза. Существует потенциальная возможность уменьшить степень воспаления и фиброза при помощи ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Такие исследования есть. Эти исследования посвящены как раз применению «Лозартана» в маленькой дозе (50 мг в день). Применение этих агентов приводило к уменьшению количества активированных макрофагов в гепатоцитах.

13:18

Кроме того, у этой молекулы есть еще одно уникальное свойство, а именно, урикозурическое действие. Если мы вспомним описание гипертоника (который часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником с возможным нарушением белкового обмена, засорением крови продуктами неполного метаморфоза, холестерином, мочевой кислотой), мы поймем, насколько это свойство важно в выборе тактики ведения нашего пациента.

Таким образом, возникает вопрос или клиническая палитра пациентов, которым было бы уместно назначить «Лазортан». Это пациенты с артериальной гипертензией с признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Это артериальная гипертензия с нарушением функции почек. Это артериальная гипертензия с фибрилляцией предсердий. Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом.

Коротко приведу наблюдения тучной пациентки, которая еще является и гипертоником. Давление у нее повышается до 230/120 мм рт. ст. Довольно длительный анамнез набора веса и артериальной гипертензии. Она подходит под все критерии метаболического синдрома. Плацдарм метаболического синдрома в качестве инсулинорезистентности был нами доказан.

Был сформулирован комбинированный клинический диагноз. Это гипертоническая болезнь второй стадии высокого риска, проявления атеросклероза и желчно-каменная болезнь со стеатозом печени.

Мы выбирали лечение. Безусловно, лечение такой пациентки будет неэффективным без четкого соблюдения диетических рекомендаций, физической активности. Необходима борьба с инсулинорезистентностью, в связи с чем показано применение «Метформина» ("Metformin"). Этой пациентке необходимы антиагреганты. По-видимому, здесь больше будет идти речь об аспирине. Хотя для первичной профилактики молодым женщинам аспирин не очень показан. В качестве гиполипидемической терапии был применен «Аторис» ("Atoris") (20 мг).

Наконец, проявлением или основным компонентом в ее комбинированной антигипертензивной терапии выступал «Лозартан», «Лориста» ("Lorista") (100 мг в сутки). Именно эта доза необходима для того, чтобы поддерживать давление.

Возвращаясь к исследованию "LIFE", мы можем сказать, что более половины пациентов принимали именно эту дозу. Она способствовала тем благоприятным эффектам, которые я тоже продемонстрировала.

Результаты не заставили себя долго ждать. Есть еще, к чему стремиться, есть еще, куда снижать вес. Тем не менее, совершенно отчетливая положительная динамика, которая проявилась в данных липидного спектра, в данных у артериального давления и в критериях, которые характеризуют инсулинорезистентность.

16:23

Исследование «ЭФФЕКТ» - исследование, которое показывает, что творится у нас в реальной клинической практике. В этом исследовании приняли участие 8000 гипертоников России. Это очень большое число. Средний возраст составил 56 лет. Пациенты приходили с артериальной гипертензией к врачам. Им давали «Лористу». Доза в 100 мг была наиболее эффективной для таких гипертоников из нашей клинической практики.

Чем болеют пациенты, которые чаще всего приходят на амбулаторный прием. Это заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца). Это сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность.

Когда проанализировали, как влияет «Лориста» на уровень артериального давления, то результаты порадовали, потому что среднее и систолическое и диастолическое давление в группе до и после лечения статистически значимо уменьшилось. Самое приятное было то, что клиническая переносимость «Лориста» была очень хорошей и отличной. Только один пациент говорил об удовлетворительной переносимости (у него отмечалась головная боль).

Таким образом, переносимость, которая составляет основу комплаентности у блокаторов ангиотензиновых рецепторов – это то, за что мы любим эти препараты. Их не страшно дать пациенту и отпустить его домой, зная, что ничего плохого с ним не произойдет.

Сопоставления ингибиторов ангиотензинов превращающегося фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, наверное, мы еще будем делать долго.

Если студентам задать вопрос: нежелательной лекарственной реакцией какой группы антигипертензивных средств явилось данное состояние, все не задумываясь, скажут, что это ингибиторы АПФ. Это из-за того, что есть воздействие на брадикинин. Но у этого воздействия есть и большой плюс. Положительная сторона заключается в том, что синтез оксида азота под влиянием ингибиторов АПФ увеличивается. Это, соответственно, дополнительная вазодилатация.

Последний вопрос. Может быть, заблокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на разных уровнях?

Многие исследования показали, что делать этого не стоит. Если представить современного пациента, мы будем пытаться заблокировать все, что мы можем заблокировать в настоящее время. Наверное, из этого ничего хорошего не получится. В этом желании надо исходить из позиции здравого смысла.

Спасибо за внимание.