ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Неалкогольная жировая болезнь печени

Ивашкин В.Т.
16 Февраля 2011
Стенограмма видеолекции академика РАМН Ивашкина В.Т. от 10 сентября 2009 года.

Ну, вот теперь, собственно, я перехожу к теме своей лекции, показав свою позицию в отношении настоящего и будущего. Я думаю, что Оксана Михайловна в своей лекции также, наверное, определит свое отношение по поводу настоящего и будущего метаболического синдрома и, в частности, жировой болезни печени, может быть уже с точки зрения врача, представляющего следующее поколение врачей.

И вот когда я смотрю на пациентов с избыточной массой тела, у которых имеет место та или иная форма кардиомиопатии, чаще всего это диастолическая сердечная недостаточность, на фоне артериальной гипертензии чаще всего. Когда я вижу этих пациентов, у которых высокий уровень гликемии, то есть по существу сахарный диабет второго типа, этих пациентов, у которых имеются признаки жировой дистрофии поджелудочной железы, жировой дистрофии печени и так далее, то есть, как я уже говорил, поливисцеральная патология. Естественно, я задаю себе вопрос: что же лежит в основе вот этой полиорганной патологии, просто переедание или все-таки есть некий внутренний фактор, который объединяет все развитие этих многоплановых изменений у таких пациентов? Я не думаю, что точка зрения, что лишь переедание, само по себе ожирение, может лежать в основе вот этой полиорганной патологии, хотя бы потому, что мы знаем статистику, что среди тучных людей встречается довольно большая субпопуляция, примерно 10-15% действительно тучных людей, но в то же время не страдающих всеми теми осложнениями тучности. То есть у них нет миокардиопатии, у них нет жировой дистрофии, у них нет жирового поражения поджелудочной железы и т.д., и т.д. Следовательно, по всей вероятности мы должны для начала разделить ожирение на морбидное и не морбидное. Все-таки большая часть ожирения, большая часть ожиревших лиц – это лица с морбидным ожирением, то есть вот с теми самыми неблагоприятными последствиями, о которых мы с вами говорим. Но вот тучные-то люди они ссылаются в качестве примера на лиц с избыточным весом, но не страдающих морбидными последствиями. И они говорят: «Вот видите, мой сосед или моя соседка – она тучная, у нее большой вес, но она подвижная как ртуть, она активная, она успешна в своей карьере и так далее». Вот когда ссылаются на такие примеры, то надо помнить, что тучность – это континуум, начиная от тучности относительно безобидной до тучности тяжело морбидной. И вот, следовательно, наверное, должен быть какой-то фактор. И вот, на мой взгляд, таким фактором является резистентность к инсулину или, как сейчас принято говорить, инсулиновая резистентность. На мой взгляд, правильнее говорить резистентность к инсулину. И, безусловно, необходимо разобрать определение и механизмы формирования.

Определение инсулиновой резистентности или резистентности к инсулину в настоящее время, главным образом, в подавляющем большинстве случаев, лекторы дают на клиническом уровне. Как же на клиническом уровне мы можем определить резистентность к инсулину? Можно сказать, что это реакция организма, заключающаяся в поддержании уровня инсулина выше его нормальных или физиологических значений для обеспечения нормогликемии, это очень понятное определение. Для того чтобы удержать уровень глюкозы в крови на нормальном уровне, организм выбрасывает циркуляцию больше инсулина, чем обычно. И далее это определение имеет вторую часть: необходимость в такой компенсаторной гиперинсулинемии возникает при нарушении процесса усвоения глюкозы. Вот уже даже в этом клиническом определении мы не можем четко различить, где яйцо и где курица. Мы говорим: резистентность к инсулину – эта реакция организма заключается в поддержании уровня инсулина выше, а окончание этого определения – нарушение процесса усвоения глюкозы. Так с чего начинается резистентность к инсулину? С нарушения процесса усвоения глюкозы или с увеличения продукции инсулина? Это не праздный вопрос, на него надо отвечать.

Вот в качестве примера инсулинорезистентности я привожу эту схему. В центральной части вы видите обычную, так сказать, последовательность, когда здоровый человек ест, у него повышается уровень глюкозы в крови, ?-клетки поджелудочной железы вырабатывают адекватное количество инсулина, и, в конечном счете, этого адекватного количества инсулина достаточно для того, чтобы обеспечить нормальный уровень глюкозы – это вот центральная часть. Слева схема, характеризующая последовательность изменений при сахарном диабете первого типа. Здесь хорошо известная последовательность, имеется генная предрасположенность, мы не будем сейчас касаться этого вопроса очень интересного. В результате аутоиммунной атаки на ?-клетки происходит разрушение, в результате аутоиммунной цитотоксичности происходит разрушение ?-клеток островков Лангерганса, клеток становится мало или они исчезают, появляется абсолютная инсулиновая недостаточность и развивается хорошо нам всем известный диабет первого типа или инсулинозависимый диабет.

А вот на правой части этой схемы мы видим с вами то, что происходит при формировании сахарного диабета второго типа, скажем, в рамках метаболического синдрома. Что же здесь? Во-первых, мы видим, что избыток пищи рассматривается как неблагоприятный фактор или как фактор риска, ожирение – еще один фактор риска, низкая физическая активность – еще один фактор риска, возраст сам по себе тоже участвует в формировании этого метаболического синдрома, по всей вероятности, генетические факторы, о которых я скажу в заключение. Вот эти факторы воздействуют на ?-клетки и вполне определенным образом стимулируют образование инсулина. Вот это образование инсулина оказывается недостаточным, это относительная недостаточность, в виду того, что при избытке потребления пищи организм перегружен поступающими субстратами окисления и вот этими субстратами окисления, главным образом, служит глюкоза и неэстерифицированные жирные кислоты. Так вот в этом случае речь идет не об абсолютной недостаточности, как при диабете первого типа, а об относительной недостаточности, и причина этой относительной недостаточности является избыточный мощный поток субстратов, которые должны утилизировать ткани организма. Но как вы видите, в нижней правой части этой схемы мы видим снижение или подавление эффектов инсулина и такой фактор как резистентность к инсулину является самостоятельным в определении развития сахарного диабета второго типа, неинсулинозависимого. Следовательно, резистентность к инсулину – это отдельный фактор, который, может быть, не так выпукло представлен в клинических своих проявлениях, но, безусловно, врачи должны ясно понимать, что ж такое резистентность к инсулину.

Для того чтобы приблизиться к пониманию, давайте дадим еще одно определение инсулиновой резистентности, но это уже определение, которое в самой общей форме отражает те события, которые происходят на уровне уже клеток и тканей, вот тех многочисленных тканей органов, которые поражаются при метаболическом синдроме. Итак, инсулиновая резистентность – это отражение недостаточной силы инсулиновых сигналов в цепи внутриклеточных сигнальных молекул, начиная от инсулиновых рецепторов вплоть до финальных субстратов действия инсулина, вовлеченных в плейотропные, то есть в множественные метаболические и метагенные реакции клеток. Следовательно, в соответствии с этим определением, вся тяжесть переносится собственно в клетки и вот в клетках, в этом каскаде регуляторных реакций мы должны найти те звенья, которые делают клетки плохо восприимчивыми к эффектам инсулина и соответственно не способными адекватно утилизировать глюкозу.

В двух словах я напомню вам, каким образом синтезируется инсулин. Инсулиновый ген включает два экзона, в процессе транскрипции с плайсинга происходит объединение этих экзонов, в конечном счете, образуется две цепи, функциональные цепи, ?-цепь и А или ?-цепь инсулина, которые соединены С-пептидом. В процессе дальнейшей внутриклеточной модификации С-пептид вычленяется, и остаются две цепи: В-цепь и А-цепь, которые соединены между собой дисульфидными мостиками.

Вот так представлен в самой общей, в самой простой форме рецептор инсулина. Он состоит из двух частей, из белковой молекулы, которая имеет две внешних внеклеточных цепи и две ?-цепи, и две внутриклеточных, две ?-цепи. Вот этот рецептор собственно и является структурой, воспринимающей инсулин как регуляторный фактор, как гормон.

Важно отметить, что инсулиновый рецептор занимает вполне определенное место в семействе, так называемых тирозиновых рецепторов или в семействе тирозинкиназных рецепторов. Вот здесь представлены целый ряд тирозинкиназных рецепторов, в частности рецептор эпидермального фактора роста I, G, F, R. Следующий идет инсулиновый рецептор, дальше идет рецептор фактора роста фибробластов, рецептор тромбоцитарного фактора роста и так далее. Вот обратите внимание на инсулиновый рецептор, как и у всех других рецепторов тирозинкиназного семейства, внутриклеточная часть представляет из себя фермент – тирозинкиназу. Внутриклеточная часть содержит большое количество тирозиновых остатков, то есть аминокислоты тирозина и вот эти тирозиновые остатки, они после соединения вне клеточной части инсулинового рецептора с инсулином аутоактивизируются, то есть происходит аутофосфорилирование. Эти тирозиновые остатки фосфорилируются и тирозинкиназа инсулинового рецептора становится готовой для передачи дальнейшего сигнала, полученного от инсулина, другим компонентам внутриклеточного сигнального каскада. Это представлено на следующем слайде, который вы видите. Здесь мы видим опять-таки инсулиновый рецептор слева, он в неактивном состоянии, затем к инсулиновому рецептору подходит легант, в нашем случае инсулин, инсулин активирует рецептор таким образом, что разъединенные цепи соединяются, а далее происходит внутриклеточное аутофосфорилирование и тирозинкиназа рецептора инсулина передает фосфат на следующий белок, белок этот, присоединяя фосфат, фосфорилируется, реация фосфорилирования. Все эти последующие белки также обладают фосфокиназной активностью, то есть они являются переносчиками фосфата на последующие белки, и таким образом передача этого фосфата активизирует последующие белки, так формируется киназозависимый регуляторный каскад инсулинового рецептора.

Далее мы с вами переходим внутрь клетки.

Мы видим, что ?-субъединицы инсулинового рецептора активированы – это показано значком P (фосфат). И далее события развиваются по двум направлениям.

Вот эти направления передачи сигнала с инсулинового рецептора и определяют плейотропность. Желтым цветом показана активация фосфатидил-инозитол-киназы группы последующих киназ, которые определяют метаболические эффекты инсулина. Вот это показанное красными стрелками активирование киназ имеет своим следствием, что происходит встраивание показанного на левом участке слайда глюкозного канала ГЛЮТ-4, происходит его встраивание в мембрану, и глюкоза начинает в нормальных физиологических условиях поступать в клетку.

Другая группа в совокупности плейотропных реакций инсулина – это так называемые метагенные эффекты, когда с помощью опять-таки целой серии киназ происходит активация ядерного фактора транскрипции, и клетки начинают продуцировать те или иные молекулы, необходимые для функционирования тканей.

Дополним эту схему. Теперь нас интересует, что же происходит в клетках, и что, собственно, представляет из себя сущность инсулиновой резистентности. Мы видим с вами, что после взаимодействия инсулина с инсулиновым рецептором в условиях гипергликемии и в условиях гиперинсулинемии – это два важных условия, которые необходимы для формирования инсулиновой резистентности, – происходит активация целой серии белков клетки. Важно отметить, что за последние годы проведены многочисленные исследования, которые были направлены на то, чтобы определить этаж развития инсулиновой резистентности. Вот если мы с вами заглянем в какое-нибудь руководство по внутренним болезням, скажем, вышедшее в последние пять лет, там обязательно в разделе «Сахарный диабет второго типа» или в разделе «Ожирение» фигурирует раздел об инсулиновой резистентности. И, как правило, в этих терапевтических руководствах причины инсулиновой резистентности сведены к трем положениям, к трем факторам. Первый фактор – это мутации генов, которые определяют синтез инсулинового рецептора. Второй фактор – это антитела к инсулиновому рецептору, то есть аутоиммунный механизм. И третий фактор – это воздействие свободных неэстерифицированных жирных кислот. Если мы говорим о генетической дефектности гена инсулина, тогда мы имеем дело с врожденными формами ожирения. Мы в настоящем сообщении об этом не говорим, следовательно, в нашей клинике, то есть в клинике метаболического синдрома, с которой мы имеем дело, генетическая дефектность, в частности, дефектность генов инсулина, рецептора инсулина – она вряд ли имеет сколько-нибудь значительное место. Следующий фактор – аутоиммунный фактор: развитие антител к рецептору инсулина и последующее развитие плохой чувствительности к инсулину. Все мы с вами хорошо знаем круг пациентов – тучных с метаболическим синдромом, и по существу ни у кого из этих пациентов нам не удается зарегистрировать наличие антител к инсулиновым рецепторам. То есть этот фактор также в синдроме избыточной массы тела, в метаболическом синдроме не имеет какого-нибудь существенного значения, да и даже вообще, наверное, не имеет значения. Следовательно, остается третий фактор – переполнение клеток тканей организма свободными неэстерифицированными жирными кислотами. По всей вероятности, вот этот фактор в развитии инсулиновой резистентности мы должны с вами, прежде всего, исследовать и в теоретическом плане и в практическом плане. И все остальные множественные факторы, о которых с энтузиазмом и большим удовольствием говорят многочисленные лекторы, занятые проблемой метаболического синдрома, по всей вероятности эти факторы каким-то образом должны быть сопряжены с токсическими, по существу, эффектами неэстерифицированных свободных жирных кислот. Да, и я еще должен сказать, что целые серии исследований, изучавших активность инсулиновых рецепторов у больных с метаболическим синдромом, совершенно определенно и совершенно однотипно показали, что активность этих ферментов, в частности, киназная активность инсулинового рецептора, она ни в коей мере не страдает. То есть рецептор существует сам по себе, он обладает своей киназной фосфорилирующей активностью, но он не обеспечивает адекватного транспорта глюкозы. То есть он не обеспечивает всех последующих событий, финалом которых является встраивание трансмембранного переносчика глюкозы ГЛЮТ-4 в мембрану.

Следовательно, сами по себе механизмы, или механизм инсулиновой резистентности лежит ниже рецептора. Поэтому когда некоторые лекторы говорят, что инсулиновая резистентность – это малое количество рецепторов инсулина на мембране и т.д. и т.д., это, мягко говоря, неверное утверждение. Истина заключается в том, что инсулиновый рецептор и киназная активность инсулинового рецептора не изменяется, не страдает. Следовательно, мы должны обратить наш взор на последующие этапы прохождения инсулинового сигнала.

Какие же это этапы? Вот следующими этапами является фосфорилирование так называемых субстратов инсулинового рецептора. Их вообще всего четыре: первый, второй, третий, четвертый. Они – ткани специфические, в разных тканях это разные. На этой схеме субстраты инсулинового рецептора, в частности, субстрат-1 – IRS (insulin receptor substrate) – вот он здесь обозначен. Это ключевая молекула во внутриклеточной передаче инсулинового рецептора. Что происходит с этой молекулой? Для того чтобы эта молекула активировалась и передала последующий сигнал на следующие этапы, она должна быть профосфорилирована. В частности, фосфорилируются опять-таки сериновые остатки. И для обеспечения этого фосфорилирования в клетке существуют так называемые серин-треониновые киназы, мы к ним еще подойдем. Вот эти серин-треониновые киназы и ряд других киназ – они должны в физиологических условиях фосфорилировать строго ограниченное количество сериновых остатков на молекуле IRS, на молекуле субстрата инсулиновых рецепторов. Что происходит в условиях развития инсулиновой резистентности? Вот эта молекула IRS (субстрат инсулинового рецептора) начинает фосфорилироваться с помощью серин-треониновых киназ с необычайной активностью. И эти субстраты инсулиновых рецепторов оказываются избыточно фосфорилированы по своим сериновым остаткам. Вот это избыточное фосфорилирование молекул субстратов инсулиновых рецепторов, по существу, представляет собой первое звено в цепи развития инсулиновой резистентности. У меня могут спросить, почему это происходит, зачем? Мы вернемся к этому вопросу несколько позже. После того как белки субстратов инсулинового рецептора фосфорилированы, в действие должна вступить в физиологических условиях следующая очень важная молекула – фосфатидил-инозитол-3-киназа. Пересыщенный фосфатными остатками в результате избыточного фосфорилирования субстрат инсулиновых рецепторов, к сожалению, уже не в состоянии активировать фосфатидил-инозитол-3-киназу. На этой схеме PI3K – фосфатидил-инозитол-3-киназа. И фосфатидил-инозитол-3-киназа остается в неактивном состоянии или в малоактивном состоянии. Вот эта недостаточная активность фосфатидил-инозитол-3-киназы является наряду с избыточным фосфорилированием субстратов инсулинового рецептора ключевым звеном инсулиновой резистентности. Почему? Потому что фосфатидил-инозитол-3-киназа является ключевым фактором, который необходим для того чтобы блоки, из которых состоит транспортер глюкозы ГЛЮТ-4, были перемещены в клеточную мембрану и собраны там, чтобы произошла сборка вот этого транспортера глюкозы ГЛЮТ-4. И, следовательно, неактивная фосфатидил-инозитол-3-киназа неспособна обеспечить транспорт компонентов ГЛЮТ-4, то есть транспортера глюкозы, и встроить всю эту систему в клеточную мембрану. Следовательно, клетка купается в море глюкозы. Инсулиновый рецептор бомбардируется огромным количеством избыточного инсулина. Инсулиновый рецептор посылает сигналы в клетку, но в клетке происходит блокирование этих сигналов, и поэтому ГЛЮТ-4 не подходит к клеточной мембране. В этом собственно смысл развития инсулиновой резистентности.

Давайте обобщим в таком более, что ли, привычном для нас виде все, так сказать, последствия механизмов развития инсулиновой резистентности. Мы уже говорили о мутациях, снижении активности рецептора – это мы с вами исключаем. На самом деле ни мутации, ни снижение активности рецептора нет, а у нас имеется изменение активности субстрата инсулинового рецептора IRS, у нас имеется блокада фосфатидилинозитол-3-киназы, и у нас имеется встраивание транспортера ГЛЮТ-4 в мембрану миоцитов и адипоцитов. И это приводит к нарушению транспорта глюкозы в клетки, органы и ткани.

Теперь давайте, прежде чем ответить на вопрос: почему происходит развитие вот этой инсулиновой резистентности, посмотрим обобщенную схему инсулиновой резистентности. Давайте посмотрим верх слайда – мы видим там: инсулиновая резистентность. Низ слайда – мы видим: транспорт глюкозы угнетен – стрелка вниз показана. Значит, между воздействием на совершенно неизмененный рецептор и нарушенный транспорт глюкозы происходит целая последовательность событий. Какая же это последовательность событий? Вот мы в центре видим: снижение утилизации глюкозы. Мышцы не получают надлежащее количество глюкозы. В этих условиях, смотрите, активируется липолиз жировой ткани, то есть расщепление нейтральных жиров – триглицеридов, и выход в ткань огромного количества неэстерифицированных жирных кислот. Одновременно, смотрите в правой части наверху, активируется глюконеогенез, развивается парадоксальная реакция. С одной стороны, очень много глюкозы в циркуляции в крови, но так как ткани не получают эту глюкозу, они сигнализируют в печень о том, что они испытывают глюкозную недостаточность, и в этих условиях печень переходит на повышенную продукцию глюкозы из аминокислот – развивается глюконеогенез. Организм за счет этого теряет белковую составляющую и увеличивает жировую составляющую. В результате уменьшения утилизации глюкозы мышцами, жировой тканью развивается гипергликемия, и вместе с активированным липолизом увеличивается содержание жирных кислот. К чему приводит увеличение содержания жирных кислот? Вот мы дальше видим внизу – дисфункция митохондрий. В чем состоит дисфункция митохондрий в мышечной ткани, в жировой ткани и так далее? Во-первых, это приводит, справа вы видите, к разобщению окисления и фосфорилирования. Дело в том, что свободные жирные кислоты являются мощнейшими факторами разобщения окисления и фосфорилирования на внутренней митохондриальной мембране. Следовательно, энергии образуется меньше, а, так сказать, энергия расходуется в форме тепла, активируется перенос электронов по одноэлектронным цепям переноса, и это приводит к увеличению в организме активных радикалов кислорода. Это вот то, что называется активированием свободно-радикального окисления. Далее дисфункция митохондрий – слева от вас – приводит к нарушению метаболизма, за счет просто того, что формируется дефицит энергии, энергетический дефицит в тканях. Это приводит к увеличению ацетилкоэнзима А, это приводит к увеличению цирамидов, это приводит к увеличению диацилглицерола. И вот совместно вместе со свободными радикалами кислорода и молекулами нарушенного метаболизма, в частности, с диацилглицеролом – очень важной молекулой – и происходит активация вот тех самых серин-треониновых киназ, которые и приводят к избыточному фосфорилированию субстратов инсулиновых рецепторов. Какие же это серин-треониновые киназы? Какие из них играют решающую роль? Это, в частности, протеинкиназа С, и это киназа ингибитора kB, то есть киназа ингибитора фактора, регулирующего деятельность регулятора транскрипции – NF-kB. Так вот активность этих сериновых киназ, вы дальше уже видите, начинается одноканальный путь – это угнетение активности фосфатидилинозитол-3-киназы, и, в конечном счете, угнетение транспорта глюкозы за счет ингибирования, образования транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4.

Опять вернемся к вопросу: почему развивается эта инсулиновая резистентность? По всем канонам организм никогда не формирует реакции, которые носят исключительно патологичный характер. Все реакции организма в ответ на любое повреждающее действие носят адаптивный характер и лишь при избыточности вот этой реактогенности или при избыточности патогенных факторов вот эти адаптивные реакции превращаются в реакции патогенные, то есть они становятся собственно реакциями уже не саногенеза, а патогенеза. Я много размышлял и в литературе не нашел ответа на этот вопрос. На мой взгляд, вот эта адаптивная реакция направлена на то, чтобы при умеренном воздействии патологическими субстратами, в частности, при умеренном повышении глюкозы, при умеренном избытке глюкозы, при умеренном избытке инсулина предупредить чрезмерное поступление глюкозы в клетку и, тем самым, предупредить избыточное окисление глюкозы во внутриклеточных реакциях и предупредить развитие молочнокислого ацидоза внутриклеточного. Ибо реакции гликолиза одновременно в условиях разобщения окисления и фосфорилирования и в условиях угнетения дыхания тканей, реакции окисления глюкозы главным образом могут пойти в направлении анаэробного гликолиза. Это может привести к молочно-ацидотическому сдвигу. И вот, по всей вероятности, одной из форм предупреждения молочно-ацидотического сдвига первоначально формируется вот такая резистентность, а в дальнейшем она приобретает самодовлеющее значение и определяет во многом уже все факторы неблагоприятного развития – полиморбидность при метаболическом синдроме.

Итак, теперь мы перейдем с вами уже на привычный нам клинический уровень, и мы вспомним, что инсулин стимулирует целую серию реакций, и инсулин подавляет целую серию реакций. Так что же происходит с этими реакциями в условиях резистентности к инсулину. Вот если инсулин стимулирует захват глюкозы мышцами и жировой тканью, то в условиях резистентности этот захват блокируется: блокируется гликолиз, блокируется синтез гликогена, блокируется синтез ДНК, а блокирование синтеза ДНК приводит к активации апоптоза, апоптотических реакций, ибо главный сигнал для развития апоптоза – это нарушение процессов синтеза ДНК или нарушение процессов репарации ДНК. Следовательно, вот такая инсулиновая резистентность приводит к стимуляции апоптотических реакций, апоптоза и так далее. Инсулин в нормальных условиях стимулирует синтез жирных кислот […] в печени, а при инсулиновой резистентности он блокирует и, так сказать, эти субстраты жировые накапливаются в печени и так далее и так далее.

Теперь давайте посмотрим, что же происходит, каким образом другие органы и ткани влияют или помогают свободным жирным кислотам в их негативном воздействии в формировании инсулиновой резистентности. Давайте посмотрим, как ведет себя жировая ткань. Последние десятилетия к жировой ткани приковано все большее внимание, и вот жировая ткань оказалась тканью, которая является продуцентом целого ряда биологически активных молекул. В частности вот такими биологически активными молекулами служат адипонектин, лептин, фактор некроза опухоли, туморнекротизирующий фактор ? и ретинол, связывающий протеин 4, RBP4. Их гораздо больше, но определенная связь с инсулиновой резистентностью, она прослежена не очень глубоко пока, но, во всяком случае, намечены какие-то следы взаимодействия этих адипонектинов с инсулиновой резистентностью.

Какие же это пути? Пожалуй, наибольшее внимание в настоящее время обращается на адипонектин, лептин, и, в известной мере, на фактор некроза опухоли. Давайте посмотрим, собственно, как проявляет себя адипонектин. В больших исследованиях, в серьезных лабораториях показано, что между индикаторами инсулиновой резистентности, к таким индикаторам инсулиновой резистентности мы относим интроабдоминальный жир, глюкозу, возраст, индекс массы тела, С-реактивный белок, инсулин плазмы, триглицериды плазмы. Так вот, между индикаторами инсулиновой резистентности и уровнем циркулирующего адипонектина существует очень тесная отрицательная корреляционная связь, то есть, попросту говоря, чем больше у нас интроабдоминального жира, тем меньше жировая ткань продуцирует адипонектина; чем выше у нас инсулин плазмы и чем больше в плазме триглицеридов и глюкозы, тем меньше жировая ткань продуцирует адипонектина.

А что же делает адипонектин? Давайте посмотрим. В отношении механизмов действия адипонектина единства нет. На основании изучения литературы я выделил 3 возможных гипотезы действия адипонектина. Это так называемая метаболическая гипотеза, противовоспалительная гипотеза и АМР-киназная гипотеза.

В соответствии с метаболической гипотезой адипонектин уменьшает содержание триглицеридов в печени и мышцах – положительный эффект, увеличивает содержание гликогена мышцами, значит, он стимулирует гликогенобразование, и он снижает продукцию свободных жирных кислот. Следовательно, снижение продукции свободных жирных кислот – это, следовательно, действие адипонектина, направленное на восстановление чувствительности тканей к инсулину.

Противовоспалительная гипотеза. В рамках этой гипотезы адипонектин подавляет активность ядерного фактора транскрипции NF-kB и тем самым уменьшает продукцию, в частности, туморнекротизирующего фактора. Далее, он уменьшает активность макрофагов, тем самым уменьшает, скажем, продукцию свободных радикалов и так далее. Он уменьшает экспрессию факторов роста и тем самым тормозит возможную гиперплазию, жира, в частности, и он уменьшает продукцию маркеров воспаления, главным образом, через подавление активности ядерного фактора транскрипции NF-kB. Он уменьшает продукцию маркеров воспаления таких, как С-реактивный белок, туморнекротизирующий фактор ?, интерлейкин 6, интерлейкин 8 и так далее. И, наконец, АМР-киназная гипотеза. Он повышает в рамках этой гипотезы активность так называемых адипо R1 рецепторов и тем самым увеличивает липолиз, и он одновременно стимулирует митохондриальные факторы окисления свободных жирных кислот в печени и в мышцах.

Следовательно, адипонектин обладает большим набором, плейотропным набором эффектов, в целом, благоприятно действующим на утилизацию глюкозы тканями и на чувствительность к инсулину. Следовательно, адипонектин в принципе – это перспективный фактор, который в последующем, возможно, будет учитываться при лечении морбидных форм метаболического синдрома.

Как мы уже сказали, следующим фактором, продуцируемым жировой тканью, является лептин. Лептин воздействует на 3 субстрата: во-первых, он воздействует на нервный субстрат, на гипоталамус; далее, он воздействует на скелетные мышцы; и далее, он при длительном воздействии может приводить к мутации гена лептинового рецептора, то есть такая ауторегуляция. Так вот, в рамках гипоталамической концепции лептин повышает активность анорексигенных пептидов, то есть он как бы тормозит или уменьшает аппетит и снижает активность рексигенных пептидов. Такое двойное действие: повышает анорексгена, повышает – вот здесь не видно, немножко если бы сдвинуть – он повышает активность анорексигена и снижает активность рексигена.

Далее, воздействие на мышцы: он повышает активность АМР-киназы и повышает окисление свободных жирных кислот. Ну, и при ауторегулировании, при создании мутации гена лептинового рецептора происходит развитие дефицита лептина, и ожирение наступает. Но просто перенести вот эти все эффекты лептина в клинику взрослого ожирения, в клинику метаболического синдрома очень сложно. При ожирении отмечается повышение лептина, и, казалось бы, лептин при повышении ожирения должен, воздействуя на гипоталамус, привести к значительному снижению аппетита у таких пациентов; казалось бы, воздействуя на мышцы, он должен резко увеличить окисление жирных кислот. Но на определенном этапе у таких тучных людей, у людей с метаболическим синдромом вызывается лептиновая резистентность. Следовательно, наряду с инсулиновой резистентностью возникает лептиновая резистентность, и вот между лептиновой резистентностью и инсулиновой резистентностью возникает некое взаимодействие, которое пока не расшифровано, каким образом обе эти реакции влияют одна на другую, и вообще связаны ли они, это тоже неясно.

Третий фактор, который важен и который продуцируется жировой тканью – туморнекротизирующий фактор ? или фактор некроза опухолей. Этот фактор, TNF-?, имеет свои рецепторы, имеет свои рецепторы, мы видим эти рецепторы, тройная такая схема. При ожирении и воспалении происходит активация этих рецепторов, происходит опять-таки активация целой серии киназ, я их не буду все называть, но вот в левой части внизу опять-таки видите, что киназы, активные белки, активируемые туморнекротизирующим фактором ?, опять-таки приводят, в свою очередь, к активированию сериновых-треониновых киназ, сериновые и треониновые киназы ведут к избыточному фосфорилированию субстратов инсулиновых рецепторов. Избыточно фосфорилированные субстраты инсулиновых рецепторов ингибируют активность […] киназы и блокируется захват глюкозы клетками и тканями. И вторая сторона действия туморнекротизирующего фактора состоит в том, что он с помощью активируемых им киназ высвобождает ядерный фактор транскрипции NF-kB, справа, NF-kB переносится в ядро, он садится на ДНК, ядерную ДНК, и он развязывает, по существу, синтез целого ряда белков, которые направлены на активацию воспаления, которые активируют апоптоз и которые в той или иной степени влияют на дифференцировку клеток, поэтому это, видимо, очень важный фактор.

Как его можно осмыслить и уложить как бы в голове, эффекты этого туморнекротизирующего фактора, продуцируемого жировой тканью? Вот здесь показано слева, это не TNF-2, а TNF-?. Значит, при повышении туморнекротизирующего фактора уровня в тканях, в жировой ткани, в частности, на фоне ожирения происходит активация липолиза. Липолиз – это расщепление нейтральных жиров и образование большого количества свободных жирных кислот, справа СЖК – свободные жирные кислоты. Так вот, и как мы уже видели раньше с вами, и туморнекротизирующий фактор, и свободные жирные кислоты, опять-таки мы к ним возвращаемся, приводят к избыточному фосфорилированию субстратов инсулиновых рецепторов и блокированию активности ГЛЮТ-4 и тем самым нарушению транспорта. Наконец, мы с вами сейчас рассмотрим еще один фактор, который привлек к себе внимание буквально в последние годы. Таким фактором является так называемая бурая жировая ткань. Мы знаем, что бурой жировой ткани очень много у медведей: медведи, впадая в зимнюю спячку, у них жировая ткань нацело практически бурая, и в процессе зимней спячки они ничего не едят, не пьют, и бурая жировая ткань обеспечивает их теплом, энергией обеспечивает. И после зимней спячки медведи выходят очень худые, потому что они теряют эту бурую жировую ткань, которая служит для них источником энергии, источником субстратов, питания. Так вот, исследователи задались вопросом, а есть ли вообще у человека бурая жировая ткань? И вот здесь показана разница жировой ткани у человека: вот слева вы видите бурую жировую ткань, а справа обычную, белую жировую ткань. Вы видите, в бурой жировой ткани огромное количество митохондрий. Количество митохондрий в бурой жировой ткани превосходит количество митохондрий в белой ткани в тысячи раз. И бурая жировая ткань состоит из мелких включений жировых, тогда как белая жировая ткань, собственно, представляет из себя огромные вакуоли, наполненные нейтральным жиром. Вот эта разница в содержании митохондрий и во внутриклеточном распределении, собственно, запасов нейтральных триглицеридов очень важна, очень существенна. На нижних слайдах показаны различные примеры ферментативной активности. Вы видите, что ферментативная активность бурой жировой ткани намного выше, чем ферментативная активность жировой ткани белой. Бурая жировая ткань – это чрезвычайно активная ткань. Есть ли она у человека? И вот опять-таки исследователи с помощью позитрон-эмиссионной томографии, с применением меченого фтора-18, фтордезоксиглюкозы, меченой фтор-18 меткой, с помощью позитрон-эмиссионной томографии установили, что да, действительно бурая жировая ткань у человека есть. В чем смысл этой методики? Смысл этой методики в том, чем больше бурая жировая ткань поглощает введенной меченой глюкозы, тем, так сказать, она более активна. И вот внизу – вы даже по профилю снимков видите – внизу тучный человек, и у него в надключичных областях вот такие, так сказать, назовем их темные области. Вот у тучных людей очень мало бурой жировой ткани. Вообще бурая жировая ткань у человека размещается по латеральным поверхностям в шее, в надключичных областях и в межлопаточных областях. Чем более тучный человек, тем меньше у него бурой жировой ткани. И вот снизу вверх вы видите представленные экземпляры людей все более и более худых, и верхняя триада субъектов, мы видим у них большое количество бурой жировой ткани в надключичных областях.

С чем коррелирует наличие или отсутствие бурой жировой ткани? Вот вы видите 2 графика. На первом графике показаны корреляции бурой жировой ткани с массой тела. Активность даже, не просто бурая, а активность ее, то есть скорость, с которой она сжигает субстраты, как у медведей во время зимней спячки. Так вот, чем ниже индекс массы тела, тем выше активность бурой жировой ткани, – это верхняя граница. И нижний график: чем меньше нейтрального жира, висцерального жира, тем активнее бурая жировая ткань. Что обуславливает вот такую высоченную активность бурой жировой ткани?

Вот здесь приведен довольно сложный график, но здесь показан, по существу, наверху цикл трикарбоновых кислот, вхождение ацетилкоэнзима А в цикл трикарбоновых кислот и, наконец, поступление из цикла трикарбоновых кислот окислительно-восстановительных эквивалентов. И фиолетовыми прямоугольниками показаны 3 пункта сопряжения, то есть 3 пункта сопряжения дыхательной цепи митохондрий, в которых образуется АТФ: из аденозиндифосфата и фосфата образуется аденозинтрифосфат. Так вот, оказывается, что в бурой жировой ткани, в буром жире синтезируется единственная ткань – так называемый разобщающий фактор 1, uncoupling factor 1. Разобщающий фактор 1 показан внизу, он из ядра перемещается митохондрий. Оказалось, что цитохромоксидаза дыхательной цепи митохондриальной и вот этот разобщающий фактор, uncoupling factor, они располагаются в одном локусе, в одной зоне, и, следовательно, воздействие вот этим разобщающим фактором или взаимодействие с цитохромоксидазой каким-то образом меняет режим работы дыхательной цепи митохондрий, и она из состояния сопряженного окисления и фосфорилирования переходит в состояние разобщения окисления и фосфорилирования, и за счет этого происходит сгорание огромного количества субстратов и образование тепла.

И, наконец, такой последний, довольно сложный слайд – собственно, каким образом регулируется расход энергии в бурой жировой ткани? Вот здесь показана схема активации бурой жировой ткани. Оказывается, бурая жировая ткань активируется с помощью адренергических нейронов, выделяется ?-3, вернее, существует на бурой жировой ткани ?-3, адренергический рецептор ?-3. Катехоламины связываются с ?-3 адренергическим рецептором с помощью двух путей, с помощью увеличения образования циклического аденозинмонофосфата и с помощью поступления гормонов щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы, Т-3 поступают самостоятельно, а Т-4 подвергается обработке. Оказывается, в бурой жировой ткани имеется собственная дейодиназа, вот показана Д-2, фиолетовый квадрат. Так вот, с помощью дейодиназы жировой ткани Т-4 переходит в Т-3, то есть тироксин превращается в трийодтиронин, и трийодтиронин поступает в ядро клетки. Таким образом, циклический аденозинмонофосфат и трийодтиронин являются факторами, которые стимулируют факторы транскрипции в ядре жировой клетки бурого жира, и это приводит к синтезу дейодиназы D-2 и к разобщающего фактора uncoupling factor 1. Вот этот разобщающий фактор, он встраивается в митохондрии, и как вот наверху показано в правом углу, и, собственно, митохондрия начинает расходовать жир в форме тепла. Для чего я все это привел? Я это привел для того, чтобы показать, что на самом деле врачебная мысль, мысль исследователей работает чрезвычайно активно, чрезвычайно интенсивно. В том числе, она работает над идеей использования собственных источников образования тепла, собственных источников расхода энергии при вот таком тяжелом состоянии, как метаболический синдром, при таком состоянии, как инсулиновая резистентность.

Пожалуй, я на этом закончу, иначе я узурпировал всю передачу, Оксана Михайловна у нас уже скучает, но я думаю, теперь мы предоставим ей слово.