ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Перспективы в коррекции риска осложнений атеросклероза: фокус на липопротеид (а)

Ежов М.В.
10 Января 2012

Стенограмма лекции

XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 22:07

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Следующая лекция. Профессор Ежов Марат Владиславович. «Перспективы в коррекции риска осложнений атеросклероза: фокус на липопротеид (а)».

00:11

Марат Владиславович Ежов, старший научный сотрудник:

- Мы неустанно говорим о вкладе различных факторов риска атеросклероза в его развитие. Мы знаем результаты исследования INTERHEART, которое продемонстрировало, что в 90% случаев основной вклад в развитие инфаркта миокарда вносят 9 традиционных факторов риска.

Но в то же время есть данные крупного мета-анализа, вобравшего в себя 14 эндомизированных исследований. Более 100.000 больных ишемической болезнью сердца. Эти исследования показывают, что примерно половина таковых больных не имеют или имеют всего лишь один из таких факторов риска как гиперлипидемия, гипертония, сахарный диабет и курение.

Более того, треть смертей по причине ишемической болезни сердца происходит у больных с уровнем общего холестерина менее 5,2 милимоль на литр.

Моделирование надрыва атеромы. Прогрессия атеросклероза, как правило, в подавляющем проценте случаев, связана с надрывом атеромы.

Внутрисосудистый ультразвук имеет высокую степень корреляции с гистологическими изображениями (особенно благодаря функции виртуальной гистологии).

Гистологические признаки нестабильной атеромы:

  • липидное ядро не менее 40% от общей площади;
  • тонкая фиброзная капсула <65 микрон;
  • избыточная инфильтрация макрофагами.

В настоящее время описано много биологических маркеров. Проводились исследования, так или иначе изучающие их роль в атеросклерозе. Но на сегодняшний день нам требуются показатели, которые могут служить мишенью для имеющихся методов терапевтического воздействия.

Самый привлекательный биомаркер для нас – это, наверное, липопротеид (а) (Лп(а). он встречается в популяции примерно у 5-й части мужчин и женщин в повышенных значениях. Кроме того, его концентрация широко варьирует от минимальной до двухсот и более мг/дл.

У больных высокого риска, больных ишемической болезнью сердца (ИБС) по американским и отечественным данным встречается уровень ЛП(а) более 30 мг/дл – до 40%. У лиц низкого риска в 14% случаев.

02:53

Липопротеиды (а) – это липопротеиды низкой плотности, ассоциированные с уникальным aпo-белком (а), который имеет высокую степень структурной гомологии с молекулой плазминогена. Именно эта двойная особенность строения позволяет считать его связующим звеном между процессами атеросклероза и тромбообразования.

Ген, ответственный за синтез липопротеида (а) aпo- белка (а), находится на длинном колене 6-й хромосомы. Локус 6Q-26 – на этом же участке находится ген плазменогена.

Еще в 1987-м году нобелевские лауреаты M. Brown, J. Goldstein сказали:

«Трудно представить, что природа лишь поддразнивает нас и структурное сходство между апо(а) и плазминогеном не имеет клинического значения».

Действительно, буквально за последние годы мы получили серьезные доказательства причинной связи между липопротедом (а) и атеросклерозом. В Кембридже работает крупная группа по изучению нетрадиционных факторов риска. Она продемонстрировала в своем мета-анализе, что связь между концентрацией ЛП(а) и риском развития инфаркта миокарда и коронарной смерти неуклонно растет. Причем, с учетом поправки на пол, возраст и другие классические факторы риска.

В 2009-м году было опубликовано исследование "PROCARDIS", где изучили более 2.000 генов у более 3.000 больных ИБС и лиц контрольной группы. Была убедительно и достоверно продемонстрирована связь между наличием ИБС и тремя локусами на трёх хромосомах (6-й, 9-й и 1-й). Два вариантных аллелия гена апо-белка (а) также ассоциировались с риском ИБС.

Если у человека имеется одна из этих вариантных аллелей, то отношение шансов наличия ИБС составляет примерно 2. Если же 2 аллели от 2-х родителей, то риск ИБС возрастает более чем в 4 раза.

Авторы подчеркнули, что данное исследование является доказательством причинной роли липопротеида (а) и в развитии атеросклероза.

05:29

Весь тот массив данных экспериментальных, эпидемиологических и генетических исследований был суммирован и представлен в 2010-м году в Европейском кардиологическом журнале в виде консенсуса экспертов. Липопротеиды (а) практически представляют собой новый независимый фактор риска атеросклероза.

Кому эксперты рекомендуют определение его концентрации. Это:

  • если ишемическая болезнь сердца манифестировалась у пациентов в молодом возрасте;
  • если, несмотря на прием статинов, больной попадает к нам вновь и вновь с обострениями заболевания, или ему приходится повторно выполнять реваскуляризацию миокарда;
  • у всех лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная профилактика, когда еще ишемической болезни сердца нет. По шкалам, соответственно, если имеется отягощенная наследственность по липидному обмену и по ишемической болезни сердца).

В нашем учреждении более 20-ти лет изучается данный показатель. Еще в 1990-м году был синтезирован иммуносорбент для удаления апо-белка (а).

В 1991-м году впервые в мире была выполнена процедура по аферезу у больных с ИБС. Одна процедура позволяет снизить его концентрацию примерно на 90%.

Позднее была продемонстрирована связь между уровнем Лп(а) и окклюзиями венозных шунтов после операции коронарного шунтирования (АКШ).

Еще в 1990-х годах мы включили больных в проспективное исследование (больных с ишемической болезнью сердца). В зависимости от данных коронарографии, они разделялись на 3 группы: после эндоваскулярного лечения; после коронарного шунтирования и больные, которые оставались на медикаментозном лечении.

«Кривые» выживаемости у лиц с высоким уровнем Лп (а) (более 30 мг/дл) демонстрируют, что прогноз у данной категории больных был существенно хуже (в случае инфаркт миокарда и смерти вследствие ишемической болезни сердца), чем у лиц с уровнем Лп (а) менее 30 мг/дл.

07:50

Сравним холестерин ЛПНП и липопротеиды (а) как два независимых фактора риска. И эпидемиологические, и генетические исследования демонстрируют прямую связь между каждым из этих показателей и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Липопротеиды низкой плотности имеют проатерогенный потенциал. Лп(а), кроме проатерогенного, несет в себе и протромбогенный потенциал.

Наконец, мы поняли, что холестерин липопротеидов низкой плотности – это плохой игрок после того, как статины, снижая его, улучшали прогноз наших больных. В то же время, к сожалению, нет средства, которое избирательно снижает липопротеиды (а). Но косвенно связи между Лп(а) и сердечно-сосудистыми заболеваниями мы судим по успеху с никотиновой кислотой, которая сама по себе улучшает прогноз наших больных .

Я бы хотел обратить ваше внимание на то, что в состав липопротеидов (а) действительно входит холестерин липопротеидов низкой плотности. По разным данным его для достигает 30-40% в самой частице Лп(а) от общего пула холестерина до 15%.

Было выполнено экспериментальное исследование с больными, когда точными методами определили содержание холестерина липопротеидов низкой плотности и частицы Лп(а). Каков вследствие этого был артефакт в формуле Фридвальда, по которой мы рутинно подсчитываем холестерин липопротеидов низкой плотности.

Итак. Если Лп(а) практически нормальное, то артефакт около 4%. Если от 30-ти до 60-ти мг/дл – порядка 9%. Чем выше уровень Лп(а), тем больше мы получаем погрешность из формулы Фридвальда. Когда мы говорим о возможной неэффективности статинов в отношении недостижения целевых уровней липопротеидов низкой плотности, стоит подумать, не повышены ли у этого пациента липопротеиды (а).

Статины не могут разорвать бисульфитную связь между атерогенами и липопротеидами и апо-белком (а). Соответственно, они никак не могут снизить тот холестерин липопротеидов низкой плотности, который входит в состав этой частицы.

Классическая формула Фридвальда (если мы определяем ммоль/л). Липопротеид (а) измеряется, как правило, в мг/дл. Во второй формуле для того, чтобы перевести эти корригированные холестерины липопротеидов низкой плотности в Лп(а) моль/л, вначале мы должны разделить на стандартный коэффициент около 38. Затем умножить на 0,3 –это содержание холестерина 30%.

F. Kronenberg предлагает даже применять коэффициент 0,45. По его данным 45% холестерина содержится в самой частице Лп(а) от общего ее содержимого.

11:04

Самое главное, что на сегодняшний день возможности коррекции этой уникальной частицы ограничены. Статины не снижают, но по данным ряда авторов, ослабляют атерогенный потенциал. В любом случае у больных, которые имеют липопротеиды (а), мы должны стремиться как можно к более низкому уровню холестерина липопротеидов низкой плотности.

Высокие дозы никотиновой кислоты позволяют добиться снижения до 30-ти – 40-ка %.

Методы терапевтического афереза приводят к снижению до 80-ти %.

В 2010-м году был опубликован мета-анализ всех исследований по никотиновой кислоте. Достаточно большое количество участников. Примерно 3.000 и 4.000 в активной и контрольной группе.

Было убедительно показано, что ниацин или никотиновая кислота в монотерапии приводят к достоверному снижению коронарных событий на 25%, инсульта на 24% и всех сердечно-сосудистых осложнений на 27%.

Кроме того, в комбинации со статинами есть целый ряд хорошо организованных исследований. Было показано, что происходит регрессия или замедление темпов прогрессии атеросклероза коронарных артерий (по данным ангиографии) и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

Некоторое время назад мы инициировали исследование у больных с ишемической болезнью сердца с высоким уровнем липопротеида (а), которые получали стандартную терапию «Аторвастатином» ("Atorvastatin") или его комбинацией с никотиновой кислотой (1,5 грамма в сутки). Нас интересовала динамика основных показателей липидного и нелипидного спектра крови за 6 месяцев лечения. Динамика такого суррогатного маркера как толщина комплекса интима-медиа сонной артерии.

Несомненно, мы получили в основной группе больных, которые получали никотиновую кислоту, снижение уровня Лп (а) на 23%. Тогда как монотерапия статином никак не влияла, что согласуется с мировыми данными.

На графике показана динамика ТИМ ОСА в основной и контрольной группе.

Самое главное достижение этого исследования: толщина комплекса интима-медиа (как правой, так и левой общей сонной артерии) уже через 6 месяцев лечения существенно уменьшалась примерно на 0,06 мм. Эти данные согласуются с некоторыми исследованиями, где агрессивно назначались статины («Аторвастатином» ("Atorvastatin") – 80 мг). Действительно за 6 месяцев можно получить даже на 30-ти – 40-ка больных достоверные признаки уменьшения толщины комплекса интима-медиа.

Мы считаем, что получили достоверные результаты за счет того, что впервые в мире в качестве объекта исследования выбрали больных с ишемической болезнью сердца и только с высоким уровнем липопротеида (а). Они требуют нашего пристального внимания и коррекции.

14:09

В 2009-м году в журнале «Nature» (его клинической части) были представлены данные длительного проспективного и ретроспективного исследования. Его объектом являлись лица с ишемической болезнью сердца, тяжелым коронарным анамнезом и высоким уровнем липопротеида (а) (в среднем составе 120 мг/дл). К ним применяли неспецифический терапевтический аферез на фоне стандартной терапии статином. Причем, статины должны были привести к изначальному снижению доцелевых значений данных холестерина липопротеидов низкой плотности.

(На слайде два раздела: До афереза: средний уровень Лп(а) 108 мг/дл/Аферез: липидов средний уровень Лп(а) 29 мг/лд).

До того как применили аферез: ретроспективно в анамнезе суммарное количество инфарктов в случаях реваскуляризации миокарда было достаточно велико. Всего было включено 120 человек.

В последующем 5 лет наблюдений и 5 лет непрерывных процедур анафереза. Частота всех столбиков справа от вертикальной линии резко пошла вниз. Средний уровень Лп(а) на протяжении исследования поддерживался в пределах принятых на сегодняшний день нормальных значений. Это продемонстрировало, что снижение частоты инфарктов, смертельных исходов и случаев реваскуляризации миокарда составило 90%.

15:42

В настоящее время мы проводим исследование, в котором больные с ишемической болезнью сердца и уровнем Лп(а) более 50 мг/дл, получающие стандартную терапию статинами. В основной группе еще применяется специфическое удаление липопротеида (а). Это приоритет нашего исследования в стране. Оно будет продолжаться 18 месяцев. Результаты мы ожидаем уже в марте следующего года.

Первичной точкой в данном исследовании является динамика коронарного атеросклероза (в том числе оцениваемое с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования) и функции виртуальной гистологии. Мы будем оценивать не только размеры или площадь атеросклеротической бляшки (ее объем), но и ее качественный состав, процент липидного некротического ядра, процент фиброзных тканей, процент кальция.

Как за 18 месяцев столь агрессивного лечения изменится состав бляшки. Мы надеемся, что продемонстрируем антиатерогенную пользу при снижении и специфической элиминации липопротеида (а).

Специалистов в области атеросклероза наиболее привлекают результаты ультразвуковых исследований.

Вячеслав Юрьевич говорил сегодня об исследовании ASTEROID, REVERSAL. На «Аторвастатине» ("Atorvastatin"), на «Розувастатине» ("Rosuvastatin") было убедительно продемонстрировано: если мы агрессивно лечим полтора-два года, то атерома не растет. Она стабилизируется и даже регрессирует.

В среднем процент стеноза в исследовании на «Розувастатине» снизился за 2 года лечения с 37% до 36%. Но главное, у 78% больных были выявлены признаки регрессии по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.

Мне кажется, что наибольшую интригу сейчас представляет исследование "SATURN". Это, наверное, уже один из завершающих этапов в программе "GALAXY".

В прямом поединке сошлись, наверное, два самых сильных, самых красивых, привлекательных на сегодняшний день статина – «Розувастатин» ("Rosuvastatin") и «Аторвастатин» ("Atorvastatin"). Они применяются на протяжении исследования в максимальных дозах в течение 2-х лет наблюдения.

Россия также активно участвует в этом исследовании. Я хочу обратить ваше внимание, что из большого количества больных было отобрано 1.300 участников. Конечной точкой служит внутрисосудистое ультразвуковое исследование «Динамика коронарной атеромы».

Сейчас больные уже у нас проходят последний 11-ый визит, то есть 52 недели. Я думаю, что буквально в течение ближайших 6-ти месяцев (если американцы постараются, потому что главный исследователь Стив Нильсон из клиники в Огайо), обработают результаты, собираемые со всех центров в мире. Мы сможем понять «Розувастатин» ("Rosuvastatin") или «Аторвастатин» ("Atorvastatin").

18:58

Опускаясь и попадая в реалии нашей страны, как нам шире применять хорошие современные статины. В нашей стране появился первый генерический статин. Это «Мертинил» («Розувастатин»). Он полностью биоэквивалентен оригинальному препарату.

Его отличие в том, что в пользу врачам для различных категорий больных имеются различные дозировки препарата. 5 мг для пожилых больных, у которых компрометированная функция почек. 10 мг – стандартная. 20мг и 40 мг – для активного агрессивного лечения.

Допустим, при остром коронарном синдроме не надо титровать. При операциях реваскуляризации миокарда, когда мы можем снизить частоту перепроцедурных инфарктов, также можно назначить за несколько дней до вмешательства «Мертинил» в максимальной дозе.

Перспективы в отношении коррекции ЛП(а). Терапевтический аферез, как мы понимаем, и дорогостоящ и трудоемок. Не каждый больной согласится на него. Не каждого больного возьмут, если есть проблемы с венозным доступом.

Группа препаратов, которые подавляют белок-переносчик эфиров холестерина – это трапибы. Мы знаем, что «Анацетрапиб» в клинической практике потерпел неудачу. Но сейчас в третьей фазе исследуется «Анацетрапиб». Он снижает уровень Лп(а) на 37%.

Совсем, наверное, завтрашний день в лечении больных с нарушением липидного обмена. Это «таргетная» терапия, антисмысловая терапия, когда против матричной РНК, отвечающей за синтез конкретного белка, вводятся препараты.

В частности, «Мипомерсен» ("Mipomersen") уже имеет название. Он находится в 3-ей фазе исследований. В основном, у больных с семейной гиперхолестеринемией. Но за счет того, что подавляется синтез апобелка (а), который, естественно, тоже входит в структуру липопротеида (а), его концентрация снижается на 25%.

Препарат без названия, который только начинает свой путь в клинических испытаниях. Он подавляет конкретно синтез апобелка (а) и позволяет добиться снижения на 70%.

21:21

Таким образом, я хочу заключить и подчеркнуть, что:

  1. Липопротеид (а) является новым независимым фактором риска атеросклероза. Он достаточно часто встречается у ваших больных. У каждого 5-го. Может быть, даже у каждого 4-го.
  2. Если больной обращается к вам вновь и вновь, вызывает карету скорой помощи, если у него недостаточно эффективны статины, постарайтесь определить концентрацию липопротеида (а). По крайней мере, в клиниках кардиологического профиля, несомненно, это принесет свою пользу.
  3. Лечить таких больных пока целесообразно комбинацией статинов с современными формами никотиновой кислоты. Надеюсь, она наконец-то появится в нашей стране.

Благодарю вас за внимание.