ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Рациональный выбор антибиотика: взгляд фармаколога.

Карева Е.Н.
20 Мая 2014

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Сейчас я с удовольствием попрошу Елену Николаевну Кареву, доктора медицинских наук, профессора, сделать сообщение «Рациональный выбор антибиотика» вот уже с позиции фармаколога. Пожалуйста, Елена Николаевна.

Елена Николаевна Карева, профессор:

– Спасибо большое. Рациональный выбор любого лекарственного препарата заключает в себе принцип разумной достаточности. Но что касается именно антибактериальной терапии, здесь, конечно, важно, чтобы подобранный антибиотик, во-первых, был правильно угадан, если мы про эмпирический подбор говорим. Во-вторых, с современных позиций, учитывая огромное количество резистентных форм микроорганизмов, желательно было бы, чтобы выбранный антибактериальный препарат в меньшей степени индуцировал эту самую резистентность. И, конечно же, чтобы препарат, его использование не позволяло переходить заболеванию в хроническую форму, то есть предупреждение хронического развития.

И давайте вернемся к ситуации следующей. Внебольничная пневмония, о ней сейчас, в основном, пойдет речь, неспецифическая инфекция. Естественно, основные патогенны – это те микроорганизмы, которые находятся у нас в нестерильных зонах. И соответственно, мы вправе ожидать… Этиология внебольничных пневмоний тоже нам вполне известна. Инфекционный процесс обычно начинается или является результатом так называемого нарушения паритета микробиота. Если мы вспомним с вами, микробиот – это в организме человека имеются микроорганизмы, на одну клетку человека приходится до ста микроорганизмов. Это и бактерии, и вирусы, и простейшие черви. То есть все они здесь есть. Так вот, для того чтобы начался инфекционный процесс, необходимо, соответственно, преодолеть некие границы, возможно, механические причины нарушения. И вторая причина чаще всего – как раз вирусная атака. Как говорят классики, вирус выносит приговор человеку, а присоединившаяся бактериальная флора приводит этот приговор в исполнение. Как только появляется гнойное отделяемое, необходимо начинать антибактериальную терапию, не раньше.

Итак, внебольничная пневмония, основная причина этиологическая – это пневмококки, в первую очередь, H. influenza, M. Catarrhalis. И вот цитата Сергея Михайловича Навашина, хотела бы я отметить одну фразу, что нельзя надеяться на существование некой волшебной золотой таблетки. Нет и не будет никогда антибактериального препарата, который не будет вызывать резистентность. Здесь мы должны реально смотреть на жизнь.

Неправильное использование антибактериальных препаратов, широкое их использование, сейчас мы на этом тоже остановимся, приводит к появлению полирезистентных микроорганизмов. И вот вам, пожалуйста, пример - пандраг-резистентных. То есть эта синегнойная палочка не чувствительна ни к одному из существующих в настоящее время антибактериальных препаратов.

Каковы же механизмы возникновения резистентности микроорганизмов к антибиотикам? Несоблюдение дозы, длительности приема, кратности приема и нецелевое использование. Антибактериальные препараты – очень благодарные препараты в каком плане: если врач угадал с препаратом, фактически в ближайшие часы, сутки, мы видим положительную динамику. И соответственно, когда прекращают? Опять же, это исследование все показывает. Когда прекращают пациенты да и врачи сами, когда лечатся, прекращают принимать антибактериальный препарат – да через сутки после того как ушла основная симптоматика. Правильно? И мы с вами как раз получаем то, что мы подращиваем сами себе резистентные формы. Нецелевое использование антибактериальных препаратов. Посмотрите, пожалуйста, 2010 год, что нам говорят. антибактериальные препараты используются очень активно в сельском хозяйстве: это и мясная промышленность, это и птица, это и рыба, это, посмотрите, даже медоносные пчелы не избежали своего участия. При этом если раньше использовали антибактериальные препараты исключительно для того, чтоб предупредить инфекционный падеж скота, то оказалось, что использование антибактериальных препаратов приводит к приросту мышечной массы. И теперь антибиотики используют не только в эпидемиологических каких-то опасных ситуациях, а все время. И что мы с вами видим, посмотрите, пожалуйста. Рыба…

Ивашкин В.Т.:

– (…).

Карева Е.Н.:

– Да, конечно. Особенно тех осетров, которые сидят в бочках. Там вот, смотрим дальше. 2012 год, вот это европейское медицинское общество представляет нам использование антибактериальных препаратов в, соответственно, пищевой промышленности. То есть здесь идет речь о сельском хозяйстве. Цветами, соответственно, определено, какие антибактериальные препараты используются. На первом месте – больше всего и чаще всего это тетрациклины и бета-лактамы. 80% всего объема антибактериальных препаратов, производимого на планете Земля, используются в сельском хозяйстве. И поэтому ничего удивительного нет в том, что, вы помните, в 2009 году в Испании проводили исследование: детей, которые никогда в жизни не получали антибактериальную терапию, проверяли Escherichia coli на предмет резистентности к антибактериальной терапии. Что же оказалось? Более половины штаммов Escherichia coli были резистентны к пенициллинам, хотя дети никогда не получали антибактериальную терапию. Опять же, это связано с пищевой промышленностью, со способами передачи резистентности.

Ну, возвращаясь к нашей теме, к фармакологии, вспомним, что существует классификация антибактериальных препаратов в зависимости от способности этих препаратов вызывать, индуцировать резистентность у патогенной флоры. Самая высокая такая индукционная способность характерна для макролидов. Они могут вызвать при однократном, вообще, введении развитие резистентности. Макролиды, аминопенициллины. Средняя способность к индукции – у цефалоспоринов второго, часть третьего (…) (00:05:27), некоторые представители третьего поколения цефалоспоринов. И самая низкая индуцибельная способность – это защищенные пенициллины, цефалоспорины третьего поколения, опять же, некоторые из них, и фторхинолоны. И иллюстрация к приведенной ранее классификации. Посмотрите, пожалуйста, это 2009 год, исследование TRUST, известное всем. И эти цифры наверняка вы уже видели и знаете их. Обратите внимание, резистентность самая высокая, выше 30% - это макролиды. Следующее идет – бета-лактамы. И меньше, до одного процента не доходит в течение 2005 – 2009 годов, резистентность не доходит у фторхинолонов. Согласно тому же исследованию каждый четвертый изолят пневмококков (вот исследование TRUST) обладал свойствами полирезистентности, то есть к двум-трем, как минимум, антибактериальным препаратам. Но это 2009 год. Что на настоящее время? Особенно картина не изменилась. В «Международном журнале инфекционных болезней», январь 2014 года, данные по Москве опубликованы. Антибиотикорезистентность, правда, здесь педиатрическая практика, в Москве. Что же мы видим? Множественная лекарственная устойчивость пневмококков – 22%, пенициллин-резистентные – 28%, эритромицин-резистентные изоляты – 26%. Здесь нет чувствительности по фторхинолонам, потому что это детская практика. Что за рубежом? Опять же, мы ушли от 2009 года. И вот пожалуйста, одна из работ такая демонстративная. 33% - пенициллины, амоксициллин, цефтриаксон – 16%. Что это за проценты? Это процент штаммов пневмококков. Левофлоксацин, моксифлоксацин – 5,6%. Эритромицин (обратите внимание, макролид) – 83%. Ну, сульфанидамиды, котримоксазол и тетрациклин, здесь приведены – этим, конечно же, уже давно никто не лечит. Но, слава богу, у нас еще остаются препараты, которые мы, как око, храним и не трогаем и бережем на самый крайний случай – это, конечно, ванкомицин и линезолид. далее, что опять же интересно из того же исследования: практически все штаммы пневмококков, резистентные к трем и более антибактериальным препаратам, были чувствительны к левофлоксацину. И это, хотя бы это, хорошо. Обратите внимание, резистентность к левофлоксацину значительно ниже, чем у всех остальных антибактериальных препаратов. И вот тут мы должны с вами вспомнить одну замечательную вещь. Дело в том, что макролиды и бета-лактамы являются антибиотиками, то есть веществами биологического, в принципе, происхождения в отличие от фторхинолонов, которые являются синтетиками. И человечество сосуществовало с антибиотиками практически на протяжении всей своей эволюции. И поэтому у микроорганизмов выработаны, самое главное даже не то, что они произведены, а то, что совершенно четко эволюционно передаются механизмы резистентности вертикально – от поколения к поколению. По сравнению с временем эволюции, естественно, микроорганизмы знают синтетические фторхинолоны совсем недавно. И даже если существуют методы развития резистентности, нет детерминированных способов передачи этой резистентности от поколения к поколению. Поэтому мы с вами и видим, насколько мала индуцибельная способность фторхинолонов к резистентности (не всех, правда). И вот, пожалуйста, один из примеров, каким образом резистентность передается не вертикально, от родителей детям, а горизонтально – от одного микроорганизма к другому. И более того, это даже не микроорганизмы одного штамма, это могут быть разные виды, это могут быть разные подцарства. И что показано? Показано то, что для фторхинолонов не выявлено вероятности переноса, вот этого параллельного переноса с помощью плазмидов. Вот мы сейчас видим с вами как раз пример передачи резистентности: кусочек ДНК передается от одного микроорганизма к другому.

Ну, с чем же связана такая уникальная способность фторхинолов? Каковы особенности механизма действия? Ну, все фторхинолоны являются достаточно простыми молекулами. Мы видим с вами гетероцикл – это налидиксовая кислота. Введение галогенов, хлора, фтора в молекулу, больших, крупных радикалов позволило значительно расширить спектр антибактериальной активности, добавить антианаэробной активности и улучшить фармакокинетические свойства препарата. Более 10000 препаратов фторхинолонов было синтезировано. Конечно, не все они используются в клинической практике, но, тем не менее. Каков механизм действия? Механизм действия сводится к нескольким принципиальным моментам. Основными мишенями действия вторхинолонов являются два фермента – это топоизомеразы второго и четвертого типа. Для того чтобы понимать, вообще, для чего существуют эти топоизомеразы в клетке микроорганизма, нужно вспомнить о том, что генетический материал микробов – это суперспирализованная кольцевая ДНК. Для того чтобы, соответственно, начать работать с целью производства белка или с целью собственного воспроизводства, необходимо релаксировать эту самую ДНК. Что происходит, каким образом работает ДНК-гираза, или топоизомераза второго типа? Она осуществляет две реакции. Первая реакция – это разрез одной нити ДНК, переворот ее вокруг второй нити ДНК, и вторая реакция – сшивка. Две реакции. Что делают фторхинолоны? Они не препятствуют первой реакции, но тормозят вторую. И мы видим с вами так называемые сколы ДНК, которые, накапливаясь и достигая критического значения, вызывают апоптоз клетки – такое мощнейшее цитотоксическое действие. Второй фермент – тоже топоизомераза, только уже теперь четвертого типа, и ее функция – разведение сцепленных, дочерних кольцевых ДНК с материнской. Что делают фторхинолоны? Блокируют топоизомеразу четвертого типа. И мы видим с вами в результате: на материнской ДНК кольцевой нанизано большое количество дочерних ДНК. Как вы понимаете, это тоже особенно не способствует размножению микроорганизмов.

Что касается безопасности, аминокислотная последовательность мишени, то есть области фермента, с которым взаимодействует антибактериальный препарат – у микроорганизма аминокислотная последовательность этой мишени и у человека (имеется в виду эукариотический аналог топоизомераз) принципиально различаются. То есть для того чтобы заингибировать функциональный аналог топоизомеразы второго типа, эукариот, требуются дозы, посмотрите, пожалуйста, в 500-2500 тысячи раз больше терапевтической дозы. То есть генно-токсичностью эти препараты, очевидно, не обладают.

Кроме влияния на топоизомеразы второго и четвертого типа, фторхинолоны блокируют эффлюксный механизм. Опять же, в микроорганизме этот эффлюксный механизм выполняет определенную функцию. Его нагрузка функциональная – вывести токсические продукты метаболизма из клетки. Но этот же эффлюксный механизм работает, например, как один из способов развития резистентности. Оверэкспрессия, большое количество этих насосов на поверхности клетки, приводит к тому, что выбрасывает микроорганизм изнутри попавший антибактериальный препарат. И к сожалению, именно этим механизмом развивается резистентность ципрофлоксацина, потому как он является гидрофильным, он водорастворим. А такие препараты, как левофлоксацин, он же просто гидрофобный, он же просто не выходит через указанный канал.

И вот, пожалуйста, структуры субъединицы эффлюксного механизма и та предположительная область, с которой связываются фторхинолоны. Кроме того, фторхинолоны повреждают механизм так называемой бактериальной коммуникации. Что это за механизм бактериальной коммуникации? Это образование известных вам биопленок, биофильмов. А биофильмы и биопленки – это признак хронизации процесса. Для того чтобы инициировался процесс формирования вот этого липидного слоя с холестерином, все, как у больших, вот для этого необходимо появление в системе определенных сигнальных молекул. Синтез этих сигнальных молекул блокируется фторхинолонами. То есть это один из механизмов перехода в хроническое состояние.

Кроме микроорганизмов, действию фторхинолонов подвергаются и макроорганизмы. Иммуномодулирующее действие. В чем оно заключается? Снижается активность провоспалительных цитакинов, уменьшается их концентрация, в частности, некротического фактора опухоли альфа, но при этом повышается синтез и секреция интерферона гамма. То есть вот такое интересное иммуномодулирующее действие.

Казалось бы, какое отношение вот эти биохимические параметры, какую аппликацию могут иметь в клинику. И вот, пожалуйста, сравнительное исследование: пациенты с внебольничной, тяжелой формой пневмонии, леченые цефтриаксоном и левофлоксацином. Так вот оказалось, что на левофлоксацине динамика положительной симптоматики, то есть излечения, происходила почти на полтора суток быстрее. И это совершенно четко коррелировало с уровнем некротического фактора опухоли альфа в плазме крови. Какие параметры исследовались? Это восстановление сатурации кислорода, частота сердечных сокращений, и так далее, там по списку.

Итак, помните те самые 10000 фторхинолонов? Соответственно, из них небольшая часть получила клиническое использование. Мы видим с вами препараты первого поколения – это, в основном, мочевая инфекция. Второе поколение – это уже системный, но все-таки с преимущественным антиграмм-отрицательным действием. Ну, правда, здесь добавляются некоторые особенности. А вот третье и четвертое – это антиграмм-положительные, против пневмококков специально заточенные фторхинолоны. То есть они так и называются – респираторные фторхинолоны третьего-четвертого поколения. А к третьему поколению у нас как раз относится и левофлоксацин.

Как бы хороши ни были наши препараты в пробирке, не будет клинической эффективности без достойной фармакокинетики. Соответственно, здесь я привела результаты только частично только респираторных фторхинолонов. И что же мы видим? Все фторхинолоны обладают очень хорошей биодоступностью. И это хорошо почему, потому что не приходится пересчитывать дозы с парентеральной на пероральную терапию. Это во-первых. Большой объем распределения. А большой объем распределения – это значит, что фторхинолон не задерживается в плазме крови, он уходит в ткани. Причем там, где происходит воспалительный процесс, там накапливается он в большей степени. В 40-100 раз больше концентрация в тканях по сравнению с плазмой крови фторхинолонов.

Возвращаемся к внебольничной пневмонии. Препараты выбора – конечно же, бета-лактамы, макролиды. И когда мы переходим к респираторным фторхинолонам? Только в той ситуации, если резистентность высеяна у пневмококков к бета-лактамам или макролидам. Но здесь присоединяется еще одна группа больных. Помните насчет использования бета-лактамов в сельскохозяйственной практике? Вырастает не только резистентность к бета-лактамам у потребителей, но и аллергические реакции. К сожалению, это характерно для бета-лактамов. Так вот при резистентности к бета-лактамам и макролидам, а также при наличии непереносимости препаратов этого ряда, и только в этой ситуации рациональным является, потому что респираторные фторхинолоны – это сильная группа препаратов, то есть в этой ситуации рационально используется применение фторхинолонов.

Факторы риска. Ну, Владимир Трофимович нам очень хорошо и популярно объяснил клинические признаки, например, МРСА. Ну, какие добавляются еще внешние признаки вероятности встретить резистентную флору? Это пациенты в возрасте старше 65 лет, то есть старшая возрастная группа, это терапия в течение последних трех месяцев антибактериальными препаратами, ну, обычно широкого спектра действия, и иммунокомпрометированные состояния, то есть это соматическая патология, это метаболические заболевания, сахарный диабет и так далее, хронический алкоголизм и так далее. То есть вот в этой ситуации мы вправе ожидать наличие резистентной флоры. Ну, то, что левофлоксацин показан при монотерапии – да, при инфекции нижних дыхательных путей, я имею в виду внебольничную пневмонию. У госпитальной пневмонии, уже было обсуждено, комплексная терапия, там тоже используется левофлоксацин.

Что интересно, среди респираторных фторхинолонов самым изученным является левофлоксацин, потому как он чаще и шире всего используется из всех фторхинолонов. Чаще него использовали в клинической практике только ципрофлоксацин, но ципро не относится к респираторным. То есть если мы говорим про респираторные – левофлоксацин. То есть использование, посмотрите, 450 миллионов пациентов. И это два года назад, то есть наверное, цифра подросла. Соответственно, все возможные варианты побочных эффектов уже известны. Вся эффективность, безопасность, то есть спектр мы знаем этого препарата. Естественно, у левофлоксацина имеют ограничения, как у всех фторхинолонов – это детский возраст, это беременные и непереносимость, гиперчувствительность, это как для всех лекарственных препаратов.

И «Левохин», оригинальный препарат левофлоксацина, он уже утратил свою патентную защиту, и поэтому существует много разных препаратов, аналогов, воспроизведенных лекарственных средств. С 2009 года на территории Российской Федерации левофлоксацин имеется еще и под названием «Леволет» и производится компанией «Dr. Reddy’s Laboratories LTD». Независимая международная лаборатория проводит исследование биоэквивалентности. Мы видим сравнение с оригинальным препаратом. А то, что в компании «Dr. Reddy’s», вообще, все производство имеет сертификат GMP, на основании всего этого, естественно, левофлоксацин этой компании, или «Леволет», как мы его знаем, включен в «Orange book». Причем в «Orange book» под литерой «А». А что такое литера «А»? Это значит, что возможна замена оригинального (…) (00:18:37), то есть фактически мы имеем дело с такого типа препаратом.

И возвращаясь к началу нашего разговора, учитывая основные характеристики рациональной химиотерапии, можно сказать, что левофлоксацин в этой ситуации и обеспечивает эффективное лечение, и предупреждает развитие устойчивости. Вернее, не предупреждает, но по сравнению с другими антибактериальными препаратами значительно реже вызывает развитие резистентности. И соответственно, насчет перехода в хроническую инфекцию мы тоже с вами уже обсудили. А среди левофлоксацина достойное место занимает препарат «Леволет». Спасибо за внимание.