ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Результаты клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина-2 при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью
ПУБЛИКАЦИИ

Результаты клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина-2 при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Драпкина О.М.
16 Марта 2011
Глубокоуважаемые коллеги, здравствуйте. С большим удовольствием я очень рада приветствовать практически всю Россию, всех докторов, которые нас смотрят; и сегодня мне выпало говорить о сердечной недостаточности и о том, каким образом мы можем помочь пациенту – а это очень частый, скажем так, гость у терапевта, у кардиолога, у врача-интерниста. Каким образом мы можем помочь справиться с неприятными явлениями сердечной недостаточности? На экране одно из определений сердечной недостаточности. На самом деле, их предложено очень много; и все еще не смолкают споры о том, как трактовать сердечную недостаточность: как синдром или как заболевание со своей этиологией и с определенным прогнозом. Но мы точно можем сказать, что наступивший 21-й век можно с полной уверенностью охарактеризовать как столетие надвигающейся эпидемии сердечной недостаточности. Значимый качественный скачок в лечении заболевания, который приводит к развитию недостаточности (например, инфаркт миокарда, который мы научились хорошо лечить); общая тенденция к постарению человечества, а также внедрение новых высокочувствительных методов выявления и диагностики сердечной недостаточности постепенно привели к тому, что прогноз больного с хронической сердечной недостаточностью 4-го функционального класса, по Нью-Йоркской классификации, приближается к прогнозу больного с раком легкого третьей В-стадии. И надо сказать, что каждый двадцатый живущий взрослый человек на Земле имеет диагноз и имеет проявление синдрома хронической сердечной недостаточности. Критерии диагноза определены давно. Уже ставшее классикой Фремингемское исследование подарило нам основные и дополнительные клинические критерии хронической сердечной недостаточности. И к основным, по мнению исследователей, следует относить параксизмальную ночную одышку, набухшие яремные вены, влажные хрипы в легких, кардиомегалию, острый отек легких, ритм галопа и печеночно-яремный рефлюкс. К дополнительным относятся отеки нижних конечностей, одышка при физической нагрузке, ночной кашель, гидроторекс, гепатомегалия и тахикардия более 120 ударов в минуту. С чем приходит пациент к врачу? Конечно, пациент приходит с тем, что его мучает. И больше всего мешает жить нашим пациентам одышка, иногда мучительное чувство нехватки воздуха, которое практически не позволяет ничем заниматься. И одышка у пациентов, приходящих к врачу-интернисту, встречается в 98% случаев. Несколько реже жалобы на быструю утомляемость. И на третьем месте стоят жалобы на сердцебиение, а иногда и перебои в работе сердца. Чувствительность и специфичность этих симптомов разная, но она практически ни в одном симптоме не приближается к 100%. Поэтому вопросы улучшения диагностики хронической сердечной недостаточности и сейчас актуальны, так же, как и 150 лет тому назад. В лекциях Сергея Петровича Боткина мы можем встретить много красочных детальных описаний больного как с явлениями левожелудочковой недостаточности, так и с явлениями правожелудочковой недостаточности. Поначалу в его лекциях мы можем встретить описания, по сути аналогичные функциональным классам, предложенным Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов; потому что он пишет о том, что первой жалобой пациента является одышка. С большим ослаблением сердца, пишет Сергей Петрович, одышка нарастает и, наконец, начинает преследовать больного даже в покое. И вот еще одна цитата: «О существовании явления застоя венозной крови мы судим по различным клиническим припадкам, выражающимся или в виде увеличения объема органа – как, например, печени; или по изменениям отправления органа при венном застое в почках, или по выступлению жидкой части крови сквозь стенку сосудов в окружающую клетчатку или полости». Конечно, это описание мы видим практически ежедневно на наших обходах в клиниках. Но все-таки хочется аннотировать внимание на том, что диагноз ХСН – именно диагноз ХСН – это диагноз у постели больного. Это кропотливая работа, которая проходит в палате и позволяет выявить основные симптомы, которые мы видим у больных с хронической сердечной недостаточностью. И на серии следующих слайдов будут представлены симптомы пациентов, которые проходили лечение в Клинике пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии в отделениях кардиологии, интенсивной терапии, в отделении гепатологии. Вот данный пациент, пациент с дилатационной алкогольной кардиомиопатией. Мы видим, что у пациента и кончик носа, и губы, и уши, и щеки окрашены в такой синеватый цвет; и это говорит о том, что у пациента периферический цианоз. Конечно, мы можем представить руки этого пациента: они, скорее всего, будут холодными – потому что речь идет, действительно, о сердечном периферическом цианозе. И вот мочка уха сфотографирована у этого же пациента. Видно, что ободок мочки уха тоже синюшный; и очень интересно было наблюдать за динамикой окрашивания уха у этого пациента, на фоне улучшения сердечной деятельности, на фоне уменьшения одышки: мочка его уха становилась все более и более бледной. Обратите, пожалуйста, внимание на пациентку с набухшими шейными венами. История этой пациентки тоже очень интересна: она поступила в отделение интенсивной терапии с выраженными явлениями декомпенсации кровообращения и с отеками на ногах. Причем самое интересное, что больше всего этой пациентке мешало жить ощущение давления в правом подреберье – по-видимому, за счет гепатомегалии. И у этой пациентки, как видно на этом слайде, отмечались набухшие шейные вены. Но самое интересное, что в процессе диагноза мы обнаружили у 77-летней женщины врожденный дефект межпредсердной перегородки, с которым она прожила, в общем-то, до столь преклонного возраста и имела возможность иметь трех детей. Цианоз языка у больной с постинфарктным кардиосклерозом. Здесь еще наверху слайда виден кусочек ее носа: он такой тоже синеватый. Надо сказать, что у этой пациентки имелась как сердечная недостаточность, так и выраженное проявление дыхательной недостаточности, поскольку она являлась злостной курильщицей. Иногда осмотр больного позволяет нам уже сразу сказать, какова этиология сердечной недостаточности. И мы знаем по данным литературы, что львиная доля сердечной недостаточности приходится на ишемическую болезнь сердца и на инфаркт миокарда. И такие проявления гиперхолестеринемии, как ксантелазмы у больной с постинфарктным кардиосклерозом, ксантома у больной с гиперхолестеринемией, конечно, заставят нас исследовать липидный спектр и назначить те препараты, которые необходимы, у больных с дислипидемией. И, наконец, так называемые болезни богатых: таких пациентов у нас тоже много. Например, проявления гиперурикемии, подагра. В частности, этот пациент, руку которого мы видим, поступил с выраженной одышкой и с невозможностью находиться в горизонтальном положении. Надо сказать, что не только кристаллы отложились у него в руках, но и на ушах; и, когда мы терли этому пациенту уши, то на наших пальцах оставались кристаллы уратов. Ну, и, наверное, такую картинку мы очень часто можем увидеть: я имею в виду ухо. Такое ухо мы часто видим даже в повседневной жизни. Если обратить внимание, то мочку уха как бы разделяет продольная складка. Это так называемая атеросклеротическая складка, или положительный симптом Френка, который тоже свидетельствует чаще всего о гиперхолестеринемии. И если этот симптом сочетается с так называемым симптомом Габриеля: выраженный рост волос на козелке – то мы с уверенностью можем говорить, что, наверное, уровень липопротеидов низкой плотности у данного пациента будет не в нормальных пределах. Кстати говоря, это ноги с трофическими язвами пациента с дилатационной кардиомиопатией, про которого я рассказывала в самом начале знакомства с симптомами хронической сердечной недостаточности. У этого пациента были выражены отеки именно стоп и трофические изменения голеней. А это пациент… Мы видим остатки наших пальцев при надавливании на кожу лодыжек; и эти пальцы, в общем-то, долго оставались на коже данного пациента. Этот пациент перенес острый инфаркт миокарда, который осложнился явлениями хронической сердечной недостаточности. Несмотря на то, что симптомы все более и более детализируются; несмотря на то, что в арсенале врача имеется много препаратов, которые способны улучшить состояние пациентов, все же золотой стандарт диагноза хронической сердечной недостаточности не определен. Что же является этим стандартом, и есть ли он вообще? Для того чтобы ответить на этот вопрос, мы, на базе нашей кафедры, спланировали исследование, в которое вошли 90 больных с постинфарктным кардиосклерозом с явлениями хронической сердечной недостаточности. Сразу оговорюсь, что фракция выброса у всех включенных в наше научное исследование пациентов составляло менее 40%; у всех имелся Q-инфаркт в анамнезе. И была проведена тщательная клиническая оценка каждого пациента, в которую входили тщательный анализ жалоб, факторов риска развития сердечной недостаточности, оценивались клинические симптомы сердечной недостаточности. Причем каждый пациент и его сердечная недостаточность были классифицированы по всем возможным классификациям, доступным нам сейчас: функциональный класс хронической сердечной недостаточности по Нью-Йоркской классификации, стадия сердечной недостаточности по классификации Стражеско-Василенко; тест шестиминутной ходьбы провел, как бы испытал на себе каждый пациент до лечения и после лечения. Был определен балл клинического состояния по так называемой шкале оценки клинического состояния, величина фракции выброса. Конечно, это не тот полный перечень; потому что полный перечень включал в себя 178 параметров на каждого больного. И для получения некой математической модели хронической сердечной недостаточности нами был применен факторный анализ. Надо сказать, что факторный анализ находит применение в областях, связанных с исследованием многопараметрических объектов; и этот метод позволяет решать проблемы концентрации информации об объекте наблюдения путем выражения большого числа признаков через меньшее число, но более емких характеристик. Таким образом, фактор – это линейная комбинация двух или большего числа статистически связанных исходных параметров. И мы получили на каждого пациента определенные факторы. Вот на этом слайде представлена схематическая формула фактора оценки степени тяжести сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда. В эту формулу вошли симптомы с определенной степенью корреляции. И, если расшифровать и проанализировать эту формулу, то окажется, что критериями диагноза, исходя из нашего исследования, служат следующие. К основным относится одышка, сердцебиение, набухшие шейные вены, ортопноэ, влажные хрипы в легких, ритм галопа, гепатомегалия, отеки, уровень систолического артериального давления и функциональный класс, по Нью-Йоркской классификации. Я позволю себе сравнить эти два алгоритма диагностики хронической сердечной недостаточности. Справа представлены результаты нашего исследования; и, естественно, мы сравниваем с классическим исследованием, Фремингемским. Что получилось? Тахикардия более 120 ударов в минуту (в нашем исследовании выражалась, как субъективная жалоба больного – сердцебиение) перешла в основные характеристики хронической сердечной недостаточности. Отеки тоже поменяли свое место: из дополнительных критериев они перешли к основным критериям в нашем исследовании. Кроме того, основные критерии в нашем исследовании дополнились уровнем систолического артериального давления и функциональным классом классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов сердечной недостаточности. Дополнительные критерии претерпели существенные изменения. И сюда были включены тест шестиминутной ходьбы, который позволяет объективизировать данные хронической сердечной недостаточности, которые мы получаем при ее классификации, фракции выброса левого желудочка. И что, на мой взгляд, очень важно, степень митральной и трикуспидальной регургитации, которая, в свою очередь, будет отражать степень увеличения как левого предсердия, так и правого предсердия и давления в легочной артерии. Таким образом, диагноз хронической сердечной недостаточности – это, безусловно, диагноз у постели больного. Мы ставим этот диагноз, оценивая жалобы пациента и оценивая клиническую симптоматику, которую, опять же, мы получаем в процессе общения с пациентом. Другое дело, что инструментальные тесты и эхокардиографическое исследование (при необходимости коронарография) дает возможность оценить этиопатогенез и определить прогноз данного конкретного пациента. И, соединившись вместе, все это ведет к тому, чтобы выбрать правильно лечение данному пациенту. Сегодня мне выпало говорить о воздействии на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Всем хорошо известная схема: ангиотензиноген, который вырабатывается в печени под воздействием ренина, вырабатываемого почками, превращается в неактивный декапептид (ангиотензин-1), который, в свою очередь, с помощью ангиотензинпревращающего фермента, или киназы-II, как его еще называют, уже превращается в активный метаболид, ангиотензин-2, который и служит на сегодняшний день неоспоримо основным эндогенным вазоконстриктором. Каким образом мы можем воздействовать на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему? У нас есть несколько вариантов. Первое, мы можем заблокировать ангиотензинпревращающий фермент; но в этом случае блокада ангиотензина-II будет неполной, потому что существует так называемые не-АПФ-зависимые пути синтеза ангиотензина-II. Другой способ. Мы можем воздействовать (и у нас есть такие препараты) на АТ-рецепторы первого типа; потому что именно АТ-рецепторы первого типа и связывание ангиотензина-2 с этим типом рецепторов приводит к вазоконстрикции, пролиферации, нарушению диастолы, повышению жесткости миокарда. Но тогда возникает вопрос: что будут делать АТ2-рецепторы. Они тоже будут связываться с ангиотензинном–II? Все было бы хорошо, если бы не были выделены еще несколько АТ-рецепторов – так называемые Х-рецепторы. Это АТ-рецепторы 3 типа, 4 типа, 5 типа, действие которых до сих пор окончательно не изучено. И, в конце концов, мы можем воздействовать на альдостерон с помощью блокаторов альдостерона. С позиции медицины, основанной на доказательствах, я попытаюсь ответить, каким образом в практической деятельности наиболее целесообразно применение вот этих комбинаций. Потому что все еще есть нерешенные вопросы воздействия на ренин-ангиотензиновую систему при хронической сердечной недостаточности. И первый нерешенный вопрос: сопоставим ли по эффективности… даже не что эффективнее, а сопоставим ли по эффективности относительно новый класс – это антагонисты рецепторов альдестерона ингибитором АПФ. И второй вопрос. Если мы посмотрим на предыдущий слайд, то возникает желание как бы ингибировать эту систему с нескольких позиций. Можно сделать, например, двойной блок ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина или ингибитора АПФ и заблокировать синтез альдостерона. Таким образом, все это порождает следующий вопрос: а оправдан ли двойной или даже тройной блок системы ренин-ангиотензин-альдостерона. И здесь возможны следующие комбинации: ингибитор АПФ, плюс, антагонист рецепторов к альдостерону; антагонист рецепторов ангиотензина и альдоактон, ингибиторы АПФ и альдоктон. Ингибиторы АПФ при хронической сердечной недостаточности изучены в огромном количестве исследований, и здесь представлены основные из них. Это, конечно, далеко не полный перечень; но метаанализ всех исследований… Обратите, пожалуйста, внимание, что фракция выброса у исследуемых групп низкая – ниже 40%, ниже 35%. Это 3, 4 класс, по Нью-Йоркской классификации. Метаанализ можно свести к основным трем положениям. При применении ингибиторов АПФ у больного с хронической сердечной недостаточностью риск смерти после инфаркта снижается на 26%, риск повторной госпитализации по причине сердечной недостаточности снижается на 27%, и риск повторного инфаркта миокарда снижается на 20%. Антагонисты рецепторов ангиотензина-II: какова их роль и каково их место в лечении больного с хронической сердечной недостаточностью? Надо сказать, что исследования «Элит», «Оптимал», «Резолв», которые сравнивали эффективность ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина, не показали достаточной эффективности этой группы препаратов для больных с хронической сердечной недостаточностью. И своеобразными спасителями для этой группы послужило исследование в «Элиан», на котором я чуть-чуть более подробно остановлюсь. Умами исследователей владела или двигала гипотеза: сопоставимы ли по эффективности «Валсартан» и «Каптоприл». Почему «Валсартан» пытались сравнивать с «Каптоприлом»? Потому что это первый ингибитор АПФ, он хорошо изучен; и, в общем-то, хорошо продемонстрировано в крупных эндомизированных исследованиях его влияние на смертность, на частоту возникновения инфаркта миокарда. Есть ли преимущество при назначении комбинации ингибиторов АПФ и различных сартанов? Результаты, в общем-то, не заставили себя долго ждать; и оказалось, что, по влиянию на конечные точки – а именно на сердечно-сосудистую смертность, на частоту возникновения инфаркта миокарда, на частоту возникновения сердечной недостаточности - «Валсартан» и «Каптоприл» были абсолютно сопоставимы. Но по безопасности комбинация этих двух препаратов не показала преимуществ перед применением каждого из исследуемых препаратов. Но все же детальный анализ данного исследования позволил доктору Манну и коллегам в “English Journal Medicine” в 2003 году опубликовать такую цитату, что, появилась безопасная и столь же эффективная альтернативная стратегия снижения риска смерти у больных с хронической сердечной недостаточностью. И, наконец, третье звено воздействия на ренин-альгиотензин-альдостероновую систему. Здесь можно отметить два крупных исследования. Это исследования Рейлс и EPHESUS (26:28); и анализ этих двух исследований позволил предложить следующий алгоритм действия: назначать больным с хронической сердечной недостаточностью, начиная с третьего функционального класса, небольшие дозы спиронолактона (это 12,5-25 мг в сутки) и при этом тщательно контролировать и мониторировать уровень калия плазмы и уровень креатинина. Если уровень калия плазмы превышает 5 мМоль на литр, то применение этих препаратов нецелесообразно (и соответствующее значение уровня креатинина). Таким образом, какой совет мы можем дать практическому врачу? Или даже не совет; а что мы можем взять на вооружение, исходя из анализа медицины, основанной на доказательствах? Итак, если на приеме пациент с хронической сердечной недостаточностью и у него нет непереносимости ингибиторов АПФ в виде выраженного сухого кашля или ангионевротического отека, то мы должны начать лечение с маленьких доз ингибиторов АПФ. Если у пациента есть непереносимость ингибиторов АПФ, то мы можем применять в терапевтической дозе блокаторы-антагонисты рецепторов к ангиотензиногену-II. Мы должны добавить спиронолактон к ингибиторам АПФ или к АРА при фракции выброса менее 40% у пациента. И мы имеем право добавить блокаторы ангиотензиновых рецепторов к ингибиторам АПФ, но здесь очень важно: при достижении адекватной дозы ингибиторов АПФ. Еще раз хочу обратиться к третьему пункту данного алгоритма. Когда мы добавляем спиронолактон к ингибиторам АПФ, необходим очень тщательный контроль уровня калия и уровня креатинина; причем этот контроль должен осуществляться через неделю после начала лечения или после изменения дозы одного из препаратов. На этом, наверное, можно было бы и закончить, если бы не одна подгруппа, которая выделялась практически во всех исследованиях, проводимых у больных с сердечной недостаточностью; и это группа пациентов с фибрилляцией предсердия. На данном слайде представлены как бы портрет предсердия в норме и портрет предсердия у больного с хронической сердечной недостаточностью. И мы видим, что у больного с хронической сердечной недостаточностью очень выраженный интерстициальный фиброз. Он действительно развивается при сердечной недостаточности и способствует развитию фибрилляции предсердия, замедляя предсердное проведение и способствуя появлению волн re-entry. Таким образом, и здесь есть на что воздействовать ингибиторам АПФ. И, естественно, в этом процессе интерстициального фиброза активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы тоже трудно переоценить. И я с большим удовлетворением могу представить теперь уже русское исследование, которое было выполнено в Санкт-Петербурге профессором Татарским. Он изучал влияние лизиноприла на течение фибрилляции предсердий. Очень кратко расскажу, что в это исследование было включено 50 пациентов с фибрилляцией предсердий, с пароксизмом, длящимся не менее 48 часов. Было проведено клиническое исследование, инструментальное исследование, которое вот представлено на этой строке. И больные все были рандомизированы на две группы, основную группу которые получали даприл в индивидуально подобранной дозе и в группу больных, которые лечились антиаритмическими препаратами. Так вот в группе у больных, которые наряду с антиаритмическими препаратами регулярно получали ингибиторы АПФ, происходило уменьшение частоты пароксизма в фибрилляции предсердий, укорочение эпизодов аритмии. И как бы переносимость фибрилляции предсердий и переносимость пароксизмов улучшалось, потому что отмечалась трансформация в бессимптомную форму. Таким образом, лечение ингибиторами АПФ, в частности даприлом, абсолютно показано с целью нормализации гемодинамики и с целью уменьшения эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновая системы у больных с фибрилляцией предсердий. А больные с фибрилляцией предсердий, вот по данным нашей клиники, например, с 2000 года по 2005 год составляет 0,7% от всех госпитализированных больных. Таким образом, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ведет через ряд опосредованных механизмов к печальным событиям – к инсульту, гипертензии, к ишемической болезни сердца и к сердечной недостаточности, к почечной недостаточности. Очень много точек приложения для воздействия гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. И, конечно, пациент в случае отсутствия влияния на нее через ряд печальных событий приходит к смерти. Это портрет гремучей змеи (…) (228.23) Именно ей мы обязаны тому, что сейчас имеем возможность воздействовать на эту систему, ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Потому что, изучая яд вот этой красавицы, Ферейро обнаружил способность стабилизировать брадикинин. И именно из этого яда и было сначала синтезировано вещество, которое вызывало стойкий коллапс, а затем это явилось там прапрапрабабушкой тех препаратов, которые и мы имеем сегодня. Спасибо за внимание.