ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Плеотропные возможности Амприлана у больных АГ с сопутствующей ИБС

Мальчикова С.В., Тарловская Е.И., Шешукова С.Д.
30 Марта 2011

Введение. В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) нашли широкое применение в клинической практике для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний и болезней почек. Созданные и первоначально используемые как препараты для лечения артериальной гипертензии, впоследствии они показали высокую эффективность при лечении застойной сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда. Сейчас ингибиторы АПФ рекомендованы к применению у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) не только с целью предупреждения сердечной недостаточности, но и для профилактики первых и повторных коронарных событий [1, 2].

Для современного кардиолога очевидным становится факт необходимости первоочередного фармакологического воздействия на прогрессирование атеросклероза, приводящего к структурным и функциональным изменениям сердца и других органов, а не просто устранение симптомов ИБС. Именно поэтому для профилактики неблагоприятных исходов необходимы препараты, которые оказывают множественные положительные (плейотропные) эффекты, нормализующие или максимально улучшающие работу органов, пострадавших в результате сердечно-сосудистой патологии [3]. С этих позиций ИАПФ являются одной из самых перспективных групп лекарственных средств в связи с их ангиопротекторным и антиатерогенным эффектами, доказанными в эксперименте и клинике [4].

Плейотропия ИАПФ неразрывно связана с воздействием на эндотелий, нормальная работа которого рассматривается как ключевая в поддержании сосудистого гомеостаза. Дисфункция эндотелия кровеносных сосудов является одной из главных причин инициации атеросклеротического процесса и дальнейшего его прогрессирования. У лиц с наличием одного или нескольких факторов риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений (курение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия), и тем более у больных с клиническими симптомами ИБС, как правило, обнаруживают те или иные нарушения функции эндотелия сосудов. В ряде исследований было доказано вазопротекторное действие ИАПФ у больных ИБС (TREND, HOPE, EUROPA) и их эффективность в предотвращении развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной смерти).

Большой интерес представляет антиаритмический эффект ИАПФ. Учитывая то, что различные формы аритмий имеют в своей основе структурно-электрофизиологические изменения миокарда, важная роль в их лечении наряду с использованием антиаритмиков отводится применению средств, вызывающих регресс ремоделирования миокардиальной ткани и, предположительно, восстановление нормальной электрической активности сердца (так называемым non-channel drugs), к которым относятся ИАПФ [5]. В литературе есть сведения об успешном применении ИАПФ у больных, имеющих желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма сердца [6,7].

В связи с вышесказанным представляется интересным изучить плейотропные эффекты Амприлана у больных с АГ и сопутствующей ИБС.

Материал и методы. Под наблюдением находилось 30 больных ИБС (23 мужчины и 7 женщин) в возрасте от 48 до 70 лет, средний возраст 59+6,7. Все больные имели клинически выраженную стенокардию напряжения I–III ФК и сопутствующую гипертоническую болезнь.

В исследование не включали пациентов с декомпенсированными сопутствующими заболеваниями, лиц, принимавших в последние 4 недели кордарон, больных с пробежками желудочковой тахикардии при холтеровском мониторировании (ХМ), поскольку им требовалась другая схема лечения.

К стандартной медикаментозной терапии ИБС с учетом показаний и противопоказаний (?-адреноблокаторы, антиагреганты, статины) в начале исследования был добавлен ИАПФ Амприлан, у 13 больных – вместо другого ИАПФ.

Методы исследования включали стандартный опрос, интерпретацию анамнестических сведений и образа жизни пациента, физикальное обследование, общеклинические анализы крови, мочи, биохимическое исследования крови, ЭКГ.

Неинвазивное определение функции эндотелия [8] выполняли с помощью ультразвука на аппарате Acuson 128 ХР/10, HDI 5000 ATL (США) в В-режиме линейным датчиком с частотой 7,5 МГц. Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2 см выше локтевого сгиба, где исходно в покое измерялись ее диаметр и скорость кровотока. Для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра и накачивали ее до давления на 50 мм рт.ст. превышавшего систолическое АД. Время экспозиции - 5 мин. Диаметр плечевой артерии измеряли в течение первых 15 секунд - фаза реактивной гиперемии (РГ). После восстановления исходного диаметра артерии, пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина (НГ). Измерения сосудистого диаметра на изображениях после РГ и после приема НГ оценивали в процентах к исходной величине.

Для качественной и количественной оценки нарушений ритма сердца использовали холтеровское мониторирование ЭКГ в течение суток. Анализировали общее количество наджелудочковых и желудочковых экстрасистол (НЖЭ и ЖЭ), эпизодов частой ЖЭ, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (ПНТ) и желудочковой тахикардии (ЖТ).

Клинические и инструментальные исследования проводили до начала лечения и через 12 недель непрерывной терапии.

Обработка результатов исследования проведена методами вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ "Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz". Для каждого количественного показателя рассчитывали среднегрупповое значение, среднее квадратическое отклонение, стандартную ошибку среднего. Достоверность различий средних величин рассчитывали с помощью критерия Стьюдента.

Результаты исследования. Под влиянием лечения возросла толерантность к физической нагрузке, что проявилось в увеличении расстояния, проходимого больными до возникновения приступа стенокардии (табл. 1). Достоверно уменьшилась частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Сходные данные были получены и другими авторами, где изучались антиишемический и антиангинальный эффекты каптоприла и зофеноприла [9].

Таблица 1. Антиангинальная эффективность лечения Амприланом

ПоказательИсходноЧерез 12 недельр
Расстояние до возникновения приступа стенокардии, м370+33,3498,3+35,1<0,05
Среднее число приступов в неделю7,4+0,84,4+06<0,05
Потребность в нитроглицерине5,7+0,92,8+0,4<0,05

Антиишемический эффект ИАПФ, по-видимому, обусловлен вазодилатацией, стимуляцией анаэробного гликолиза и увеличением тканевого уровня АТФ, продукцией ангиотензина-II в коронарных сосудах, а также снижением системного АД [10]. Кроме того, ингибирование образования нейтрофилами свободных кислородных радикалов препятствует агрегации форменных элементов крови, снижая микроваскулярное повреждение и пролиферацию клеток [11].

Известно, что у здоровых людей прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с РГ должен быть более 10%. Если данный показатель составляет менее 10%, это свидетельствует о наличии дисфункции эндотелия [12]. У пациентов, включенных в исследование, этот показатель был снижен и составлял 5,7±1,2% (табл. 2). Более того, у 4 (13%) больных при проведении данной пробы определялась парадоксальная вазоконстрикторная реакция, которая свидетельствует о более выраженной дисфункции эндотелия. Вероятно, наличие вазоконстрикторной реакции связано с тем, что при атеросклерозе происходит снижение выработки и избыточное разрушение одного из основных вазодилататоров - оксида азота.

Таблица 2. Влияние Амприлана на состояние функции эндотелия плечевой артерии у больных ИБС

ПоказательИсходноЧерез 12 недельр
d 0, мм4,4+0,134,5+0,13нд
d 1, мм4,7+0,135+0,13нд
d 2, мм4,8+0,135+0,11нд
% гиперемии5,7+1,2012,1+1,32<0,05
% вазодилатации8,5+0,8414,1+1,42<0,05
V0, см/с98,3+4,35100,8+3,78нд
V1, см/с99,3+4,11113,7+4,91<0,05
V2, см/с97,5+3,38100,9+3,38нд
К0,51+0,131,4+0,26<0,05

Вместе с тем, эндотелийнезависимая вазодилатация (проба с НГ) исходно составила 8,5+0,84%, что свидетельствует о нарушении чувствительности гладкомышечных клеток артерий к нитратам (в норме диаметр артерии увеличивается на 19–23 %).

Через 12 недель лечения у пациентов было отмечено улучшение показателей, характеризующих функцию эндотелия. Согласно данным литературы, прирост эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на определенное воздействие, например лечение, более чем на 4,5% рассматривают как достоверный критерий улучшения функции эндотелия у конкретного больного. После начала терапии Амприланом этот показатель увеличился до 12,1 % (прирост составил 6,4 %). У 19 (63,3%) больных была восстановлена нормальная реакция эндотелия плечевой артерии. Эндотелийнезависимая вазодилатация также достоверно увеличилась (14,1 % по сравнению с 8,5 % до лечения). В связи с этим можно предположить, что применение Амприлана повышает чувствительность гладкомышечных клеток артерий к нитратам.

Еще одним важным критерием функции эндотелия является чувствительность к напряжению сдвига, т.е. способность плечевой артерии к дилатации (К). Как видно из табл. 2, способность плечевой артерии к дилатации за 12 недель лечения достоверно возросла.

Следует подчеркнуть, что улучшение функционального состояния эндотелия происходило на фоне лечения Амприланом у больных ИБС, которые уже получали стандартную медикаментозную терапию, включая препараты, оказывающие влияние на функцию эндотелия, – статины.

Одна из возможностей воздействия ИАПФ на эндотелиальную дисфункцию связана с восстановлением метаболизма брадикинина, нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Накопление в эндотелии брадикинина и стимуляция брадикининовых B2-рецепторов клеток эндотелия приводит к повышению продукции NO и снижению тонуса гладкомышечных клеток сосудов [13]. При этом наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностью к эндотелиальной РААС (периндоприл, рамиприл, хинаприл и трандолаприл).

Кроме того, одним из возможных механизмов действия этих препаратов может быть снижение базальной и индуцированной инсулином секреции эндотелина-1, что тоже в свою очередь стимулирует выработку NO [14].

Влияние лечения на нарушения ритма сердца у больных ИБС представлено в табл. 3.

Таблица 3. Динамика нарушений ритма сердца у больных ИБС на фоне лечения Амприланом (по данным суточного мониторирования ЭКГ)

ПоказательИсходноЧерез 12 недельДельта %р
Lg общего числа НЖЭ1,55+0,101,21+0,0921,9<0.05
Lg эпизодов ПНТ0,52+0,080,19+0,0763,5<0.05
Lg общего числа ЖЭ1,4+0,160,89+0,1736,4<0.05
Lg эпизодов ЧЖЭ0,52+0,110,14+0,1173,1<0.05

Статистический анализ антиаритмической эффективности проводился после логарифмического преобразования количества экстрасистол из-за значительного индивидуального разброса абсолютных значений этого показателя у обследованных больных по формуле: lg (n+1), где n – число экстрасистол.

Индивидуальный анализ данных суточного мониторирования ЭКГ показал, что через 12 недель у всех больных наблюдалось снижение частоты НЖЭ и ПНТ. У 83,3% больных уменьшилось количество ЖЭ, вследствие чего у большинства (68%) больных были достигнуты критерии антиаритмического эффекта, ни у кого не регистрировались эпизоды ЖТ.

Положительное влияние ИАПФ может быть связано с благоприятным воздействием препаратов этого класса на обмен электролитов и снижением симпатического влияния. Кроме того, уменьшение риска возникновения внезапной смерти возможно благодаря “стабилизирующему” влиянию ИАПФ на кардиомиоциты, что создает предпосылки для “естественного” снижения повышенной эктопической активности миокарда у больных с поврежденной сердечной мышцей [7].

Выводы:

  1. Добавление Амприлана к стандартной терапии больных с АГ и сопутствующей ИБС приводит к потенцированию антиишемического эффекта, что проявляется в улучшении переносимости физических нагрузок, уменьшении приступов стенокардии и потребности в нитратах.
  2. Амприлан способствует улучшению функционального состояния эндотелия.
  3. Применение Амприлана оказывает антиаритмический эффект у больных с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Список литературы:
1. The HOPE Study Investigators. Effects of an angitensine-converting enzyme ingibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // New Engl. J. Med. - 2000. – Vol. 342. – P. 145 – 153.
2. The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782 – 788.
3. Dendorfer A., Dominiak P., Schunkert H. ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists // Handb. Exp. Pharmacol. – 2005. - Vol. 170. – Р. 407 - 442.
4. Borghi C., Cosentino E., De Sanctis D. Angiotensin-converting enzyme inhibition and cardiovascular prevention: more than twenty years of clinical success // Ital. Heart J. Suppl. – 2005. - Vol. 6. – Р. 769 - 779.
5. Fazekas T., Liszkai G. Non-channel drugs to prevent atrial fibrillation // Orv Hetil. – 2005. - Vol. 146. – Р. 2287 - 2294.
6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Царьков И.А. Влияние рамиприла и молсидомина на желудочковую активность сердца у больных хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. – 1999. №12. - С. 14 - 19.
7. Hirayama Y., Atarashi H., Kobayashi Y. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy inhibits the progression from paroxysmal atrial fibrillation to chronic atrial fibrillation // Circ J. – 2005. - Vol. 69. - P. 671 -676.
8. Сelermajer D., Sorensen K., Gooch V., Spiegelhalter D., Miller O., Sullivan I., Lloyd J., Deanfield J. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. - Vol. 340. - Р. 1111-1115.
9. Mehta P., Przyklenk K., Kloner R. Cardioprotektive effect of captopril in myocardial ischaemia // Society of Cardiology. - 1990. - P. 94 - 99.
10. Рябинин В.А., Голиков А.П., Руднев Д.В., Спасский А.С., Лукьянов М.М. Влияние рамиприла на течение острого инфаркта миокарда // Кардиология. - 1997. - № 5. - С. 48 - 51.
11. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 4 - 11.
12. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. – 1997. №7. С. 41-47.
13. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism // Hypertension. – 1997. - Vol. 30. – Р. 371-376.
14. Desideri G, Ferri C, Bellini C, et al. Effects of ACE inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies // Diabetes. – 1997. - Vol. 46. – Р. 81-86.