00:00
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
- Мы переходим к заключительной лекции на XXVIII Всероссийской Интернет Сессии. Профессор Павлов Чавдар Савович. «Перспективы лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Место «Урсодезоксихолевой кислоты» ("Ursodeoxycholic acid").
Чавдар Савович Павлов, доктор медицинских наук, профессор:
- Добрый вечер, уважаемые коллеги. Я рад очередной встрече с вами. Вдвойне рад, потому что мне выпала честь закрыть сегодняшнюю интернет-сессию. У меня последнее выступление после такого насыщенного всеобъемлющего дня.
Мы еще раз вернемся к заболеваниям печени. В прошлый раз мы обсуждали механизмы фиброобразования, которые являются основным путем прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии. Сегодня мое выступление будет посвящено другим двум нозологическим формам. Они характеризуются поражением желчевыводящих путей и желчных канальцев печени.
Эти заболевания хорошо знакомы клиницистам. Они являются одним из основных нозологических форм больших холестатических синдромов печени. Речь идет о ПБЦ и ПСХ.
В ходе лекции я бы хотел осветить следующие вопросы. Они связаны с основными функциями билиарного эпителия, который он выполняет. Функции, связанные с продукцией и секрецией желчи. Какие патогенетические механизмы на сегодняшний день нам знакомы в развитии этих двух нозологических форм ПБС и ПСХ. Какие возможны пути применения терапевтических лекарственных препаратов с целью влияния на эти механизмы.
Дальше я бы коротко остановился на морфологических исследованиях этих двух нозологических форм, потому что в широкой клинической практике это диагнозы исключения. Морфологические исследования являются первым и единственным методом, позволяющим нам поставить точный диагноз пациенту и провести дифференцировку между различными формами холестатических заболеваний, которые известны на сегодняшний день.
Я позволю себе продемонстрировать вам несколько формулировок клинического диагноза пациентов, которые находились у нас в клинике с подобными холестатическими синдромами. Мы обсудим терапевтические возможности. Механизмы действия «Урсодезоксихолевой кислоты» у этих пациентов.
Коротко коснемся связи этих двух заболеваний с холангиокарциномой.
03:04
Кроме основных паренхимов печени, которые состоят из гепатоцитов, очень хорошо развито билиарное дерево. Оно исполняет основную функцию секреции модифицирования желчи.
Основные функции, которые выполняет эпителий желчных канальцев. Это экспрессия молекул-переносчиков, которые непосредственно участвуют в процессе желчевыделения. Это взаимодействие с иммунной системой. Соответственно, иммунный ответ, который осуществляют эти клетки. В ряде ситуаций, когда данный иммунный ответ является патологическим, это приводит к хроническому воспалению в печени и повреждению печеночных канальцев и нарушению репарации печени.
Активное участие эпителия билиарного дерева в процессах пролиферации, апоптоза и некроза позволяет поддерживать тканевой гомеостаз в билиарных системах.
Как нам стало известно из предыдущих лекций, посвященных паренхимии печени и гепатоциту, билиарный эпителий также является мишенью для различных групп повреждающих факторов. В результате всех повреждающих воздействий нарушаются процессы между пролиферацией и гибелью холангиоцитов. Нарушается процесс регенерации в ткани печени, который в дальнейшем приводит к развитию холестатического синдрома.
Эта большая группа холестатических заболеваний, которая известна нам из Международной классификации болезней (холангиопатии), на различных стадиях своего развития характеризуется развитием тех или иных признаков холестаза.
Чем раньше ставится диагноз, тем менее выражены все симптомы холестаза, которые характерны для данных заболеваний. Если к этим симптомам присоединяется воспаление, которое рано или поздно приводит к развитию печеночного фиброза. Это приводит к дальнейшему прогрессированию холестаза, к развитию дисплазии желчного эпителия, дуктопении и злокачественной трансформации этого эпителия.
05:38
В нескольких словах я хочу вам показать механизмы, путем которых секретируется первичная желчь. Здесь участвует ряд молекул-переносчиков. У нас на кафедре под руководством Владимира Трофимовича была проведена большая работа по изучению очень тонких механизмов секреции желчи Еленой Николаевной Широковой. Я подробно на них останавливаться не буду.
В результате нарушения этих механизмов, так или иначе развиваются начальные процессы задержки желчи в желчных канальцах, которые в дальнейшем будут проявляться в клинике признаками холестаза.
Еще один пример, насколько активно участвуют желчные эпителии в гомеостазе печени. Ряд молекул, нейроэндокринных и биологически-активных веществ, цитокинов, которые участвуют в этом процессе, при воздействии ряда повреждающих факторов могут приводить к нарушению тонких механизмов пролиферации, регенерации холангиоцитов. В результате этого в дальнейшем будет прогрессировать повреждение печени. Ровно как за счет повреждения паренхимы и гепатоцитов.
Обобщающая схема, которую я много раз демонстрировал, когда касался вопросов фиброгенеза в ткани печени. Здесь ничего нового я вам не скажу. В данной ситуации пусковыми тригерными механизмами, запускающими все процессы фиброгенеза в ткани печени, выступают не гепатоциты, которые мы обычно видим при воздействии вирусов гепатитов. Здесь речь идет о повреждении холангиоцитов, эпителия, который такими же абсолютно во многом стандартными реакциями приводит к прогрессированию фиброзных изменений в ткани печени.
(Демонстрация слайда).
Данный слайд обобщает представленные механизмы, которые обсуждаются как возможные патогенетические механизмы развития больших холестатических заболеваний. В частности, ПБЦ, ПСХ. Как возможные тригерные пусковые механизмы обсуждается воздействие различных повреждающих факторов. В том числе эндотоксины, экзотоксины, ксенобиотики, которые при своем взаимодействии, при наличии определенной генетической предрасположенности к развитию хронического воспаления приводят к нарушению баланса между регенерацией и воспалением билиарного эпителия.
В результате мы имеем хроническое воспаление, которое сопровождается холестазом. Воспаление приводит к развитию дуктопении и пролиферации желчного эпителия, фиброза. В конечном счете, все эти процессы могут нас привести к развитию злокачественной трансформации. В частности, к развитию холангиоциллюлярной карциномы.
08:57
Механизмы, которые являются ведущими в развитии патогенеза данных заболеваний:
- снижение секреции в результате воздействия провоспалительных цитокинов;
- нарушение экспрессии и функциональной активности молекул-переносчиков (которые мы успели посмотреть);
- блокада переноса желчных кислот в результате хронического воспаления и фиброза;
- задержка желчных кислот и активация апоптоза гепатоцитов.
Еще один механизм, который на сегодняшний день очень активно обсуждается. Если мы в дальнейшем будем обсуждать возможные механизмы воздействия урсодезоксихолиевой кислоты, патогенетическое воздействие при наличии этапов холестаза, которые имеются у наших пациентов. Окись азота как продукт метаболизма урсодезоксихолиевой кислоты, которая ингибирует каспаз. Таким образом, воздействует на процесс апоптоза в ткани печени на фоне развития таких хронических холестатических болезней, как ПБЦ и ПСХ.
Ряд предшественников, клонов холангиоцитов, которые являются предшественниками зрелых клеток, имеющих способность выполнять функции по экспрессии желчи в желчные канальцы, экспрессируют все нейроэндокринные молекулы. Я думаю, что в дальнейшем непосредственным ключом воздействия на эти процессы будет использование веществ, медиаторов. Они будут направлены на блокирование определенных медиаторов, поддерживающих прогрессирование данного процесса.
Патогенез фиброза. Я уже коснулся этого процесса. Тригерным пусковым механизмом является повреждение холангиоцитов. Идет системная реакция – активация купферовских клеток, активация клеток (неразборчиво, 11:25) печеночных фибробластов. В результате этого при прогрессировании данного процесса мы имеем нарушение баланса между синтезом и деградацией экстрацелюллярного матрикса. Возникает и усугубляется процесс фиброгенеза в ткани печени.
11:45
Если касаться современной классификации, далеко не всеми специалистами, занимающимися пациентами с большими холестатическими заболеваниями печени (ПБЦ и ПСХ), признается наличие отдельных нозологических форм заболеваний. Многие из них придерживаются классификации, где используется понятие «иммуно-медиированные» заболевания с повреждением желчного эпителия. В эту рубрику входит ПБЦ, ПСХ, реакция отторжения после трансплантации печени, аутоиммунный холангит.
Также выделяются инфекционные, лекарственные, сосудистые/ишемические повреждения и опухолевые поражения.
Пример нашего пациента. 46-летний мужчина, который не курит. Поступил с жалобами на жидкий стул с примесями крови до 10-ти раз в сутки. С наличием спастических болей в животе и общей слабости. Из анамнеза известно, что пациент болеет неспецифическим язвенным колитом с 1994-го года. По данным клинического анализа крови у пациента имеется умеренная анемия (98,6 г/л), лейкоциты 13 тысяч, тромбоцитоз до 1 миллиона.
Из биохимического анализа крови обращает на себя внимание наличие признаков увеличения показателей гамма-глутаминовой транспептидазы и щелочной фосфотазы в пределах 2,5N. Имеется незначительное увеличение аланиновой, аспарагиновой трансаминаз.
У пациента исследован спектр антител, которые позволяют диагностировать наличие аутоиммунного гепатита. Об этом нам говорит наличие антител как в гладкой мускулатуре (1/80) и увеличение иммуноглобулина G больше чем в полторы нормы.
Таким образом, нашему пациенту был поставлен диагноз: синдром аутоиммунного перекреста (аутоиммунный гепатит в сочетании с ПСХ).
Какие из признаков морфологической картины позволяют подтвердить клинический диагноз.
(Демонстрация слайда).
На данном слайде представлена пролиферация мелких желчных протоков билиарного эпителия (указано стрелкой). Имеется дистрофия и минимальная внутридольковая инфильтрация гепатоцитов, что еще раз подтверждает наличие у пациента аутоиммунного гепатита.
14:40
В отношении развития фиброза схематически демонстрируется механизм развития данного процесса у нашего пациента. Данный фиброз можно оценить как наличие портального фиброза, то есть расширение портальных трактов и начало формирования портальных септ.
(Демонстрация слайда).
Еще один морфологический пример аналогичного пациента. В центре картинки представлен мелкий желчный каналец. Он делатирован. В просвете имеется клеточный детрит. Вокруг характерный для ПСХ фиброз в виде луковой шелухи.
(Демонстрация слайда).
Пациент. Окраска на фиброз. Здесь подтверждается наличие отложений фиброзной ткани вокруг желчного канальца.
(Демонстрация слайда).
Еще одна морфологическая картина у другого пациента. В центре картинки виден мелкий желчный каналец, обтурированный пролиферацией, инфильтрацией стенки. Вокруг деструктивного холангита начало образования фиброзной ткани.
При соответственной окраске подтверждается наличие фиброзной ткани у пациента.
(Демонстрация слайда).
Еще один клинический пример нашего пациента. Это пациент с ПБЦ. На данном слайде представлены мелкие желчные протоки с инфильтрацией и деструкцией желчного эпителия.
(Демонстрация слайда).
Аналогичная картина. Здесь преобладают признаки воспаления желчных канальцев. Эти признаки воспаления заходят за пределы портального тракта. Кроме признаков воспаления портального тракта у пациента речь идет о наличии ступенчатых некрозов.
(Демонстрация слайда).
Так выглядит мелкий желчный проток с пролиферацией стенки и обтурацией, которые приводят к развитию холестаза.
17:06
(Демонстрация слайда).
Еще раз выраженная картина фиброза вокруг желчного канальца с признаком луковой шелухи.
(Демонстрация слайда).
Далеко зашедшая стадия. Это результат нарушения процессов регенерации фиброгенеза в ткани печени, которые приводят к развитию такого выраженного фиброза с разрастанием серьезных септ, которые разделяют ткань печени.
Еще один пример нашего пациента, 32-х лет. Он обратился с жалобами на боли в правом подреберье без четкой связи с приемом пищи, вздутие живота, возникающее после еды. По данным ультразвукового исследования на догоспитальном этапе обнаружено расширение внутрипеченочных желчных протоков и образование головки поджелудочной железы.
На разных этапах его диагностического пояса, в результате признаков наличия холестаза, таких как кожный зуд, потемнение мочи, нашими коллегами-хирургами были предприняты попытки верификации диагноза. Пациенту была проведена диагностическая лапароскопия. В дальнейшем холецистэктомия и холедохотомия.
(Демонстрация слайда).
Данные МР-холангиографии у пациента. Существенно расширены и делатированы наружные внепеченочные желчные протоки. Существенно делатирован желчный пузырь. Это явилось поводом для проведения операции на наложение анастомозы, во время которой также была проведена биопсия правой доли печени.
(Демонстрация слайда).
На данном слайде операция, которая была проведена пациенту.
(Демонстрация слайда).
Здесь схематично представлены этапы хирургического вмешательства.
19:03
Таким образом, после проведения хирургического вмешательства – наложения анастомозы, которое позволило восстановить желчевыделение, пациент поступает к нам в клинику. С целью улучшения показателей, которые имеются у пациента и говорят о наличии холестаза и воспалении печеночной ткани, пациенту назначается препарат урсодезоксихолевой кислоты. В частности, данному пациенту был назначен препарат «Урсодекс».
С учетом того, что данный препарат является препаратом, который содержит максимальную дозу урсодезоксихолиевой кислоты (300 мг в сутки). Он позволяет в зависимости от массы тела пациента дать максимальную дозу (15 – 20 мг на килограмм веса).
Какие механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты. Какие цели мы преследовали назначением данного препарата у нашего пациента после тяжелых оперативных вмешательств.
У урсодезоксихолевой кислоты обсуждаются следующие механизмы. Противовоспалительное действие. Анти-апоптитическое действие. Холеретическое действие. Гиполипидемическое действие (уменьшение количества липидов в ткани печени, сопряжение окислительного фосфолирина в митохондрии). Иммуно-моделирующий эффект. Изменение пула желчных кислот в сторону полиненасыщенных желчных кислот, которые позволяют улучшить физико-химические свойства желчи.
Эффекты изменения биохимических показателей, которые наблюдаются при назначении такой дозы урсодезоксихолевой кислоты (15 – 20 мг на килограмм веса) пациентам с внутрипеченочным холестазом. По всем показателям, характеризующим холестаз (гамма-глутаминовая транспептидаза, щелочная фосфотаза, общий билирубин), имеется положительная динамика. Она позволяет говорить о том, что данный препарат нормализует биохимические показатели, в том числе и аспарагиновую и аланиновую трансаминазу.
21:27
(Демонстрация слайда).
На данном слайде представлен наш пациент после проведения наружного желчевыделения и назначения урсодезоксихолевой кислоты. В его внешнем виде нет признаков выраженного холестаза, нет признаков желтухи, которые были до поступления пациента в клинику.
(Демонстрация слайда).
Это морфологическое исследование ткани печени у этого пациента. Здесь имеются признаки выраженного фиброза печени, разрастания фиброзной ткани. Это говорит о том, что у пациента имеется далеко зашедшее поражение печени на стадии цирроза печени.
Таким образом, был сформулирован следующий клинический диагноз. ПСХ с поражением крупных желчных протоков. Стриктура внутрипеченочных желчных протоков. Восходящий гнойный холангит левой доли печени. Состояние после левосторонней латеральной резекции печени. Гепатикоеюностомия на сквозном транспеченочном дренаже. Внутрипеченочный билиарный цирроз.
Холангиоциллюлярная карцинома – заболевание, которое является логическим концом после развития такого заболевания как ПСХ. То, чего мы опасаемся в клинической практике. Наши действия направлены на скрининг возможности развития данного осложнения у пациентов с ПСХ.
Для ПБЦ это осложнение не характерно. Здесь мы более спокойны в отношении пациентов.
Еще один пациент, который длительно страдает «Болезнью Крона». В дальнейшем отмечались признаки развития холестаза.
(Демонстрация слайда).
Компьютерная томография. Видны обрубленные желчные протоки. При проведении пункционной биопсии печени было верифицировано развитие холангиоциллюлярного рака.
В заключение еще раз хотелось бы отметить, что ПБЦ и ПСХ являются хроническими холестатическими заболеваниями, характеризующимися развитием фиброза и прогрессирующей дуктопенией.
Этиопатогенез этих болезней не известен. Отмечена связь заболеваний с полом (ЦБЦ – это женский пол, ПСХ – мужской), хроническими воспалительными заболеваниями кишки (характерно для ПСХ) и некурящим образом жизни.
Результаты морфологического исследования ткани печени позволяют подтвердить клинический диагноз. Морфологические данные особенно ценны у тех пациентов, которые имеют поражения мелких желчных протоков.
«Урсоодезоксихолиевая кислота» является препаратом первой линии в лечении всех клинических форм ПБЦ и ПСХ. Холангиоциллюлярная карцинома развивается в результате злокачественной трансформации холангиоцитов.
Большое спасибо за внимание.