ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Есть ли связь между жировой болезнью печени и артериальной гипертензией?

Драпкина О.М.
04 Октября 2011

Стенограмма лекции

XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 29:39

00:00

Чавдар Савович Павлов, кандидат медицинских наук:

- Уважаемые коллеги! Для меня большое удовольствие и честь представить нашего очаровательного сопредседателя Оксану Михайловну Драпкину. Предоставить ей слово для ответа на интригующий вопрос: есть ли связь между жировой болезнью печени и артериальной гипертензией?

Пожалуйста, Оксана Михайловна.

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

- Спасибо! Буду пытаться на этот вопрос ответить.

Я сегодня уже говорила о диастолической сердечной недостаточности. Совершенно точно есть связь между диастолической сердечной недостаточностью и неалкогольной жировой болезнью печени. Эта связь обусловлена не только тем, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени и пациенты с диастолической сердечной недостаточностью – это пациенты с так называемым метаболическим синдромом.

Да, совокупность или клубок таких признаков, которые относят пациента к пациентам с метаболическим синдромом, есть, но связь между неалкогольной жировой болезнью печени, артериальной гипертензией, диастолической сердечной недостаточностью гораздо глубже и прочнее.

Я сразу начну с клинического примера. Молодая женщина: ей 38 лет. Она поступает в нашу Клинику пропедевтики внутренних болезней, в отделение кардиологии. Жалуется на снижение работоспособности, на повышенную утомляемость. Если раньше она могла сделать сто дел, сейчас она может сделать вполовину меньше.

Ее беспокоит головная боль в височных и затылочных областях на фоне повышения артериального давления. Ноющие боли и тяжесть в правом подреберье после приема жирной и жареной пищи.

01:51

Здесь схематично представлен анамнез ее заболевания. Понятно, что в основе заболевания и плохого самочувствия лежало повышение индекса массы тела. Уже сразу после первых родов индекс массы тела у нее увеличился до 28 кг на метр в квадрате. Вы видите, уважаемые коллеги, что он увеличивался: до 2009-го года он составил довольно серьезное морбидное ожирение (40 кг на метр в квадрате).

Объективный осмотр выявлял пациентку тучную. Вы видите, у пациентки есть стрии, естественно, абдоминальный тип ожирения, что относит ее к морбидному, неблагоприятному типу ожирения. Каждая клетка висцерального жира продуцирует огромное количество сигнальных молекул.

Мы видим, маркеры именно абдоминального ожирения у этой пациентки тоже значительно повышены. Это и объем талии, и объем бедер и легко воспроизводимое, но очень важное в прогностическом плане отношение объема талии к объему бедер. Оно у нее приближается к единице.

Признаков сердечной недостаточности у этой пациентки на момент осмотра не было. Но объективное обследование выявляло в ней давнего гипертоника. Наверное, нелеченного. Печень выступала на два сантиметра ниже края реберной дуги.

Естественно, чтобы прийти ко всем этим факторам или выявить все эти факторы, надо было измерить эту пациентку. Для этого нужен только сантиметр. Здесь возникает вопрос – как правильно измерять, или где измерять объем талии? «Где будем делать талию»?

Надо сказать, что здесь есть определенные рекомендации. Они представлены на данном слайде. Правильное измерение окружности талии – это простой клинический прием. Этот прием очень часто ассоциируется или коррелирует со степенью инсулинорезистентности.

Нам надо найти, если это, конечно, возможно, верхние отростки подвздошных костей (ости) и непосредственно реберный угол. Это расстояние поделить напополам. Здесь и должна была бы быть талия, если бы не было, наверное, морбидного ожирения.

Уже при поступлении мы понимаем, что перед нами пациентка с метаболическим синдромом. Этот синдром по праву называется синдромом инсулинорезистентности, поскольку это самый главный плацдарм, с которого потом начнут стартовать все неприятности данной пациентки.

04:29

У нее есть такой основной антропометрический маркер, как абдоминальное ожирение. Вы видите, что показатели абдоминального ожирения все больше ужесточаются. Дамам можно иметь объем талии не более 80-ти, а мужчинам 94. Я хочу сказать, что еще семь лет назад женщины могли иметь объем талии 88 сантиметров (это все еще считалось нормой), а мужчины 102.

Два следующих критерия, которые тоже очень легко обнаружить.

Повышение уровня триглицеридов и при этом снижение липопротеидов высокой плотности. Кстати говоря, в конце нашей секции я отвечу на вопрос, который прислала нам Ладыженская Елена по поводу липопротеидов высокой плотности.

Повышение глюкозы натощак.

Артериальное давление или же факт лечения артериального давления.

Если есть три из этих критериев, мы можем говорить о метаболическом синдроме.

Как я уже сказала, основой метаболического синдрома и плацдармом для многих неприятностей служит инсулинорезистентность. Измерять ее можно по-разному. Есть методы очень точные, но очень трудные. Конечно, они не прижились в нашей клинической практике. Есть методы доступные, быстрые. Этими методами мы, собственно говоря, и пользуемся.

Из этих двух методов в разных диссертационных работах и в каждодневной рутинной практике мы пользуемся двумя. Это определение HOMA-теста и определение QUICKI. До сих пор ученые расходятся в понимании того, какой из этих методов обладает большей чувствительностью и специфичностью.

На мой взгляд, несколько большей специфичностью обладает QUICKI, но чтобы быстрее было, пользуемся мы HOMA. Здесь мы видим (я позволю себе напомнить вам, уважаемые коллеги) те нормативные показатели, которые мы применяем для обоих методов.

Все, что мы увидели у данной пациентки при объективном исследовании, подтверждается данными лабораторных методов исследований. У нее есть и атерогенная дислипидемия. Тут мы понимаем, что в будущую схему ее лечения обязательно должен войти статин или что-то, что снижает уровень холестерина, а, следовательно, и ее сердечно-сосудистый риск.

Мы должны учитывать, что у нее есть инсулинорезистентность. Если есть инсулинорезистентность, в выбор комплексной терапии данной пациентки должен входить препарат метаболически нейтральный, и тот препарат, который не очень сильно будет влиять на состояние ее уже спровоцированной (мы говорим о неалкогольной жировой болезни печени) печени.

Мы видим, что HOMA-тест превышает норму. Проверяем себя по QUICKI-тесту. Инсулинорезистентность у нас получается.

07:30

ЭКГ не представляет ничего особенного. Это ЭКГ гипертоника, но, кстати говоря, гипертоника, который еще не дошел до стадии выраженной гипертрофии левого желудочка. Мы видим, что R V4 больше, чем R V 5, больше, чем R V 6. Отклонение электрической оси сердца влево есть, но ей, напомню, 38 лет. Еще есть все шансы предотвратить выраженную гипертрофию дилатации левого желудочка.

При ультразвуковом исследовании очень частая находка: мы выявляем холестеромы желчного пузыря. Я их расцениваю (не знаю, может быть, уважаемые коллеги, мои сопредседатели, со мной не согласятся) как проявление преджелчекаменной болезни.

Прослушав доклад Марины Федоровны Осипенко, мы понимаем, что в основе всего лежит нарушение обмена холестерина. Более 80% камней, например, в желчном пузыре – это камни холестериновой природы.

То, о чем сегодня было много вопросов: о связи неалкогольной жировой болезни печени и наличия диастолической сердечной недостаточности, когда ригидный левый желудочек не может нормально расслабиться. Соответственно, потом он не может сократиться.

Мы видим, что это соотношение – новая парадигма в диагностике диастолической сердечной недостаточности: отношение Е к E', измеренное с помощью тканевого допплера, равняется 10. Это та самая серая зона, которая заставляет нас потом посмотреть у данной пациентки натрийуретический пептид или галектин-3.

09:14

Вот предварительные результаты, которые мы отправили на Конгресс EASL (так кратко он называется) – европейский конгресс по изучению заболеваний печени. Их приняли. Надо будет как-то их представлять, защищать.

Восемнадцать пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, доказанной с помощью биопсии печени. У всех были выявлены признаки гипертрофии левого желудочка. При ЭХОКГ исследовании Е к Е' был в серой зоне. При этом proBNP оказался выше нормы, что относит этих пациентов сразу к пациентам с диастолической пока еще не сердечной недостаточностью, а с диастолической дисфункцией.

Вернемся к нашей пациентке. Давайте посмотрим, к какой группе риска относится эта молодая, 38-летняя, пациентка. У этой пациентки есть три фактора риска. В принципе, если есть метаболический синдром, то меньше трех факторов риска быть уже не может. Кроме того, у этой пациентки высокий уровень артериального давления (180 и 110).

Я напомню, что если, например, у пациентки давление 150 и 110, мы все равно ее относим к третьей степени, поскольку если один из уровней давления превышает показанные нормативы, по этому уровню мы и говорим о степени (не стадии, а степени!) повышения артериального давления.

По этой таблице мы говорим об очень высоком риске, но я думаю, что здесь можно говорить о сверхвысоком риске. Специально выбрана клиническая ситуация весьма распространенная – это не эксквизитная ситуация. Я думаю, уважаемые коллеги, таких пациентов вы принимаете на приеме каждый день, ведете в стационарах каждый день. Я пытаюсь пробудить или рассказать о мотивации более подробно оценивать риск у таких пациентов.

Формулируем клинический диагноз. Это гипертоническая болезнь очень высокого риска. Есть начальные проявления атеросклероза аорты, которые мы видели и при ЭХОКГ исследовании. Морбидное ожирение, сочетающееся с атерогенной дислипидемией. Неалкогольный стеатогепатит, который потом и определит выбор антигипертензивного препарата, как я скажу чуть ниже.

Итак, неалкогольный стеатогепатит. В пользу этого говорит то, что мы исключили… Она, во всяком случае, исключала или отрицала употребление алкоголя. Все, о чем говорил Алексей Олегович по поводу телеангиоэктазий, контрактур Дюпюитрена у этой пациентки, естественно, не было. У нее есть наличие ожирения. Она относится к пациентам с метаболическим синдромом. При ультразвуковом исследовании признаки жировой инфильтрации печени.

Я знаю: сидя здесь, Алексей Олегович немножко не соглашается со мной. Мы с ним несколько раз спорили, можно ли ставить диагноз неалкогольной жировой болезни печени без биопсии. Он считает, что нет. Наверное, он прав. Он здесь большой специалист.

12:43

Алексей Олегович Буеверов, профессор:

- Так и в мире считают.

Оксана Драпкина: Да. Скажите, Алексей Олегович. Когда у пациента ничего не болит, у него при ультразвуковом исследовании, предположим, находят ультразвуковые признаки, которые заставляют нас говорить, что есть жировая инфильтрация.

Этот пациент или пациентка, что чаще бывает, не идет на биопсию, поскольку у него ничего не болит. Это случайная находка. У него или у нее несколько повышен уровень трансаминаз. Что вы будете делать? «Несколько» – я имею в виду в пределах трех норм.

Алексей Буеверов: Безусловно, не всех пациентов необходимо отправлять на биопсию печени по объективным и по субъективным обстоятельствам. Я сам в своей практике тоже ставлю таким пациентам диагноз «неалкогольный стеатогепатит».

Другое дело, что есть некоторые признаки, которые заставляют подумать о прогрессирующем течении стеатогепатита. В частности, соотношение АСТ/АЛТ, наличие одновременно нескольких признаков метаболического синдрома (в том числе наличие сахарного диабета второго типа), наличие пограничной тромбоцитопении.

Таких пациентов, по мнению, высказанному на Конгрессе в Болонье (это была монотематическая конференция по неалкогольной жировой болезни печени, где мы были с вами вместе), обязательно необходимо отправлять на биопсию печени, чтобы не пропустить тяжелый фиброз или цирроз.

Оксана Драпкина: Вот видите! А в первой части своего оппонирования вы сказали: «Я тоже так же поступаю, Оксана Михайловна. Я не всем делаю биопсию печени!».

Алексей Буеверов: Не всем. Биопсийные центры захлебнутся, если делать миллионам.

(Смеются).

Оксана Драпкина: Мы можем спросить эксперта. Чавдар Савович, как вы к этой ситуации относитесь? Это болезненная для нас всех ситуация!

14:35

Чавдар Павлов: После большого опыта проведения биопсий и с учетом современных возможностей проведения неинвазивной диагностики, которые у нас существуют… Если взять эластометрию. На сегодняшний день появился параметр, который нам позволяет оценивать наличие стеатоза в тканях печени. Не только фиброза, но стеатоза: ? (называется «контролированный показатель затухания сигнала»). Он позволяет оценивать наличие стеатоза в тканях печени.

Есть определенные неинвазивные маркеры, которые базируются на определении определенных биохимических показателей крови. Они с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют оценивать стадию фиброза печени и выраженность ожирения печени.

Есть и методы ультразвуковой диагностики. Если эти методы применяются грамотно, есть определенная ультразвуковая шкала, которая позволяет оценивать различные стадии фиброза печени. В частности у наших больных с неалкогольным стеатогепатитом и с алкогольной болезнью печени.

Умелое и вдумчивое применение всех этих методов позволяет диагностировать фиброз печени и степень стеатоза без применения пункционной биопсии печени. Она остается в нашем арсенале как референс-метод, который можно использовать при наличии разночтений в тех показателях, которые мы получаем остальными методами, чтобы подтвердить данные неинвазивных методов исследования.

Я думаю, не надо забывать об этом большом арсенале.

Оксана Драпкина: Мне кажется, мы пришли к определенному консенсусу. У нас еще будет время для дискуссии.

Вернемся к нашей пациентке. Напомню, что это женщина. Ей 38 лет. У нее артериальная гипертензия. Она относится к высокому риску. У нее есть некая сопутствующая патология – неалкогольная жировая болезнь печени.

Это случай, который вела Ольга Николаевна Корнеева. Она человек очень дотошный. Она пошла на то, чтобы сделать биопсию. Плюс мы понимали, что у этой пациентки будет применение статинов. Пациентка согласилась на биопсию. Спокойно к этому отнеслась.

17:09

Биопсия печени подтвердила те предположения, которые возникли вначале. Вопрос, как диагностировать неалкогольную жировую болезнь печени, даже после нашей короткой дискуссии с главными специалистами в этой области (сейчас они присутствуют в нашей уютной студии) остается большим вопросом.

Мы уже говорили, что неалкогольная жировая болезнь печени – это молчаливое заболевание. Симптоматики практически нет. Может выступать на первое место симптоматика инсулинорезистентности, но это тоже невесть что. Может повышаться артериальное давление. Достаточно большую информацию нам могут дать уровни постирандиальных триглицеридов.

Морфология – да, на всех этапах. Внизу не очень хорошо видно, но внизу расположены временные промежутки. Морфология на всех этапах даст нам четкую картину для дифференциального диагноза.

Если говорить о приемах типа коэффициента Де Ритиса, повышения уровня гаммаглютаминтранспептидазы, то здесь мы улавливаем этот хвост не на начальных стадиях стеатоза, а когда уже есть неалкогольный стеатогепатит. В этой связи все больше и больше работ появляется в плане МРТ печени. Достаточно дорогой метод, но высокочувствительный.

На том же Конгрессе, о котором упоминал Алексей Олегович, были некоторые работы, которые рассказывали о том, что в то время, когда и уровень АСТ и уровень АЛТ, и коэффициент Де Ритиса находятся в норме, у 79% таких пациентов (если взять 34% за 100%) при магниторезонансной спектроскопии отмечались признаки повышенного жироотложения («жирной» печени). Но при этом никаких даже лабораторных проявлений у них не было.

Нам еще не один раз придется собраться, чтобы детализировать диагностику неалкогольной жировой болезни печени.

То, о чем говорили уважаемые профессора до меня. Мы понимаем: несмотря на то, что неалкогольная жировая болезнь печени – это молчаливое заболевание, прогноз может быть очень разный. Кто-то задержится очень долгое время на стадии дистрофии, кто-то перейдет в цирроз.

19:46

На предыдущем слайде, который так порадовал Алексея Олеговича, все закончилось гепатоцеллюлярной карциномой. Но когда посмотрели за этими пациентами подольше, оказалось, что не рак печени служит или является основной причиной смерти. Основную причину смерти больных с неалкогольной жировой болезнью печени составляют сердечно-сосудистые заболевания.

Это и понятно. Обратите внимание, инсулинорезистентность. Мне кажется, в патогенезе инсулинорезистентности печень играет основную роль, потому что так называемая первичная инсулинорезистентность, вторичная инсулинорезистентность, периферическая и центральная (ее так иногда называют) формируются на уровне печени.

Но если посмотреть на эти механизмы (механизмы употребления жиров, ожирение, сниженный выброс инсулина, гипергликемия, дислипидемия) – все это последствия инсулинорезистентности. Последствия инсулинорезистентности тоже сфокусированы в нижней части этого слайда. Это атеротромботические события, от которых эти пациенты и умирают.

Данные последних работ говорят: мало того, что у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени высока распространенность традиционных факторов риска (ожирение, наличие окисленных очень мелких, очень инвазивных липопротеидов низкой плотности). Мы опять видим портрет пациента с метаболическим синдромом. У этих пациентов еще выраженная распространенность суррогатных или замещающих маркеров сердечно-сосудистого риска.

У них увеличена толщина перикардиального жира, а это (я не буду долго объяснять и вдаваться в механизм), в принципе, диастолическая дисфункция. Этот пациент или пациентка рано или поздно придет к нам с одышкой. Это изменение функций эндотелия. Эти пациенты имеют (только наличие НАЖБП) больший риск по Фремингемской шкале риска, утолщение комплекса интима-медиа и С реактивный белок.

Есть работы, которые говорят, что у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и давление себя ведет по-другому. Кстати говоря, такой маркер , казалось бы, никакого отношения не имеющий к прогрессированию сердечно-сосудистого риска тоже может дать нам много информации о том, как пойдет заболевание у наших пациентов.

22:22

Женщины и неалкогольная жировая болезнь печени. Что мы об этом знаем? Мы знаем немного. То, что мы знаем, кратко сфокусировано на данном слайде. Даже то, что женщины и неалкогольная жировая болезнь печени – это больше, чем мужчины, и то вызывает спорный вопрос в разных странах.

Мы прекрасно знаем, что у женщин меньше эффект ?-блокаторов. Больше выражена корреляционная зависимость наличия неалкогольной жировой болезни печени и различных сердечно-сосудистых катастроф.

Наша пациентка – молодая женщина. Значит, она будет работать. Ей надо принимать препараты, которые она будет принимать не каждые 2 часа, глядя на часы, а препараты, которые будут сохранять свое антигерпетензивное действие в течение всех суток.

У нее есть морбидное ожирение. Соответственно, эта комбинация должна быть метаболически нейтральной.

Эта пациентка в 38 лет уже имеет атерогенную дислипидемию и артериальную гипертензию плюс инсулинорезистентность и, как я уже сказала, некоторые особенности метаболизма веществ любых питательных продуктов ей тоже свойственны.

Мы принимаемся ее лечить. Невозможно лечить такую пациентку без того, чтобы она постепенно (ни в коем случае не быстро!) теряла массу тела. Для этого мы подсчитываем ее суточный калораж. Каждый день приводим ее к тому, что у нее будет дефицит калорий. Эти формулы говорят, что для больной идеально употреблять 1750 ккал в сутки. Учим, как это делать. Ведем дневник.

Проводимая терапия. Мало того, что диетические рекомендации очень важны, важна и физическая нагрузка, адаптированная под эту пациентку. Тридцать минут ходьбы в день – это то правило, которое дают нам американские эксперты для любого человека, который собирается сохранить здоровье, молодость и ментальные функции на долгое время.

Антигерпетензивная терапия, конечно, должна быть комбинированной. В основе этой антигерпетензивной терапии лежит именно лизиноприл. Мы очень часто (наверное, чаще всего) пользуемся препаратом «Диротон». Мы можем применять его до 40 мг в сутки.

Мало того, что этот препарат хорошо держит давление, предупреждает подъем артериального давления в предутренние часы, когда наибольшее количество инсультов и инфарктов возникает, в последнее время появляются данные, что ингибиторы АПФ (в частности лизиноприл) уменьшают признаки воспаления, фиброза, стеатоза и влияют на активность печеночных трансаминаз в лучшую сторону.

Я думаю, что уважаемые эксперты тоже согласятся с тем, что ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (у вас на слайде это было, Чавдар Савович) влияют или потенциально могут влиять на фиброз.

25:32

То же самое касается и статинов. Здесь, конечно, доза несколько меньше. Мы дали этой пациентке симвастатин (сначала 20, потом титровали до 40). FDA запретила применение статина 80 мг. Если нужен больший гиполипидемический ответ, надо перейти на розувастатин, например, и, понятно, один из любимых препаратов «Метформин».

Пик концентрации – 6 часов. Определяется в плазме через 72 часа и практически трое суток. Для забывчивых ленивых гипертоников он подходит. Забыл принять – все еще остаток препарата действует. Не метаболизируется в печени и не связывается белками плазмы.

Липидснижающие препараты. Пройдя по этой схеме, мы понимаем, что этой пациентке они необходимы. Если говорить об обосновании статинов и неалкогольной жировой болезни печени, то такие механизмы как снижение уровня фактора некроза опухоли, снижение уровня интерлейкина, снижение уровня церий-активного белка, снижение доставки свободных желчных кислот в печень как раз делают их не теми препаратами, от которых надо защищать печень, а теми препаратами, которыми печень надо в определенных случаях лечить.

Последние данные говорят, что статины при неалкогольной жировой болезни печени имеют и некоторые молекулярные механизмы. Так, влияют на метаболизм гена… Вот «звуковой ежик». Говорят, что эта картинка похожа на ежика. Не знаю, наверное, надо иметь разную степень воображения.

Это как раз тот ген, который влияет на прогрессирование фиброза и репаративные механизмы. Если мы научимся на него влиять, то мы получим дополнительные возможности влияния на звездчатые клетки и возможное участие в патогенезе цирроза печени.

27:29

В этом случае, конечно, очень хорош у данной пациентки розувастатин. Спрашивается, почему не дали? Должны давать то, что есть у нас в аптеке или то, что есть в клинике в момент госпитализации.

Розувастатин: меньшая доза. Он хорош тем, что наиболее гидрофильный. В печени он будет действовать меньше. Самый длительный период полувыведения. Как я уже сказала, на сегодняшний день это самый мощный из статинов, поэтому розувастатин этой пациентке, конечно, был показан.

Последние два моих слайда говорят, что мы изучили или мы приблизились к пониманию механизма формирования артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом, с неалкогольной жировой болезнью печени.

Какие они? Каков их портрет?

У них высокое систолическое давление. Причем это высокое систолическое давление совершенно не снижается ночью, а должно было бы снижаться. Но самое интересное заключается в последнем пункте: оказывается, нарушение суточного профиля давления, даже если оно нормальное, у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени уже видно. Нормальное давление, но оно ночью все равно не снижается так, как должно снижаться.

О чем это говорит? Из этих нормотензиков, скажем так, в скором времени вырастут гипертоники, которые придут к нам лечиться.

Касательно основной структурной единицы, основного нашего помощника в терапии данной пациентки, конечно, выступил лизиноприл, «Диротон» и статины (розувастатин в данном случае был, симвастатин), которые, конечно, не похожи были на того орла, который клевал у Прометея печень. Он, по-моему, ночью прилетал (за день она отрастала, потому что печень – это орган с огромной регенерирующей способностью), и муки титана продолжались.

Спасибо за внимание.

29:39