ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Поражение сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите: взаимосвязь с иммунологическими нарушениями

Аничков Д.А., Шостак Н.А., Тимофеев В.Т., Царева Е.В., Платонова А.А., Правдюк Н.Г.
29 Марта 2011

Цель: выявить инструментальные признаки поражения сердечно-сосудистой системы (CCC) у больных ревматоидным артритом (РА) и оценить их взаимосвязи с иммунологическими нарушениями.

Материал и методы: Обследовано 25 больных РА женского пола (средний возраст 50±7 лет). Проводили суточное мониторирование артериального давления (АД), суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) с анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР), кардиореспираторный мониторинг (для выявления синдрома обструктивного апноэ во сне – СОАС), эхокардиографию. Изучали популяции и субпопуляции лимфоцитов периферической крови: (CD антигены), а также уровни иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM.

Результаты: У больных РА с умеренной и высокой активностью наблюдаются признаки поражения CCC (повышение АД по данным суточного мониторирования в 28% случаев, снижение ВСР – в 52%, СОАС – 56%, гипертрофия ЛЖ – 32%). Обнаружены статистически значимые корреляции индекса CD4/CD8 с параметрами ВСР, конечно-систолическим размером и фракцией выброса ЛЖ, а также отрицательные взаимосвязи маркера апоптоза (CD95) с индексами СОАС (апное-гипопное и десатурации О2) и показателями систолической функции левого желудочка (ЛЖ) (конечно-систолическим размером – КСР и фракцией выброса - ФВ). Обнаружены также статистически значимые негативные корреляции HLA-DR (числа активированных Т-лимфоцитов) и средних показателей систолического артериального давления (САД) (за сутки, дневной и ночной периоды).

Выводы: Выявленные взаимосвязи признаков поражения ССС с иммунологическими показателями указывают на роль системного воспаления и апоптоза в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при РА.

В нескольких эпидемиологических исследованиях продемонстрирована высокая частота сердечно-сосудистых событий, в том числе инфаркта миокарда и внезапной смерти, у больных РА [1,2]. По данным исследования случай-контроль, включавшего более чем 34 тыс. пациентов с РА и более 103 тыс. контрольных лиц, максимальный риск инфаркта миокарда наблюдается у женщин и не зависит от традиционных факторов риска [3]. Предполагается, что основная причина повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости у больных РА – ускоренное развитие атеросклероза [4].

Суррогатные маркеры атеросклероза, широко используемые в клинической практике, активно изучаются у больных РА. Наибольшее количество работ посвящено субклиническому каротидному атеросклерозу (толщина комплекса интима-медия, наличие бляшек) [5]. В ряде исследований изучались гипертрофия и ремоделирование левого желудочка при РА [6,7]. Помимо структурных маркеров атеросклероза, возможна оценка функциональных параметров, тесно связанных с риском ССЗ [8]. К их числу относятся суточный профиль АД, снижение вариабельности сердечного ритма и наличие синдрома обструктивного апноэ во сне. Представляет интерес изучение взаимосвязи структурных и функциональных маркеров атеросклероза с иммунологическими нарушениями, лежащими в основе патогенеза РА.

Цель работы – выявить инструментальные признаки поражения сердечно-сосудистой системы у больных РА и оценить их взаимосвязи с иммунологическими нарушениями.

Материал и методы исследования

В исследование включено 25 больных РА, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова.

Критериями включения были: женский пол, возраст 35-65 лет, диагноз РА (по критериям АРА 1987 г.), информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения служили: стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, реваскуляризация в анамнезе, клинические проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) II-IV ФК, клапанные пороки сердца, периферический атеросклероз (с клиническими проявлениями), гемодинамически значимые аритмии, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, полинейропатия, наличие факторов риска, требующих немедленного назначения терапии – повышение АД ? 180/110 мм рт.ст. и общего холестерина (ОХС) ? 8 ммоль/л, уже проводимая антигипертензивная, липидснижающая терапия, верифицированный диагноз сахарного диабета 1 или 2 типа, клинически значимые заболевания щитовидной железы (гипотиреоз, диффузный токсический зоб), онкологические заболевания, острые воспалительные заболевания, психические заболевания, алкоголизм и употребление наркотиков, прием психотропных препаратов.

Протокол исследования. Проведено одномоментное исследование, включавшее сбор жалоб и анамнеза для выявления факторов риска ССЗ, антропометрические измерения (рост, вес, расчет индекса массы тела - ИМТ, окружности талии и бедер, их отношения - ОТ/ОБ), оценку суставного статуса (счет припухших, болезненных суставов, индекс Ричи), проводили оценку внесуставных проявлений и длительности заболевания. Проводилась оценка боли в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Суммарную активность РА оценивали с помощью показателя активности заболевания – Disease Activity Score (в модификации DAS28, которая включает число болезненных суставов из 28, число припухших суставов из 28, уровень СОЭ и общее состояние здоровья пациента по ВАШ). Определяли концентрацию глюкозы крови натощак, уровень общего холестерина, а также количество лейкоцитов, уровни СОЭ и С-реактивного белка (СРБ). Пациентам с РА определяли РФ в сыворотке крови.

Всем пациентам проводились суточное мониторирование АД (осциллометрические приборы ABPM-04 и ABPM-05, Meditech, Венгрия), суточное мониторирование ЭКГ с анализом ВСР (прибор MT-100, Schiller, Швейцария), кардиореспиратоный мониторинг (прибор ApneaLink, ResMed, Германия), эхокардиографию (GE Logic 400, США).

Исследование популяций и субпопуляций лимфоцитов. Обследование иммунного статуса периферической крови при РА проводилась по следующим показателям СD-антигенов: CD3, СD4, CD8, CD10, CD20, СD25, CD38, CD95, HLA-DR; иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM. Лимфоциты и их субпопуляции определяли методом иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител. Уровень иммуноглобулинов (Ig) определяли в сыворотке крови по Манчини в планшетах фирмы «Реафарм».

Статистические методы. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc, США). Нормальность распределения переменных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные переменные в случае нормального распределения представлены в виде средних значений и стандартного отклонения, при отклонении от нормального – в виде медианы и квартилей. Качественные переменные представлены в виде абсолютных и относительных (%) частот. Сравнение качественных признаков проводили с помощью точного критерия Фишера, количественных – с помощью критерия Манна-Уитни. Проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническая характеристика обследованных больных РА представлена в табл. 1. Все пациенты получали терапию нестероидными противовоспалительными препаратами; 5 больных – глюкокортикостероидами (преднизолон от 5 до 30 мг/сут); 13 получали лечение метотрексатом (в дозе 7,5 – 15 мг/нед).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА

ПоказательБольные РА (n=25)
Возраст, лет50±7
ИМТ, кг/м226,4±4,6
ОТ, см84 (77; 90)
ОТ/ОБ0,82±0,07
Курящие, n7
Постменопауза, n 16
САД/ДАД, мм рт.ст.121±13/79±9
Общий холестерин, ммоль/л5,0±1,1
Глюкоза, ммоль/л5,3±0,8
Длительность РА, лет8 (2; 11)
Утренняя скованность, мин90 (30; 120)
Боль по ВАШ, мм50 (25; 80)
DAS284,5±1,2
Внесуставные проявления, n 7
Серопозитивность, n 17
СОЭ, мм/ч25 (14; 35)
СРБ, мг/л26 (1,5; 72)
Проводимая терапия:
Глюкокортикостероиды, n
Метотрексат, n (%)

5
13
Данные представлены как M±SD; Me (25%; 75%) или число больных.

Данные инструментального обследования представлены в табл. 2. При проведении СМАД повышение среднесуточного АД (САД более 130 и /или ДАД более 80 мм рт. ст.) выявлено у 7 из 25 больных (28%), недостаточное снижение ночного АД (менее 10%) – у 12 больных для САД и у 10 – для ДАД. По данным литературы, повышение среднесуточного АД обладает независимым от уровня офисного АД прогностическим значением в общей популяции [9]. Недостаточное снижение АД ночью также ухудшает прогноз в отношении сердечно-сосудистых событий [10].

Таблица 2. Данные инструментального обследования больных РА (n=25)

ПоказательЗначение (M+/-SD или Me [25%, 75%])Диапазон
Суточное мониторирование АД
Среднесуточное САД, мм рт.ст.122,6+/-12,097–150
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.75,7+/-8,460–94
Среднедневное САД, мм рт.ст.125,8+/-12,798–158
Среднедневное ДАД, мм рт.ст.79,4+/-9,062–103
Средненочное САД, мм рт.ст.116,3+/-12,796–137
Средненочное ДАД, мм рт.ст.68,7+/-8,956–86
Суточный индекс САД, %10 (3; 14)-4–17
Суточный индекс ДАД, %15 (7;20)-5–25
Вариабельность сердечного ритма
SDNN, мс96,5 (80,5; 121,0)68–143
SDANN, мс80,5 (65,5; 103,5)53–123
rMSSD, мс26,5 (21,0–40,5)12–49
Кардиореспираторный мониторинг
Индекс апноэ-гипопноэ6 (3; 11)1–30
Индекс десатурации О23,5 (1; 7)0–25
Десатурация (средняя), %95,5 (93; 97)76–98
Индекс апноэ1 (1; 3)0–8
Индекс гипопноэ5,0 (1,5; 8,5)1,0–24,0
Эпизоды апноэ, n5,0 (3,5; 19,5)0–80
Эпизоды гипопноэ, n30,0 (11,0; 58,5)5–191
Эхокардиография
Размер ЛП, см3,46+/-0,362,70–4,10
КСР ЛЖ, см3,10+/-0,412,40–4,20
КДР ЛЖ, см4,60+/-0,403,9–5,7
МЖП, см0,96+/-0,140,70–1,25
ЗСЛЖ, см0,99+/-0,150,70–1,25
ИММЛЖ, г/м2,742,3+/-10,219,6–66,2
ФВ, %62+/-751–74

При исследовании ВСР (по данным Холтеровского мониторирования, см. табл. 2) значение SDNN, основного параметра вегетативной дисфункции, ниже 100 мс выявлено у 13 пациенток (52%). По данным исследований, проведенных у больных с постинфарктным кардиосклерозом, снижение SDNN <100 мс приводит к повышению риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений [11]. Продемонстрировано также прогностическое значение низкой ВСР в небольшой группе больных РА [12].

Синдром обструктивного апноэ во сне – независимый фактор сердечно-сосудистой и общей смертности в общей популяции [13]. По мнению A. Holman, СОАС является важным патогенетическим звеном ССЗ у больных РА [14]. «Золотой стандарт» диагностики СОАС – полисомнография, однако ее выполнение сопряжено со значительными трудностями. Для скрининга СОАС возможно применения кардиореспираторного мониторинга (исследования воздушного потока и пульсоксиметрии), проводимого в амбулаторных условиях [15]. По данным нашего исследования, СОАС (индекс апноэ-гипопноэ более 5) при проведении кардиореспираторного мониторинга выявлен у 14 из 25 больных РА (56%). Показатели кардиореспираторного мониторинга представлены в табл. 2.

Распространенность СОАС в популяции изучена в нескольких исследованиях и составляет около 20% [16]. По данным двух небольших исследований, проведенных в США и Японии, СОАС выявлен в 45% (n=80) и в 53,1% (n=96) случаев, соответственно [16,17]. Таким образом, полученные нами данные хорошо согласуются с литературными.

Данные ЭхоКГ у обследованных больных РА также представлены в табл. 2. Гипертрофия ЛЖ (индекс массы миокарда левого желудочка - ИММЛЖ > 47 г/м2) выявлена у 8 больных (32%); систолическая функция была сохранена у всех пациентов. Полученные данные согласуются с результатами недавнего исследования R.L. Rudominer и соавт., в котором продемонстрирована независимая ассоциация РА и увеличенной массы миокарда ЛЖ [7].

Результаты исследования популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови, а также уровни иммуноглобулинов представлены в табл. 3. Выявленные иммунологические нарушения соответствуют клиническим проявлениям РА у обследованных больных.

Таблица 3. Популяции, субпопуляции лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов у больных РА (n=25)

Показатель, % или г/лЗначение (Me [25%, 75%])Диапазон
СD370 (63; 78)18–89
СD456 (44; 62)30–75
CD830 (22; 36)10–67
CD4/CD81,7 (1,4; 2,5)0,9–3,5
CD1010 (4,5; 19,5)0–44
CD1628 (23; 35)13–46
CD2036 (30; 47)5–68
CD2525 (20; 35)10–61
CD3827,5 (24,5; 33,5)15–67
CD9540 (28; 46)13–55
HLA-DR28 (21; 36)13–64
IgA 4,5 (3,1; 7,8)2,0–9,4
IgG28,3 (21,5; 33,0)15,8–40,9
IgM2,8 (2,4; 2,9)0,8–7,9

Проанализирована взаимосвязь инструментальных признаков поражения сердечно-сосудистой системы и иммунологических показателей у больных РА. Выявленные зависимости представлены в табл. 4. Обнаружены статистически значимые корреляции индекса CD4/CD8 с параметрами ВСР, конечно-систолическим размером и фракцией выброса ЛЖ. Полученные данные можно объяснить ухудшением адаптивных возможностей сердца при нарастании числа хелперов и снижении супрессоров. Отрицательные взаимосвязи маркера апоптоза (CD95) с индексами СОАС (апное-гипопное и десатурации О2) возможно, обусловлены снижением готовности лимфоцитов к апоптозу в условиях интермиттирующей гипоксии, характерной для СОАС. Сходные данные были получены в работе L. Dyugovskaya и соавт. в отношении сниженной готовности к апоптозу нейтрофилов у больных СОАС [18]. Аналогичная зависимость CD95 и показателей систолической функции ЛЖ (КСР и ФВ) также можно объяснить влиянием интермиттирующей гипоксии на миокард.

Статистически значимые негативные корреляции HLA-DR (числа активированных Т-лимфоцитов) и средних показателей САД (за сутки, дневной и ночной периоды) вероятно, обусловлены блокадой рецепторного аппарата лимфоцитов у больных с повышенным АД.

Выводы

  1. У больных РА с умеренной и высокой активностью наблюдаются признаки поражения сердечно-сосудистой системы (повышение АД по данным суточного мониторирования в 28% случаев, снижение ВСР – в 52%, СОАС – 56%, гипертофия ЛЖ – 32%).
  2. Выявленные взаимосвязи с иммунологическими показателями указывают на роль системного воспаления и апоптоза в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при РА. Учитывая предварительный характер полученных данных, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.