ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Старые и новые подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени

Буеверов А.О.
10 Января 2012

Общая продолжительность: 16:20

00:00

Ведущий: Сейчас с большим удовольствием предоставляю всем хорошо известного коллегу, профессора Буеверова Алексея Олеговича, который познакомит нас с современными подходами к лечению различных форм неалкогольной жировой болезни печени.

Алексей Олегович Буеверов, доктор медицинских наук:

- Уважаемый председатель, уважаемые коллеги.

Неалкогольная жировая болезнь печени на сегодняшний день уже вытеснила такие распространенные патологии печени как алкогольная болезнь печени и вирусные гепатит в экономически развитых странах, заняв первое место по распространенности.

Действительно распространенность неалкогольной жировой болезни печени в общей популяции достигает 20%. Существенно ниже вероятность неалкогольного стеатогепатита, но все равно это не маленькая цифра. У пациентов с ожирением она достигает 75 – 100%. Частота неалкогольного стеатогепатита 25 – 75%.

Если взять популяцию пациентов с сахарным диабетом второго типа, то неалкогольная жировая болезнь печени в среднем встречается у 60-ти% случаев. Не так давно были опубликованы данные, свидетельствующие о том, что 6,3% мужчин и 2,6% женщин (пациентов с сахарным диабетом второго типа) умирают от цирроза печени в исходе неалкогольного стеатогепатита, а не от сердечно-сосудистых заболеваний, которые выступают в качестве ведущей причины смерти таких пациентов.

В 1998-м году два известных исследователя Оливер Джеймс и Кристофер Дэй предложили теорию «двух ударов» развития неалкогольной жировой болезни печени. Первый удар – это развитие стеатоза, второй удар – развитие стеатогепатита.

Буквально в последнее время эти же самые авторы уже с большим скепсисом относятся к данной теории. Клиническая практика свидетельствует о том, что у большинства пациентов стеатоз так и остается на всю жизнь стеатозом, не приводя к развитию выраженного воспаления. При развитии же стеатогепатита стеатоз и воспаление обычно прогрессируют одновременно. Может быть, в ближайшее время концепцию «двух ударов» сменит концепция «одного удара».

Хорошо известно, что клетки жировой ткани – адипоциты – это весьма активные в биологическом отношении клетки. Они вырабатывают огромное количество различных веществ, которые влияют на самые разные звенья жизнедеятельности клетки и различных тканей. В частности фактор некроза опухоли ?, хорошо известный провоспалительный, пропатогенный цитокин может приводить к нарушению фосфорилирования инсулинового рецептора.

В результате нарушение целого ряда внутриклеточных процессов ведет к снижению входа глюкозы в клетке за счет снижения активности транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4. Как результат, развитие инсулиновой резистентности, лежащей в основе, как неалкогольной жировой болезни печени, так и начальных этапов сахарного диабета второго типа.

03:22

При ожирении клетки жировой ткани адипоциты не только увеличиваются в размерах, но и подвергаются апоптозу в больших количествах, чем в норме. Кроме того, в жировой ткани привлекаются макрофаги и другие клетки воспаления. В результате развивается так называемый клеточный диалог, который осуществляется путем взаимодействия разнообразных цитокинов с соответствующими рецепторами.

Хорошо известная схема, демонстрирующая действие перекисного окисления липидов как результат образования активных форм кислорода. Она типична как для неалкогольного стеатогепатита, так и для алкогольного стеатогепатита Мы видим практически идентичные изменения в гистологическом препарате (гибель гепатоцитов путем апаптоза и некроза, образование телец Мэллори, различной степени выраженности фиброз (вплоть до саротической трансформации) и инфильтрация полиморфно ядерными лейкоцитами (ПЯЛ).

На Иммуно-тематической конференции Европейской ассоциации по изучению печени, которая состоялась в Болоне в сентябре 2009-го года, несколько докладов было посвящено тому вопросу, кому из пациентов все-таки необходима биопсия печени.

Гистологические исследования остаются золотым стандартом в диагностике неалкогольного стеатогепатита. Учитывая миллионы таких пациентов, эксперты предлагают в первую очередь данный инвазивный метод применять у мотивированных пациентов (больных, имеющих сахарный диабет второго типа с андроидным ожирением и даже пограничным количеством тромбоцитов, высоким уровнем инсулиновой резистентности и с любыми косвенными признаками цирроза печени).

К неинвазивным факторам риска прогрессирования неалкогольного стеатогепатита относится:

  • старший возраст (старше 50-ти лет);
  • наличие ожирения;
  • диабета второго типа;
  • артериальной гипертензии;
  • гипертриглицеридемии;
  • соотношения аспарагиновой трансаминазы к аланиновой больше единицы (по некоторым другим данным больше чем 1,3);
  • инфекция вирусом гепатита С, которая сама по себе выступает в качестве независимого фактора развития стеатоза печени.

05:46

Известны два звена патогенеза неалкогольного стеатогепатита: инсулиновая резистентность и оксидативный стресс. Они диктуют теоретическую возможность применения соответствующих методов лечения. В отношении инсулиновой резистентности – это соблюдение гипогликемической диеты, назначение препарата «Орлистат» (о котором будет сказано более подробно), физические нагрузки и назначение инсулиносенситайзеров.

В отношении оксидативного стресса. Это в первую очередь препараты антиоксидантной группы, также возможно антицитокиновые препараты и препараты гиполипидемического действия.

Что касается снижения массы тела, то, конечно, оно показано всем пациентам, имеющим не только ожирение, но и избыток массы тела, еще не достигающий стадии ожирения. Их подходы хорошо известны. Это низкокалорийная диета, физическая активность.

Практически единственным в большинстве стран оставшийся разрешенный препарат «Орлистат». Наконец, пациенту с морбидным ожирением – выполнение гастропластики. Снижение веса должно быть обязательно постепенным. Очень быстрое снижение массы тела может приводить к уменьшению стеатоза, но одновременному прогрессированию воспаления в первую очередь из-за выброса свободных жирных кислот и прогрессированию фиброза печени.

Метаанализ 29-ти исследований печени с периодом динамического наблюдения минимум 2 года продемонстрировал, что в наибольшей степени приводят к значимому снижению массы тела именно интенсивные физические нагрузки. Они существенно превышают по своей эффективности даже очень низкокалорийную диету.

Другой вопрос, что такие рекомендации практически могут быть даны далеко не всем пациентам. Например, пациентом с высоким сердечнососудистым риском, безусловно, физические нагрузки должны быть дозироваными.

07:45

Интересные данные на сегодняшний день накоплены по длительной терапии препарата «Орлистат», хорошо известного под названием «Ксеникал». «Ксеникал» – препарат, ингибирующий кишечную триглицерид-липазу.

Он назначается в стандартной дозе вне зависимости от массы тела – 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение одного часа после еды (той еды, которая содержит то или иное количество жиров). Годичное и тем более четырехгодичное лечение «Ксеникалом» существенно превышает по эффективности снижения массы тела применение гипокалорийной диеты. Выясняется, что длительная терапия «Ксеникалом» приводит не только к снижению массы тела, но и к улучшению липидного статуса, снижению общего холестерина и атерогенной фракции холестерина липопротеинов низкой плотности.

Данные, опубликованные в последние 1,5 – 2 года, указывают, механизмом действия «Орлистата» (возможно, даже ключевым) служит влияние на адипонектин. Ряд исследований показал, что при потере более 5-ти % массы тела на фоне лечения «Ксеникалом» отмечается значительный рост уровня сывороточного адипонектина. При потере же более 9-ти % массы тела повышение адипонектина четко коррелируется с уменьшением выраженности стеатоза, баллонной дегенерации и индекса активности неалкогольного стеатогепатита по данным пункционной биопсии.

09:28

Проводились исследования непосредственно «Орлистатом» при неалкогольном стеатогепатите. Даже короткий шестимесячный курс лечения «Ксеникалом» в стандартной дозе 120 мг трижды в день ведет к уменьшению стеатоза, снижению уровня аланиновой трансаминазы, инсулиновой резистентности, уровня холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности.

Другое исследование (хотя оно содержало небольшое количество пациентов – всего лишь 14) продемонстрировало наряду с улучшением других параметров гистологической картины также уменьшение фиброза. Причем у трех пациентов уменьшение фиброза было на два балла по сравнению с исходным по данным парной биопсии.

Другие препараты, повышающие чувствительность к инсулину, представлены в первую очередь «Метформином» (активатором аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы) и тиазолидиндионами, из которых практически на рыке остался только «Пиоглитазон».

«Розиглитазон» в большинстве стран деноминирован с рынка из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует помнить, что эти препараты могут назначаться пациентам, не имеющим сахарного диабета, так как они крайне редко вызывают глипогликемию.

Исследования с «Метформином», в частности с препаратом «Глюкофаж», свидетельствуют о том, что его назначение приводит к снижению выраженности стеатоза, некровоспалительной активности. В исследовании Bugianesi – к уменьшению фиброза. «Метформин» приводит к нормализации аланиновой трансаминазы или незначительному снижению ее уровня у пациентов, у которых наблюдается отсутствие диеты, и эффекта от диеты и применения «Урсодезоксихолиевой кислоты».

Еще в одном исследовании продемонстрировано, что годичное назначение «Метформина» приводит к улучшению инсулиновой резистентности, нормализации уровня глюкозы и нормализации уровня адипонектина.

Другой инсулиновый сенситайзер из другой группы – «Пиоглитазон». Было большое исследование, получившее название «Пивинс», где «Пиоглитазон» сравнивался с витамином Е в дозе 800 мг в день или плацебо. Он продемонстрировал более выраженное уменьшение стеатоза и лобулярного воспаления по сравнению с назначением витамина Е или плацебо. Динамика фиброза была у этих пациентов не достоверной, несмотря на то, что исследование продолжалась почти 2 года.

12:09

«Пентоксифиллин» – ингибитор синтеза фактора некроза опухоли ? – обладает серьезными побочными эффектами при применении в больших дозах. Именно в таких дозах он применяется при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите, что существенно ограничивает его применение. В ранних исследованиях продемонстрирована как биохимическая, так и гистологическая динамики на фоне применения «Пентоксифиллина». Более поздние исследования демонстрируют отсутствие гистологического эффекта, что делает сомнительными перспективы данного препарата у пациентов неалкогольного стеатогепатита по крайней мере в ближайшем будущем.

«Урсодезоксихолевая кислота». Наиболее известное здесь исследование "Ratzui", которое опубликовано в 2009-м году, продемонстрировавшее статистически достоверное снижение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминазы, а так же гамма-глутамилтранспептидазы.

Однако исследование Leuschen, опубликованное в прошлом году, продемонстрировало только уменьшение лобулярного воспаления. Вместе с тем авторы отмечают, что лучшие результаты применения «Урсодезоксихолевой кислоты» наблюдались у мужчин моложе 50-ти лет с небольшим избытком массы тела и наличием артериальной гипертензии.

«Аденозилметионин». Здесь можно сослаться на отечественный опыт. Это исследование профессора А. Ю. Барановского из Санкт-Петербурга. К сожалению, оно проводилось без гистологической оценки картины печени. Тем не менее, применение «Гептрала» на протяжении 6-ти месяцев в дозе 1200 мг в день привело к нормализации трансаминаз у подавляющего числа пациентов. Эффект был достигнут очень быстро.

В качестве дополнительного эффекта применения «Аденозилметионина» отмечено снижение уровня сывороточного холестерина на фоне полугодовой терапии данным препаратом. Это позволяет его рассматривать как перспективный препарат для лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

14:20

Получены данные весьма многочисленных исследований, посвященных неалкогольной жировой болезни печени. Многочисленность этих исследований обусловлена тем, что эта проблема крайне актуальна в первую очередь в виду широчайшей распространенности данной нозологической формы.

Какой можно сделать вывод о наиболее эффективном методе лечения. К сожалению, однозначный вывод на сегодняшний день сделать нельзя. Безусловно, этим пациентам (особенно с наличием признаков метаболического синдрома) показана модификация образа жизни, представленная соблюдением диеты и адекватных физических нагрузок.

К сожалению, длительное поддержание затруднительно иногда по объективным, иногда по субъективным причинам. Лекарственные препараты такие как «Орлистат», инсулиновые сенситайзеры, «Метформин» и «Пиоглитазон», антиоксиданты, антицитокиновые и гиполипидемические препараты, на которых я не останавливался. Имеются отдельные исследования, которые говорят, что гиполипидемические препараты, такие как статины и фибраты, тоже могут быть эффективны у ряда пациентов в лечении неалкогольного стеатогепатита.

Результаты исследования на сегодняшний день противоречивы. Исследования, посвященные действию «Орлистата» (препарат «Ксеникал»), демонстрируют, что препарат способствует не только снижению и поддержанию массы тела, но и в ряде исследований улучшению биохимической и гистологической картины.

Таким образом, на сегодняшний день можно сделать вывод, что пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени необходим комплекс лечебных мер с учетом индивидуальных особенностей болезни и коморбидности. Для оценки эффекта того или иного препарата либо их комбинаций, по-видимому, требуются многолетние исследования.

Спасибо за внимание.

16:20