ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Комбинированная гиполипидемическая терапия. Преимущества и проблемы

Толпыгина С.Н.
30 Марта 2011

Цель обзора: Представить данные литературы по комбинированной гиполипидемической терапии с позиции эффективности, безопасности, влияния на прогноз и лекарственных взаимодействий.

Основные положения: В обзоре представлены данные доказательной медицины по лечению гиперлипидемии, современные подходы к проведению комбинированной гиполипидемической терапии, ее преимущества и ограничения. Проблема комбинированной гиполипидемической терапии рассмотрена не только с позиции эффективности и безопасности, но и лекарственных взаимодействий. Описаны основные классы гиполипидемических препаратов и наиболее часто используемые комбинации. Приведены данные о перспективной комбинации статинов с препаратами уросодезоксихолевой кислоты, позволяющей повысить эффективность и безопасность терапии статинами у пациентов с «скомпрометированной» печенью.

Заключение: Представленные данные свидетельствуют как о наличии доказанных и потенциально возможных положительных эффектах комбинированной гиполипидемической терапии, так и существовании определенных ограничений, связанных как с отсутствием убедительных доказательств способности улучшать прогноз жизни больных для ряда гиполипидемических препаратов и их комбинаций, а так же риском развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиям при полипрагмазии. В свете последнего, комбинация статинов с урсодезоксихолевой кислотой имеет большое будущее.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности населения во всем мире. Основные приоритеты в первичной и вторичной профилактике ССЗ базируются на диагностике и адекватной немедикаментозной и медикаментозной профилактике, в том числе коррекции факторов риска (ФР), таких как низкая физическая активность, ожирение, артериальная гипертония, липидные нарушения. За счет воздействия на ФР можно снизить риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной и почечной недостаточности [1].

Анализ большого числа эпидемиологических исследований, рассматривающих связь липидных факторов с атеросклерозом и атеросклероз-ассоциированными заболеваниями, позволяет считать убедительными с позиций доказательной медицины, что высокие уровни ХС ЛНП (а также apoВ), увеличение числа мелких плотных частиц ЛНП и низкие значения ХС ЛВП (apoА1) являются тремя принципиальными детерминантами высокого риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. При этом степень риска увеличивается, если к повышению ХС ЛНП и низким уровням ХС ЛВП присоединяется гипертриглицеридемия [2]. Данная взаимосвязь была установлена в ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований, таких как MRFIT, Framingam study, Coronary Primary Prevention Trial, Lipid Research Clinic и др. [3-7]. По данным Р.Г. Оганова, представленным в докладе Всемирной Организации Здравоохранения в 2002, среди 7 ведущих факторов риска вклад гиперхолестеринемии (ГХС) в преждевременную смерть населения России составляет 23%, а в потерянные годы здоровой жизни - 12 % [8].

В Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ [1] и в третьем докладе Американской образовательной программы по контролю холестерина (NCEP ATP III, 2001) [9] акцентировано внимание врачей общей практики на необходимость жесткого контроля наиболее атерогенной фракции - ХС ЛНП. Было показано, что снижение ХС ЛНП на 1% уменьшает риск ИБС на 1%. Повышение же уровней ХС ЛВП на 1% снижает риск ИБС на 3%.

В большинстве случаев достичь целевого уровня ХС ЛПНП и ТГ с помощью только немедикаментозного воздействия (гиполипидемической диеты и увеличения физической активности) не удается и требуется назначение гиполипидемической терапии. Существует четыре основных класса гиполипидемических препаратов с доказанной в ходе рандомизированных проспективных исследований способностью улучшать прогноз больных с гиперлипидемией: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и фибраты. Влияние появившихся в последние годы новых классов гиполипидемических препаратов, таких как ингибиторы обратного всасывания холестерина в кишечнике – эзетимиб и CETP ингибиторы находится в стадии изучения. Поэтому их место в ряду гиполипидемических препаратов недостаточно определено (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика основных классов гиполипидемических препаратов

Основной задачей лечения пациентов с гиперлипидемией является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ [2].

Статины и секвестранты желчных кислот обладают в основном холестeринснижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 1). Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (200 мг/дл). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринснижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов. Наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени, в связи с чем их не назначают в виде монотерапии больным с выраженной гипертриглицеридемией (>400 мг/дл).

Никотиновую кислоту можно назначать больным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся ГЛП III типа. Назначение медикаментозной гиполипидемической терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000 мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС [2]

Статины являются наиболее эффективной группой гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив на второй план старые гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. Гиполипидемическая эффективность статинов связана со снижением уровня общего холестерина за счет ХС-ЛНП. Действие статинов на уровень ХС-ЛНП является доза-зависимым и носит экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6% («правило шести»). Влияние статинов на уровни ТГ и ХС-ЛВП зависит от исходных значений этих липидов и не является доза-зависимой. Применение статинов при умеренной гипертриглицеридемии обосновано, если их уровень не превышает 4,5 ммоль/л. Влияние статинов на уровень ХС-ЛВП не до конца изучено. Помимо собственно гиполипидемического действия статины имеют ряд плейотропных эффектов (снижение активности медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке и уровня С – реактивного белка, иммуномодулирующее действие).

Результаты крупных контролируемых клинических исследований с «твердыми» конечными точками, доказавшие способность терапии статинами снижать заболеваемость и смертность от ССЗ, позволили существенно увеличить назначение этих препаратов в группах очень высокого и высокого риска, а последние пересмотры американских и европейских рекомендаций по диагностике и лечению ИБС привели к снижению целевых уровней ХС-ЛПНП у лиц очень высокого риска и расширению показаний к назначению гиполипидемической терапии, в первую очередь статинов, у больных с ОКС, АГ, сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, у лиц, перенесших ТИА или инсульт, у пожилых больных и т.д. [1, 10]. Вместе с тем, по данным наблюдательных исследований REALITY, EUROASPIRE II- III, даже при возросшей частите назначения статинов в странах Западной Европы (ср. процент назначения статинов 80-90%), достижение целевых уровней ХС-ЛПНП остается на уровне 40%, что не позволяет в полной мере использовать возможности гиполипидемической терапии снижать СС смертность [11, 12].

Как и при приеме любых лекарственных средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений. По данным клинических исследований, терапия статинами представляет низкий, но реальный риск миопатии (невыраженные мышечные нарушения, включая повышение уровня КФК) и рабдомиолиза (серьезное состояние, которое помимо повышения КФК ассоциируется с миоглобинурией и другими серьезными нарушениями) [13]. Вероятность развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается с увеличением дозы статина. Миотоксичность является класс-эффектом статинов и риск увеличивается с повышением дозы статина. К факторам, которые увеличивают риск статин-индуцированной миопатии относятся пожилой возраст, женский пол, почечная недостаточность, печеночная дисфункция, гипотиреоз, диета (грейпфрутовый сок), высокая биодоступность статинов, системная экспозиция, липофильность, низкая связываемость с белками плазмы, взаимодействие с препаратами метаболизирующимися с помощью CYP 450 3A4, в том числе гемфиброзилом [14-16]. Причиной повышения активности КК могут служить повреждения скелетной мускулатуры (интенсивная физическая нагрузка накануне, внутримышечные инъекции, полимиозит, мышечные дистрофии, травмы, операции), поражения миокарда (ИМ, миокардит), гипотиреоз, застойная сердечная недостаточность.

При терапии статинами существует доза-зависимый риск повышения активности АСТ и АЛТ, однако даже при высоких дозах это бывает очень редко [17]. По данным мета-анализа, повышение уровня трансаминаз на терапии статинами сравнимо с плацебо. Повышение уровня билирубина – более объективный показатель повреждения печении на терапии статинами, чем гиперферментемия. При назначении статинов необходимо периодически контролировать параметры липидного спектра и активность ферментов АСТ, АЛТ, КФК. При повышении активности трансаминаз печени более 3 ВГН необходимо повторить анализ крови и исключить такие причины гиперферментемии как прием алкоголя накануне, холелитиаз, хронический гепатит или другие первичные и вторичные заболевания печени. По данным Law M et al (2006), повышение активности АСТ/АЛТ более 3 ВПН (180000 пациентов, 21 крупное исследование) при 2-х последовательных измерениях составило 70 случаев (0,038%) [18]. По заключению экспертов NLA, при исходно повышенной активности печеночных тестов, а также при хронических заболеваниях печени, включая неалкогольный стеатогепатит, статины могут применяться без повышенного риска повреждения печени. Лишь декомпенсированный цирроз, острая печеночная недостаточность и активные заболевания печени (гепатиты) являются абсолютным противопоказанием для лечения статинами [19].

Применение статинов при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

НАЖБП часто встречается у пациентов с гиперлипидемией и протекает в двух формах – стеатоза печени (или жировой дистрофии печени) и неалкогольного стеатогепатита (со стойкой гиперферментемией). Причина накопления жира в печени - избыточное поступление в нее СЖК из тонкой кишки или жировой ткани либо их активный синтез непосредственно в гепатоцитах. Следствием это процесса является чрезмерное образование в печени ЛОНП. Особая роль в патогенезе жировой болезни печени принадлежит ожирению, СД 2 типа и нарушениям липидного обмена. Атерогенная ГЛП выявляется у 50-80% больных с НАЖБП и обычно заключается в выраженной ГТГ и повышении уровня ХС ЛОНП, а также снижении концентрации антиатерогенного ХС ЛПВП.

НАЖБП в 2003г Американской ассоциацией клинических эндокринологов признана одним из компонентов метаболического синдрома, при котором резко повышается риск развития ИБС, поэтому у данной категории пациентов требуется проведение гиполипидемической терапии [20]. Многие пациенты с ГЛП с жировым гепатозом получают терапию статинами без побочных эффектов [17]. В ряде исследований отмечено, что статины могут даже улучшить гистологию печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [17,21]. Согласно последним Российским рекомендациям по «Диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» пациентам высокого и очень высокого риска развития ССО со «скомпрометированной» печенью (сопутствующими заболеваниями печени и умеренной гиперферментемией) может быть рекомендована комбинированная гиполипидемическая терапия с гепатопротекторами, в том числе урсодезоксихолевой кислотой, позволяющая достичь большего гиполипидемического эффекта при хорошей переносимости лечения (более подробно данная комбинация будет рассмотрена ниже) [2].

Фибраты

Лечение фибратами приводит к существенному снижению уровня ТГ на 20-50% от исходного уровня и повышению уровня ХС-ЛВП на 10-20% [22]. Фибраты существенно снижают степень постпрандиальной («послеобеденной») дислипидемии. По результатам мета-анализа клинических 40 исследований с фибратами (18500 пациентов), в монотерапии этими лекарствами можно ожидать среднее снижение уровня общего ХС примерно на 8%, ТГ – на 30%, и повышение уровня ХС-ЛВП на 10% [23]. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. Фибраты должны использоваться с осторожностью у лиц с ХПН. Фибраты потенцируют действие антикоагулянтов и могут потенцировать действие гипогликемических средств. Дополнительная осторожность необходима при комбинированной терапии фибратов со статинами. Исключение составляет фенофибрат, в исследованиях FIELD и SAFARI его комбинация с симвастатином не вызывала большее число побочных эффектов, чем монотерапия симвастатином в группе плацебо, что связано с различным микросомальным метаболизмом фенофибрата и статинов [24,25]. Установлено, что гемфиброзил при совместном применении увеличивает концентрацию всех статинов, за исключением флувастатина. Риск миопатии/рабдомиолиза при комбинации гемфиброзила со статинами примерно в 20 раз выше, чем при использовании фенофибрата. Гемфиброзил также повышает концентрацию таких препаратов, как пиоглитазон, розиглитазон, производных сульфанилмочевины. Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов.

В настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных с сахарным диабетом) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Никотиновая кислота (НК)

Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, в результате чего вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%, снижение уровня ОХС менее выражено (10-25%). Особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%.

Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г, однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.

Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов, а так же нередко вызывает диспепсию и может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени.

Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС достаточно хорошо изучена. Так в известном рандомизированном контролируемом исследовании - CDP, терапия НК в дозе 3 г в сутки в течение 5 лет сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда (ИМ) на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо, причем спустя 15 лет после окончания данного исследования в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности [26].

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность).

Ингибиторы абсорбции ХС в кишечнике. В РФ зарегистрирован пока один препарат из класса – Эзетимиб. Эффект эзетимиба заключается в выраженном ингибировании абсорбции пищевого и билиарного ХС через ворсинчатый эпителий тонкого кишечника. Эзетимиб не катаболизируется через цитохром P450, 1A1, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4, поэтому нет оснований опасаться взаимодействий «лекарство-лекарство» для многих препаратов, являющихся ингибиторами данных цитохромов. Это касается статинов (аторва-, симва-, права-, лова- и розувастатин), а также оральных контрацептивов, варфарина, дигоксина или циметидина.

В виде монотерапии в дозе 5 мг в сутки эзетимиб снижает уровень ХС-ЛНП на 15,7%, в обычной терапевтической дозе 10 мг в сутки – на 18,5% и оказывает минимальный эффект на уровень Тг –снижение на 6-8% и на уровень ХС-ЛВП +2-4% [2].

Комбинированная гиполипидемическая терапия

Одной из основных проблем в улучшении контроля гиперлипидемии как в Западной, так и в Восточной Европе является низкая приверженность пациентов к лечению как из-за недопонимания больными и врачами необходимости гиполипидемической терапии, так и опасения развития побочных эффектов. В Российской Федерации ситуация с частотой назначения терапии статинами, одного их основных классов препаратов для лечения атеросклероза, и ее эффективностью, далека от оптимальной. В связи с этим, повышение распространенности и эффективности гиполипидемической терапии за счет использования рациональных комбинаций представляется весьма актуальным.

Обычно комбинированная гиполипидемическая терапия проводится при выраженных гиперлипидемиях, когда монотерапия не позволяет достичь целевых значений уровня ХС-ЛНП или Тг. Cочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ХC ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. При использовании рациональных комбинаций можно ожидать [2]:

1) Оптимизации текущей гиполипидемической монотерапии для получения дальнейшего эффекта в снижении уровня общего ХС и уровня ХС-ЛНП;

2) Усиление эффекта по снижению триглицеридов у лиц с комбинированной ГЛП и выраженной гипертриглицеридемией I, IV и V типов;

3) Уменьшение или устранение степени выраженности побочных эффектов, которые возникают при монотерапией гиполипидемическими препаратами в высоких дозах.

4) Оптимизация гиполипидемической терапии по категории стоимость/ эффективность.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной ГЛП.

Помимо ожидаемой пользы, следует учитывать и возможный риск развития нежелательных реакций при использовании комбинации нескольких гиполипидемических препаратов. Например классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений.

Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени.

Как повышение эффективности терапии, так и риск токсических реакций обусловлено возможным взаимодействием при одновременном использовании нескольких лекарственных препаратов. Взаимодействие лекарств при комбинированной терапии могут быть фармакодинамическим, когда действие обоих препаратов направлено на одно и то же звено, определяющее клинический эффект, и фармакокинетическим, когда лекарственные вещества взаимодействуют на расстоянии от места приложения их действия, изменяя концентрацию в плазме или тканях. Последствия взаимодействия лекарств при комбинированной терапии могут быть антагонистичными (действие одного препарата противоположно другому) и синергичными (однонаправленное действие). При синергичном взаимодействии может наблюдаться аддитивное действие (суммирование эффектов) и потенцирование эффектов (один препарат усиливает действие другого). Итоги взаимодействия могут быть благоприятными или неблагоприятными [27].

Значение проблемы лекарственного взаимодействия в кардиологии определяется вынужденной полипрагмазией в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так при приеме одновременно до 5 препаратов частота развития НЯ составляет 4%, от 6 до 11 – 10%, от 11 до 15 – 28% [28]. Лекарственные взаимодействия доказаны для целого ряда препаратов, применяемых в кардиологии: фелодипин, нифедипин, верапамил, варфарин, атенолол. В случае сочетания статинов с указанными препаратами назначают минимальную дозу статинов и не реже 1 раза в месяц контролируют уровень печеночных ферментов и КФК в крови.

В гиполипидемической терапии обосновано использование следующих комбинаций:

1. Статины + фибраты

2. Статины + эзетимиб

3. Статины + ниацин

4. Статины + секвестранты желчных кислот

5. Фибраты + эзетимиб

6. Фибраты + ниацин

7. Ниацин + секвестранты желчных кислот

8. Статины + урсодезоксихолевая кислота?

Комбинация статины + фибраты

Комбинированная терапия статинами и фибратами – одна из наиболее эффективных мер контроля липидов при выраженной гипертриглицеридемии [2]. Наиболее часто данная комбинация используется в терапии гипериглицеридемии III, IV, V типов для предупреждения приступов острого панкреатита (Miller M, 2000) и при комбинированной ГЛП. Cчитается, что риск острого панкреатита резко возрастает при уровне Тг более 10 ммоль/л. «Точки приложения» при фармакотерапии гипертриглицеридемии при ГЛП I-V типов ограничены: либо механическое удаление ХМ из плазмы крови посредством плазмафереза, либо применение двух - трех препаратов, снижающих продукцию или усиливающих катаболизм триглицерид-богатых частиц (ХМ, липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности (ЛОНП и ЛПП).

Результаты рандомизированного клинического исследования SAFARI, в котором использовалась комбинация фенофибрата 200 мг с симвастатином у больных с комбинированной ГЛП и сахарным диабетом 2 типа, показали, что данная комбинация позволяет эффективно и безопасно добиться дополнительного снижения уровней ТГ и ХС ЛПНП по сравнению с монотерапией симвастатином [25]. В группе комбинированной терапии уровень Тг снизился на 43% против 20% в гр. монотерапии симвастатином, а снижение уровня ХС-ЛНП составило 31% против 26% в группе монотерапии симвастатином, соответственно. Серьезных побочных реакций, связанных с лекарственной терапией (симвастатин+фенофибрат) и случаев миопатии и рабдомиолиза отмечено не было.

В плацебо-контролируемом исследовании FIELD (5 лет, пациенты с СД 2 типа и ГЛП) было показано положительное влияние терапии фенофибратом на микроциркуляцию и, как следствие, на частоту развития микрососудистых осложнений СД (достоверное снижение количества ампутаций на 47%, потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии на 30%, микроальбуминурии - на 15% [24].

В литературе есть также сообщения об успешной комбинации розувастатина и фенофибрата [29].

Для успешного проведения комбинированной терапии статинов с фибратами важно учитывать следующие практические моменты:

1) Монотерапия статинами неэффективна, если уровень Тг превышает 5.6 ммоль/л.

2) Во избежание возникновения тяжелых побочных эффектов (миопатии и рабдомиолиз) не рекомендовано сочетание гемфиброзила со статинами, катаболизирующимися через цитохром P450 3A4: ловастатин, симвастатин, аторвастатин.

3) Препараты выбора для комбинированной терапии с точки зрения высокая эффективность/безопасность являются правастатин, флувастатин и розувастатин.

4) С точки зрения фармакокинетики, наиболее выгодными препаратами для комбинированной терапии являются безафибрат и фенофибрат, невыгодными – гемфиброзил и ципрофибрат [2].

Статины + ниацин

Никотиновая кислота и ее производные как в монотерапии, так и в комбинации со статинами – весьма хороший способ эффективного контроля всех «липидной триады» -снижение уровней ОХС, ХС-ЛНП, ТГ и повышение уровня «хорошего» ХС. Комбинация никотиновой кислоты с различными гиполипидемическими препаратами хорошо изучена в нескольких контролируемых исследований по ее оценке влияния на атеросклероз – исследования HATS [30], ARBITER II [31]. В исследовании HATS комбинированная терапия ниацина 2-4 гр с симвастатином 10-20 мг/сут в течении 3 лет позволила снизить риска смерти, ИМ, инсульта или необходимость в операциях реваскуляризации. В исследование ARBITER II ниацин замедленного высвобождения 1000 мг, добавленный к терапии статинами в течение 1 года привел у повышению уровня ХС-ЛВП на 46% и замедлению прогрессирования атеросклероза по показателю толщина комплекса интима-медия (ТКИМ). Однако использование этой комбинации препаратов также связано с повышенным риском миопатий и рабдомиолиза.

Статины + эзетимиб

В ряде клинических исследований была доказана способность комбинации эзетимиба со статинами значительно повышать эффективность гиполипидемической терапии и достижение целевых значений ХСЛПНП [32]. В целом, добавление эзетимиба к текущей терапии статинами позволяет получить дополнительное снижение уровня ХС-ЛНП на 25-30%, что сопоставимо с монотерапией высокими дозами статинов. Однако несмотря на выраженное снижение уровня атерогенных липопротеидов, эзетимиб ни в виде монотерапии, ни в комбинации со статинами не снижал риск развития ССО и смертность от них (исследования ENHANCE, SEAS, IMPROVE-IT) [33-35]. Таким образом, эзетимиб может быть рекомендован в монотерапии для лечения больных с семейной гетерозиготной ГЛП у пациентов, которые не переносят лечение статинами или имели в анамнезе побочные эффекты при их применении, а так же в комбинированной терапии со статинами у больных с семейной гетерозиготной ГЛП если уровень ХС-ЛНП остается высоким (более 2,0 ммоль/л) на фоне максимальных доз статинов высоких доз статинов (симвастатин, аторвастатин 80 мг/сут.) или отмечается плохая переносимость высоких доз статинов [2].

Статины + секвестранты желчных кислот

Комбинация статинов с секвестрантами желчных кислот являлась стандартом в лечении больных с семейными гиперлипидемиями в 80-90е годы прошлого века, поскольку в ряде исследований была доказана способность данной комбинации замедлять развитие коронарного атеросклероза (CLAS I-II, FATS) [36,37]. В среднем за 2 года интенсивной комбинированной терапии удалось добиться регрессии атеросклероза в коронарных артериях у 18% пациентов, в то время как в контрольных группах регрессия встречалась в два раза реже. В настоящее время комбинация секвестранты ЖК со статинами применяется все реже (в комбинации со статинами у больных с высокой ГЛП (ОХС >7-8 ммоль/л). В РФ секвестранты ЖК не зарегистрированы, и после появления ингибитора кишечной абсорбции ХС эзетимиба перспективы применения секвестрантов ЖК в комбинированной терапии ГЛП представляются сомнительными.

Фибраты + эзетимиб

К настоящему времени данных по эффективности и безопасности эзетимиба в комбинации с фибратами пока не достаточно. Есть отдельные публикации, где представлены результаты по сравнительной гиполипидемической эффективности Эзетимиб/симвастатина с фенофибратом и плацебо. Комбинация Виторина (Эзетимиб 10/симва 20 мг) с фенофибратом 160 мг позволяет снизить уровень Тг до 50%, ХС-ЛНП- на 45,8%, и повысить уровень ХС-ЛВП на 18,7% [38].

Фибраты + ниацин

Используется редко из-за повышенного риска развития миопатии, побочного эффекта, характерного для обеих групп препаратов.

Ниацин + секвестранты желчных кислот

Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений, в частности диспепсии.

Фибраты + секвестранты желчных кислот

Данная комбинация используется в настоящее время редко из-за проблем с переносимостью, однако ее способность замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза была в исследовании USSF SCOR (колестипол 15-30 г+ никотиновая к-та 1.5-7.5 грамм, ловастатин 40-60 грамм) было доказано, что в среднем за 2 года интенсивной комбинированной терапии удалось добиться регрессии в коронарных артериях у 18% пациентов, в то время как в контрольных группах регрессия встречалась в два раза реже. Наоборот, частота прогрессий была больше в контрольной группе, чем у больных, получающих комбинированную терапию ( 44 % и 29 %) соответственно [2].

Статины + урсодезоксихолевая кислота

Как обсуждалось выше, лечение пациентов высокого и очень высокого риска развития ССО со «скомпрометированной» печенью (сопутствующими заболеваниями печени и умеренной гиперферментемией) представляет собой непростую задачу, поскольку врачи ограничены как в выборе гиполипидемических препаратов, так и в используемых дозах. В таких случаях может быть рекомендована комбинированная гиполипидемическая терапия с урсодезоксихолевой кислотой, позволяющая достичь большего гиполипидемического эффекта и улучшить переносимость лечения [2].

Несмотря на сравнительно небольшую длительность использования комбинированной терапии статинами с УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией, имеются данные нескольких многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые подтвердили эффективность и безопасность данной терапии. Так в рандомизированном проспективном исследовании Cabezas Gelabert R с соавт. (2004) была показана эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах с УДХК при лечении пациентов с семейной гиперхолестеринемией, которые не отвечали на лечение средними дозами симвастатина или аторвастатина в виде монотерапии [39]. При комбинированной терапии симвастатином 20 мг/сут и УДХК 300 мг/сут в течение 4 месяцев, по сравнению с монотерапией симвастатином в дозе 40 мг/сут, было достигнуто более выраженное снижение уровня ХС-ЛНП (118,8 ±8,6 мг/дл и 154,8 ±12,2 мг/дл; соответственно; p=0,0034). Сходные данные по снижению уровня ХС-ЛНП были получены в этом исследовании в группе пациентов, принимавших аторвастатин 20 мг/сут и УДХК 300 мг/сут, по сравнению с монотерапией аторвастатином в дозе 40 мг/сут (94,6 ±6,1 мг/дл и 138,7 ±9,0 мг/дл; соответственно; p=0,0037).

По данным Laurin (1996) и Holoman (2001), применение УДХК при НАСГ в дозе 10–15 мг/кг в сутки в течение 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведёт к снижению активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ, уменьшению выраженности стеатоза и воспаления согласно результатам гистологического исследования ткани печени [19, 20]. [40,41]. После нормализации уровня АсАТ и АлАТ на фоне приёма УДХК больному можно назначить статины. Очевидно, данное направление в лечении атерогенной дислипидемии у больных с НАЖБП при МС имеет большие перспективы. Поскольку наличие множественной патологии у пациентов с МС обусловливает необходимость проведения комплексной терапии, которая должна быть одновременно и безопасной, и эффективной, обосновано совместное применение статинов и УДХК в качестве гиполипидемической терапии у больных с МС.

Применять синтетическую УДХК начали с середины прошлого века как препарат, вызывающий денатурацию желчи и растворение мелких желчных камней. В последующие десятилетия было выявлено положительное влияние УДХК на функциональное состояние печени при многих первичных заболеваниях органа, а также при других болезнях, вызывающих вторичное повреждение паренхимы печени. УДХК – лекарственный препарат плейотропного действия, что выражается в наличии у него холеретического, цитопротективного, иммуномодулирующего, антиапоптотического, литолитического и гипохолестеринемического механизмов действия [42]. Гипохолестеринемический механизм заключается в снижении всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.

Поскольку, несмотря на относительно доброкачественное течение НАСГ, в половине случаев отмечают прогрессирование патологического процесса и изредка формирование цирроза печени, назначение УДХК у больных ИБС и гиперлипидемией является обоснованным [42,43]. Эффективность применения УДХК при НАСГ у больных ИБС была подтверждена в недавних исследованиях, проведенных в России и Украине [44-46]. Целью исследования Е.Л. Трисветовой и др., 2008г, было выявление возможностей УДХК в достижении цитопротективного и усиления гиполипидемического действия статинов у больных с НАСГ и хронической ИБС. В исследование было включено 24 больных (10 мужчин и 14 женщин, ср. возраст 52,6 ± 4,8 года, индекс массы тела (ИМТ) составлял 28,3 ± 5,4 кг/м2). В исследование не включали больных, имеющих анамнестические данные о факторах риска развития токсического, а также по результатам лабораторных методов исследования и инфекционного поражения печени. Исходно у всех пациентов было выявлено повышение в 1,5-2 раза уровня АСТ, а у 4 и повышение АЛТ при нормальном уровне билирубина в сыворотке крови. Все пациенты принимали антигипертензивные, антитромбоцитарные препараты и лекарственные средства, корригирующие ХСН. Статины в виде аторвастатина в дозе 10 мг/сут. были назначены после включения пациентов в исследование. Половина больных (гр. 1, n=11) получала дополнительно УДХК в дозе 300 мг 2 раза в сут; вторая (n=13) УДХК не получала. При анализе результатов исследования выявлено снижение общего ХС на 9,5%, ТГ на 21% у больных обеих групп. Снижение ЛПНП на 11,2% (p<0,02) отметили в группе УДХК, на 8,7% - во второй; повышение ЛПВП на 2,3% в первой, без значительных изменений показателя во второй группе. Снижение активности АСТ (на 13%) и АЛТ (на 5,6%) отмечали у больных первой группы, получавших УДХК, вместе с тем во второй группе показатели не изменились, а у 3 больных АСТ к концу исследования была увеличена в 3 раза, что послужило причиной отмены статина. Таким образом, УДХК в сочетании со статинами, вероятно, оказывает потенцирующее гиполипидемическое действие у больных ИБС и НСАГ. Вместе с тем, на фоне сочетания препаратов не происходит ухудшения метаболической функции печени, обусловливающего отмену лечения статинами. Полученные результаты указывают на обоснованность применения препаратов с целью достижения более выраженного гиполипидемического и цитопротективного эффекта при НАСГ и ИБС, а также отсутствие нежелательных реакций при их сочетании [47].

В исследовании, проведенном в 2006 г. в Украине, изучалось функциональное состояние печени больных с ИБС в сочетании с НСАГ, получивших гиполипидемическую терапию статинами и УДХК в течение трех месяцев. Было отмечено снижение общего ХС на 23 – 24%, триглицеридов на 40–41%, ЛПНП на 35–36%, липопротеидов очень низкой плотности на 25%, индекса атерогенности на 13–14%, повышение ЛПВП на 42%. Значительное снижение активности АЛТ (на 56%) наблюдали у больных, получавших статин и УДХК [46].

При проведении исследования эффективности комбинации УДХК (12-13 мг/кг) и аторвастатина (10 мг) больным ИБС, СД 2 типа и НАСГ в течение одного года было выявлено дополнительное снижение показателя активности системного воспаления С-реактивного белка – на 36%, ХС ЛПОНП – на 13%, ХС ЛПНП – на 19%, ТГ – на 19%, ИА – на 12%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 25% на фоне снижения активности АСТ на 23% и АЛТ на 27% по сравнению с контрольной группой [48].

В отношении толщины комплекса интима-медия (ТИМ) при дуплексном сканировании общих сонных артерий, следует отметить уменьшение этого показателя уже через 6 мес. от начала лечения комбинацией УДХК и статином, в то время как в контрольной группе ТИМ оставалась без изменений и через год [45].

Еще в 1999 г. в г. Хельсинском университете было проведено клиническое исследование влияния УДХК на эндотелиальную функцию сосудов. С помощью плетизмографии при введении ацетилхолина была показана дилатация артерии предплечья на 27% в группе больных, получавших 6 недель УДХК, по сравнению с 22% в группе плацебо (р=0,016) [49]. Была выдвинута гипотеза, что у больных ИБС УДХК может обладать вазодилатирующими свойствами вследствие гиполипидемического и противовоспалительного эффектов.

Наличие у УДХК плейотропных эффектов позволяет надеяться на то, что ее комбинация с гиполипидемическим препаратами окажет благоприятное влияние на прогноз жизни больных с ГЛП из группы высокого риска [50].

Небольшое количество пациентов, принимавших участие в контролируемых исследованиях по изучению гиполипидемической эффективности комбинированной терапии УДХК и статинов, пока не позволяют экстраполировать полученные результаты на всю популяцию пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Вместе с тем, возможно совместное применение УДХК и статинов у больных с хроническими заболеваниями печени.

В настоящее время проводится одно и планируется второе рандомизированное, многоцентровое, контролируемое клиническое исследование для уточнения показаний по применению УДХК в комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с нарушениями липидного обмена при наличии или отсутствии сопутствующих хронических заболеваний печени.

Приведенные выше данные убедительно свидетельствуют как о наличии доказанных и потенциально возможных положительных эффектах комбинированной гиполипидемической терапии, так и существовании определенных ограничений, заключающихся в следующем:

  • Не для всех гиполипидемических препаратов и их комбинаций существуют убедительные доказательства их способности улучшать прогноз жизни больных.
  • На сегодняшний день существует очень мало комбинированных гиполипидемических препаратов.
  • Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями обычно имеют целый ряд коморбидных заболеваний и получают одновременно и в течение длительного времени большое количество лекарственных препаратов, что увеличивает риск развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиям и гепатотоксичностью.

Несмотря на данные ограничения, у комбинированной гиполипидемической терапии с участием урсодезоксихолевой кислоты большое будущее и новые исследования несомненно прояснят нерешенные на сегодняшний день вопросы.


Литература
1. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et all. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14 Suppl 2:E1-40.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» Национальные клинические рекомендации, Москва 2009: 20-105.
3. MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77.
4. Brindle P, Emberson J, Lampe F, et al. (2003). "Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study". BMJ 327 (7426): 1267.
5. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984 Jan 20;251(3):365-74.
6. Rifkind BM. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Drugs. 1986;31 Suppl 1:53-60.
7. Heinonen OP, Huttunen JK, Manninen V et al. The Helsinki Heart Study: coronary heart disease incidence during an extended follow-up. J Intern Med 1994:235:41-9.
8. Global Programme on Evidence for Health Policy, WHO, World health Report, 2002. BMJ. 2003 July 19; 327(7407): 154–157.
9. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III. JAMA 2001; 285: 2486-97.
10. Sidney C.S., Jerilyn A., Steven N.B., et all. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update: Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006;113;2363-72.
11. Garcia Ruiz FJ, Marin Ibanez A, Perez-Jimenez F, Pinto X, Nocea G, Ahumada C, Alemao E, Yin D; REALITY Study Group. Current lipid management and low cholesterol goal attainment in common daily practice in Spain. The REALITY Study. Pharmacoeconomics. 2004;22 Suppl 3:1-12.
12. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22:554-72.
13. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data. Am J Cardiol. 2006;97:6-26.
14. Chitturi S., George J. Hepatotoxicity of commonly used drugs: non-steroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs. Semin Liver Dis 2002; 22: 169-83.
15. de Denus S., Spinier S.A., Miller K., et al. Statins and liver toxicity: a meta analysis. Pharmatherapy 2004; 24: 584-91.
16. Gotto AM Jr. The case for over-the-counter statins. Am J Cardiol 2004; 94: 753-6.
17. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology. 2005;41:690-695.
18. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am. J Cardiol. 2006;97:52-60.
19. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N; National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel. Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):77-81.
20. Zobair M. Younossi, Arthur J. McCullough. Metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus: impact on disease progression and treatment response Liver International 2008 Volume 29 Issue 2:3 – 12.
21. Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS: Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: Results of a pilot study. Atherosclerosis 2004;174:193-196.
22. Feher MD, Caslake M, Foxon J, et al. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenofibrate. Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-399.
23. Backes L.M. et al. Fibrates: wath have we learned in the past 40 years? Pharmacotherapy 2007;27(3):412-424.
24. FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849?61.
25. Grundy S.M, Vega GL, Yuan Z et al. Effectiveness and tolerability of simvsatatin plus fenofibrate for combined hyperlipideamia (the SAFARI trial). Am. J. Cardiol. 2006;98(3):427-8.
26. The Coronary Drug Project Research group. Clofibrate and niacin in CHD. JAMA 1975, 231 (4):360-381.
27. Mallet L., Spinewine A., Huang A. The challenge of managing drug interaction in elderly people. The Lancet 2007;370:185-921.
28. May FE et al. Drug interactions and multiple drug administration. Clin Pharmacol Therapeutics 1977;22:323-28.
29. Durrington PN, Tuomilehto J, Hamann A et al. Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 dibetes patient with combined hyperlipidaemia.Diabetes Res Clin Practice 2004; 64(2):137-51.
30. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease (HATS). N. Engl. J. Med. 2001;345:1583-1592.
31. Taylor AJ, Sullenberger LE et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol (ARBITER) 2. A double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512-3517.
32. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-34.
33. Kastelein J, Akdim F et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolaemia (ENHANCE). New Engl. J.Med. 2008;358:1431-43.
34. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K et all. Intensive lipid lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS). N Engl J Med 2008;359:1343–56.
35. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA et all. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): Comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008;156:826–32.
36. Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda JM et all. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. CLAS I-II. JAMA 1990;264:3013-7.
37. Brown BG, Hillger L, Zhao X-Q et all. Types of change in coronary stenosis severity and their relative importance in overall progression and regression of coronary disease. Observations from the FATS trial. Ann NY Acad Sci 1995;748:407-18.
38. Farnier M. Perevozskaya I, Taggart WV et all. VAP II analysis of lipoprotein subclasses in mixed hyperlipidemic patients on treatment with ezetimibe/simvastatin and fenofibrate. J Lipid Res. 2008 Dec;49(12):2641-7.
39. Cabezas Gelabert R. Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial. Rev Clin Esp. 2004 Dec;204(12):632-5.
40. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS et all Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996 Jun;23(6):1464-7.
41. Holoman J., Glasa J., Kasar J. et al. Serum markers of liver fibrosis in patients with non-alcocholic steatohepatitis (NASH). Correlation to morphology and effect of therapy. J Hepatology 2000;32:210.
42. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М. Методы коррекции дислипидемии у больных с метаболическим синдромом. Российские Медицинские Вести 2008 № 4, Том XIII: 3-10.
43. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под ред. В.Т.Ивашкина, Т.Л.Лапиной. М.: Литерра, 2006;552 с.
44. Федоров И.Г., Байкова И.Е., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение. Рос мед ж 2004;2:46–49.
45. Долженко М.Н. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполидемическую коррекцию? Укр мед ж 2007;1(57).
46. Шипулин В.П., Долженко М.Н. Хронический стеатогепатоз: проспективное исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Крым мед ж 2006;3:12–16.
47. Трисветова Е.Л., Нехайчик Т.А. Липиднормализующее действие статинов и урсодезоксихолевой кислоты при ишемической болезни сердца и неалкогольном стеатогепатите. Ж-л «Здравоохранение», №1, 2008.
48. Долженко М.М., Базилевич А.Я., Перепельченко Н.А., Поташев С.В. Вплив на процеси атерогенеза: як можна зменшити дозу статинів при лікуванні хворих на ІХС та цукровий діабет 2 типу за допомогою урсодезоксихолевої кислоти // Ліки України. – 2008.
49. Sinisalo Juha,1 Vanhanen Hannu, Pajunen Pia et all. Ursodeoxycholic acid and endothelial-dependent, nitric oxide-independent vasodilatation of forearm resistance arteries in patients with coronary heart disease. 1999 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 47, 661–665.
50. Маевская М.В. УДХК и статины в лечении неалкогольного стеатогепатита: лучше ли вместе? Материалы Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». М., 19-21 марта 2007 г.