ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Возможности патогенетической терапии внутрипеченочного холестаза при лекарственных поражениях печени

Буеверов А.О.
29 Марта 2011

Проблема лекарственных поражений печени относится к числу наиболее актуальных в медицине, ввиду крайней распространенности, и, нередко, в связи с отсутствием возможности отменить причинный препарат.

Холестаз можно определить, как уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушений ее образования, экскреции или выведения. Патологический процесс при этом может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. Клеточные и молекулярные механизмы холестаза крайне многообразны. К ним относится нарушение синтеза натриевой и калиевой АТФазы и транспортных белков под влиянием различных повреждающих факторов, таких, как желчные кислоты, медиаторы воспаления, лекарственные препараты и их дериваты, изменения липидного состава и проницаемости мембран, нарушения целостности структур цитоскелета и микрофиламентов, которые обуславливают моторику канальцев. С гистологической точки зрения можно выделить признаки холестаза, которые обусловлены застоем желчи, и обусловлены накоплением желчных компонентов. Что касается первой группы, то к гистологическим признакам относится дилатация желчных протоков, разрыв желчных протоков при длительном или выраженном холестазе, образование так называемых «желчных тромбов», и микролиты. При накоплении компонентов желчи, можно непосредственно наблюдать этот процесс в виде билирубиностаза в гепатоцитах или купфферовских клетках; пенистую дегенерацию гепатоцитов, отражающую накопление желчных кислот в гепатоцитах; накопление холестерина или фосфолипидов в макрофагах - «ксантомные клетки», в гепатоцитах – «псевдоксантомные клетки», в эпителии желчных протоков. Наконец, специальные окраски позволяют выявить накопление меди и металлопротеинов в различных клетках печени. Следует помнить, что признаки холестаза всегда неспецифичны, и здесь можно говорить только о комплексе гистологических признаков, но никак не о причине холестаза. Что касается гистологических последствий холестаза, то к ним относится пролиферация желчных протоков, хорошо описанная, например, при первичном билиарном циррозе, десквамация желчного эпителия, фиброз желчных протоков при длительном холестазе. При длительном течении холестаза, как правило, сопровождающимся воспалением, можно видеть фиброз портальных трактов, ступенчатые и фокальные некрозы, так называемые некрозы билиарного типа, и, как исход длительно существующего холестаза, формирование вторичного билиарного цирроза печени. Как и в отношении признаков холестаза, необходимо помнить, что последствия холестаза так же неспецифичны. С точки зрения клиники, целесообразно выделять гепатоцеллюлярный холестаз, который можно видеть практически при любом гепатите как остром, так и хроническом, любой этиологии - вирусной, алкогольной, лекарственной, аутоиммунной, обусловленной дефицитом альфа-1-антитрипсина, реже - при амилоидозе и при разнообразных острых и хронических нарушениях кровообращения. Канальцевый или обструктивный холестаз проявляется, в первую очередь, в так называемом синдроме «исчезающих желчных протоков», или дуктопении, при котором происходит атрезия или гипоплазия внутрипеченочных протоков, как это происходит при ряде синдромов, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, например, при первичном билиарном циррозе, аутоиммунном холангите, первичном склерозирующем холангите, саркоидозе и многих других заболеваниях. И, наконец, выделяют отдельные формы внутрипеченочного холестаза при холангиокарциноме (эту форму отдельно выделяют, потому что это опухолевое поражение), и специфический холестаз при эритропоэтической протопорфирии. Необходимо отметить, что различные метаболические нарушения, дефицит ферментов синтеза желчных кислот, формы внутрипеченочного семейного холестаза, прогрессирующего – синдром Байлера, и доброкачественного рецидивирующего, хронический холестаз беременности, сочетает в себе признаки как гепатоцеллюлярного, так и обструктивного канальцевого холестаза, то есть холестаз во многих ситуациях может иметь смешанные гистологические признаки.

Врач практически любой специальности может столкнуться с проблемой лекарственного холестаза. Гепатотоксические реакции описаны практически для всех лекарственных препаратов, и в 80% случаев лекарственные поражения печени проявляются либо холестазом в чистом виде, холестазом per se, либо холестазом в сочетании с воспалением, то есть холестатическим гепатитом. Обзоры, вышедшие с различием в 10 лет, демонстрируют одни и те же цифры: на долю лекарственных поражений печени приходится от 2 до 5% госпитализированных пациентов с желтухой, до 40% всех острых гепатитов у пациентов старше сорока лет, и до 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности.

Напомню, что биотрансформация ксенобиотиков, к которым относятся и лекарства, протекает в два этапа. На первом этапе наблюдаются опосредованные группой цитохромов P-450 преимущественно окислительные реакции, которые приводят к образованию активных метаболитов, чаще всего выступающих в роли факторов прямо или опосредованно повреждающих печеночные структуры. Во второй фазе наблюдается конъюгация этих метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с образованием нетоксичных соединений, и последующей их экскрецией в желчь.

Следует отметить, что, выделяя различные формы лекарственных поражений печени, в том числе холестатические, с клинической точки зрения, можно говорить либо о прямой гепатотоксичности, либо об идиосинкразических реакциях. Но наиболее часто мы имеем дело именно с комбинированными формами, и практически любой вариант такого комбинированного поражения печени может приводить к развитию холестаза. В качестве примера молекулярных механизмов поражений печени при лекарственном холестазе, можно привести ингибирование экспортной помпы желчных солей, которая может протекать в двух вариантах: цис-ингибирование или прямое ингибирование, осуществляемое, например, такими препаратами, как циклоспорин, рифампицин, глибенкламид и некоторые другие и транс-ингибирование, протекающее с включением других ферментных систем, как при холестазе, который опосредуется эстрогенными препаратами. Наиболее часто внутрипеченочный холестаз вызывают такие лекарственные препараты, как эстрогены и анаболические стероиды, которые могут приводить иногда к очень тяжелому холестатическому гепатиту, антибиотики, противотуберкулезные и противоопухолевые препараты, цитостатики. Особо следует подчеркнуть роль безрецептурных фитопрепаратов, которые в последнее время буквально заполонили аптечные прилавки, и сопровождаются агрессивной рекламой без каких-либо ограничений для их приобретения потребителями.

Лечение внутрипеченочного холестаза, как и лечение любой нозологической формы, должно быть этиологическим, то есть, по-возможности необходимо удалить причину холестаза - опухоль, конкремент, или отменить причинный препарат. В тех ситуациях, когда мы не можем справиться с причинным фактором, мы проводим патогенетическое лечение, назначая антихолестатические препараты, такие, как урсодезоксихолевая кислота, или адеметионин. Симптоматическое лечение включает борьбу с зудом, гиперхолестеринемией, в некоторых ситуациях – стеатореей, и, наконец, при длительном холестазе применяется заместительная терапия в виде назначения жирорастворимых витаминов. Один из наиболее эффективных препаратов для лечения внутрипеченочного холестаза, наряду с урсодезоксихолевой кислотой – это аденозилметионин, адеметионин, хорошо известный под торговым наименованием «Гептрал». Напомню, что адеметионин участвует в ряде биологически важных реакций, таких, как трансметилирование (важный этап в синтезе фосфолипидов, биотрансформации ксенобиотиков, и некоторых других), реакции трансульфурирования (играет ключевую роль в синтезе основного внутриклеточного антиоксиданта – глутатиона) и реакции трансаминирования (принимает участие в синтезе полиаминов, что имеет прямое отношение к регенерации печени). В последние годы установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и на цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина.

Короткий клинический пример. Мужчина 50 лет, внезапно пожелтел. При обследовании были исключены инфекционные причины поражения печени и механические причины холестаза. Пациент не злоупотреблял алкоголем и на первых этапах отрицал употребление лекарственных препаратов. Вместе с тем, у него наблюдался тяжелый холестатический гепатит, с пятнадцатикратным повышением уровня билирубина от верхней границы нормы. Пациент несколько дней находился в отделении интенсивной терапии, получил несколько сеансов плазмофереза. Комплексное лечение включало внутривенное введение «Гептрала», с последующим переводом на пероральный прием препарата, назначение урсодезоксихолевой кислоты. Только в стадии выздоровления пациент признался, что он принимал некоторые неизвестного происхождения фитопрепараты для похудания, с неизвестным составом, приобретенные по газетному объявлению. Общее время пребывания пациента в стационаре составило более месяца, а общий период реабилитации до полного разрешения холестаза – около четырех месяцев.

Во многих случаях врач сталкивается с проблемой невозможности отмены основного лекарственного препарата, вызвавшего лекарственное поражение печени. Именно в этих ситуациях рациональным может являться подход одновременного назначения препаратов с гепатопротективными свойствами.

D.Santini и соавт в 2003 г опубликовали результаты открытого исследования, которое проводилось среди онкологической популяции пациентов пожилого возраста (медиана возраста составила 63 года). В исслеодвание включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне химиотерапии гепатотоксичностью; в качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение трансаминаз в пределах 2,5 - 4 норм. Пациентам назначался аденозилметионин в дозе 400 мг два раза в день во время и в интервале между курсами химиотерапии. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у каждого из пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В результате лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов – только трем пациентам. При этом побочных эффектов аденозилметионина на фоне лечения отмечено не было.

В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт оценивали эффективность гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основмному лечению циклоспорином получали аденозилметионин в дозе 400 мг один раз в день; пациентам второй (контрольной) группы метаболическая терапия не проводилась. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы было отмечено повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы, в то время, как у пациентов основной группы повышения печеночных ферментов не было ни в одном случае, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином.

Итак, основные принципы лечения лекарственного холестаза, особенно при невозможности отмены причинного препарата, направлены на механизмы развития этого холестаза. Назначение метаболических препаратов, таких, как аденозилметионин, способствует регрессу внутрипеченочного холестаза, и, что очень важно для практикующих врачей, предшествующее или одновременное назначение метаболических препаратов, в частности, адеметионина, у многих пациентов позволяет проводить полноценное лечение без снижения доз гепатотоксических лекарств, или сокращения продолжительности терапии.