ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Бактериальная транслокация как мишень лечения печеночной энцефалопатии

Буеверов А.О.
09 Сентября 2012

00:00

Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, доцент:

- Следующее сообщение сделает доктор медицинских наук Алексей Олегович Буеверов. «Бактериальная транслокация как мишень лечения печеночной энцефалопатии».

Алексей Олегович Буеверов, доктор медицинских наук:

- Уважаемые коллеги.

Лечение печеночной энцефалопатии насчитывает более 40 лет, но интерес к этой проблеме не угасает. Хотя, казалось бы, мы здесь имеем дело с последствием печеночной недостаточности, длительно текущим заболеванием печени.

Публикация исследования последних лет свидетельствует о том, что борьба с бактериальной транслокацией нередко оказывается более значимым в клиническом аспекте методом борьбы с печеночной энцефалопатией, нежели традиционные методы лечения, которые применяются на протяжении десятилетий.

Приведем два клинических примера похожих (с другой стороны, не очень похожих) друг на друга пациентов.

Первый. Женщина 40 лет. Два года назад обнаружен HBs-антиген. Клинических признаков заболеваний печени у нее нет. Был проведен в рамках исследования – это связи чисел. Время его было увеличено в 1,8 раза. Больная родом из Туркмении. В настоящее время живет в Москве. В возрасте 14-ти лет перенесла желтуху. Медицинской документации не сохранилось. У нее нет вредных привычек.

В анализах крови отмечены достаточно выраженные изменения, характерные для хронического заболевания печени. Тромбоцитопения – 48 тыс/мкл. Умеренное превышение аланиновой и аспарагиновой трансаминазы с некоторым преобладанием аспарагиновой.

Напомню, пациентка не злоупотребляет алкоголем. Общий билирубин повышен в 1,3 раза. На нижней границе нормы уровень сывороточного альбумина и международное нормализованное отношение.

Из маркеров вирусного гепатита у нее выявлен HBs-антиген и РНК вируса гепатита В. При УЗИ – признаки портальной гипертензии. Была выполнена биопсия печени. Индекс гистологической активности составил 8 баллов. Индекс фиброза составил 4 балла, что подтвердило наличие цирроза печени.

Второй пациент – мужчина. Ему 55 лет. При первом приеме он предъявлял жалобы на нарушение сна, провалы в памяти. В объективном статусе отмечался ненапряженный асцит, телеангиэктазия, субиктеричность склер и слабовыраженный хлопающий тремор.

Житель Тверской области, предприниматель. Злоупотребляет алкоголем. В среднем 300 г водки ежедневно на протяжении более 30-ти лет.

В лабораторных данных аланиновая трансаминаза почти нормальная, аспарагиновая повышена в 2,5 раза. Резко повышен уровень гамма-глутамилтранспептидазы. Электролиты в норме. В 3 раза повышен общий билирубин. Несколько снижены показатели сывороточного альбумина. Удлинено международное нормализованное отношение.

Маркеры вирусного гепатита у пациента не обнаружены. При УЗИ выявляется асцит, спленомегалия, расширение воротно-селезеночной вены. Больному выполнена эзофагогастродуоденоскопия, при которой выявлена портальная гастропатия и варикозное расширение вен первой степени.

03:24

Напомню, что общие патогенетические механизмы печеночной энцефалопатии включают острое или хроническое заболевание печени, сопровождающееся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. Такой механизм более характерен для фульминантной печеночной недостаточности, которая приводит к эндогенной печеночной энцефалопатии.

Что касается печеночной энцефалопатии, развивающейся при циррозе печени, то здесь доминирующий механизм другой, приводящий к портсистемной печеночной энцефалопатии. Формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровотока, ведущие к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг.

Мы подходим с теоретической точке зрения к вопросу необходимости влияния на бактериальную детоксиновую транслокацию как один из наиболее эффективных методов лечения печеночной энцефалопатии.

Основные патогенетические факторы печеночной энцефалопатии можно группировать в три основных блока. Это эндогенные нейротоксины. В первую очередь, аммиак – наиболее старый изученный медиатор. Это дисбаланс нейротрансмиттеров и аминокислот. Изменения постсинаптических рецепторов и гемато-энцефалического барьера.

04:45

(Демонстрация слайда).

Слайд взят мной из лекции академика Владимира Трофимовича Ивашкина 2007-го года, который наиболее полным образом отражает механизмы бактериальной транслокации.

Транслокация бактерий и их индотоксинов ведет к различным клеточным и гуморальным сдвигам. В частности, к гиперпродукции иммуноглобулина А, к активации толл-рецепторов, находящихся на антигенно-презентирующих клетках – на клетках Купфера. Об этом уже упоминал Чавдар Савович в своем сообщении. С последующей экспрессией цитокиновых факторов. В частности, ядерного фактора kB, который ведет к гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Они, в свою очередь, повышают кишечную проницаемость и сами по себе могут обладать повреждающим действием на клетки печени преимущественно путем индукции в них апоптоза.

Рабочих классификаций печеночной энцефалопатии несколько. Но, по-видимому, представлю одну из наиболее удобных для клинической практики. Отдельно выделяется фульминантная печеночная недостаточность – это состояние, которое требует особых подходов.

Портосистемное шунтирование без патологии печени, которое вообще нечасто ведет к развитию печеночной энцефалопатии.

Наконец, цирроз печени, при котором выделяют три основных группы печеночной энцефалопатии. Группа А – это эпизодическая, которая подразделяется на индуцированную, спонтанную и рецидивирующую. Под индуцированной понимается та, которая развивается под влиянием тех или иных триггерных факторов.

Группа В – это минимальная или латентная печеночная энцефалопатия – серьезная проблема. Она проявляется нередко в экстремальных ситуациях (например, при вождении автомобиля) и совершенно не влияет на выполнение обычных функций пациента в обычной жизни.

Персистирующая печеночная энцефалопатия. Она подразделяется на легкую, тяжелую и медикаментозно-зависимую форму.

Клиническое и экономическое значение печеночной энцефалопатии крайне велико. Американские данные. У пациентов с циррозом печени обнаруживается латентная энцефалопатия в 20 – 85% случаев, манифестная – в 30 – 40%, после портокавального шунтирования – у 10 – 15% в зависимости от вида наложенного шунта.

07:15

Печеночная энцефалопатия – это фактор, который кардинальным образом влияет на выживаемость больных. Однолетняя выживаемость таких пациентов составляет 42%, трехлетняя – всего лишь 23%.

Стоимость. Здесь намеренно приведены данные по стоимости ведения пациента с печеночной энцефалопатией с разницей в 10 лет – 1994-й, 2004-й год. В 1994-м году средний койко-день таких больных составил 8 дней, стоимость составляла 13 000 USD. В 2004-м году средний койко-день сократился, а стоимость выросла почти в 2 раза.

В чем здесь дело. Конечно, какую-то роль играет инфляция, доллар более слаб был в 1994-м году. Но в основном, это связано с тем, что лечение печеночной энцефалопатии стало намного более интенсивным. Это с одной стороны, привело к сокращению пребывания пациента в стационаре. С другой стороны, увеличило стоимость ведения.

Подходы к лечению печеночной энцефалопатии крайне разнообразны. Не буду их перечислять, потому что не все из этих подходов имеют серьезную доказательную базу.

В качестве основных препаратов, традиционно применяющихся в клинике, можно назвать «Лактулозу», «Орнитин-аспартат» и антибиотики.

Общие мероприятия для лечения печеночной энцефалопатии хорошо известны. Особенно при индуцированной энцефалопатии элиминация этиологического фактора (такого как алкоголь, вирус гепатита В) сама по себе может приводить к клиническому улучшению состояния пациента.

Элиминация многочисленных триггерных и отягощающих факторов тоже может прервать рецидив энцефалопатии. К ограничению пищевого белка сейчас отношение существенно более сдержанное, нежели это было 10 – 15 лет назад. Во избежание катаболизма собственных белков данная мера рекомендуется только при индивидуальной непереносимости белка.

Регулирование частоты стула, обычно достигающееся путем назначения «Лактулозы». Правило: не реже чем 2, не чаще чем 3.

При острой или обострении хронической печеночной энцефалопатии применяются высокие очистительные клизмы с «Лактулозой».

09:41

Триггерные факторы, приводящие либо к манифестации либо к усилению печеночной энцефалопатии. Часть из них действует непосредственно на головной мозг. Другая часть действует непосредственно на печень. Большинство оказывает как печеночный, так и церебральный эффект, что, соответственно, определяет клинику развития энцефалопатии.

Самый старый препарат, применяющийся уже почти полвека в лечении печеночной энцефалопатии – это «Лактулоза». Данные применения этого препарата в лечении латентной энцефалопатии. Эффективность не плохая, но в то же время далеко не стопроцентная. По данным разных авторов она колеблется от 50-ти до 71%.

Что касается антибиотиков – тех самых веществ, которые направлены на улучшение бактериальной и эндотоксиновой транслокации, то применялось или применяется до сих пор три основные группы антибиотиков. Первая – это группа аминогликозидов.

Препараты «Неомицин» и «Паромицин». Это наиболее старые препараты в эволюционном отношении. Их эффективность сравнима с эффективностью «Лактулозы». Но, к сожалению, у этих препаратов есть выраженная ото- и нефротокичность, что ограничивает их применение. В настоящее время они почти элиминированы из клинической практики.

«Метронидазол» – препарат с довольно узким спектром действия. Эффективность его дискутабельна. Кроме того, при длительном применении возможно развитие нейротоксичности.

Обращаю ваше внимание на препарат «Рифаксимин» , который тоже сложно отнести к новым. Но внедряться в схемы лечения печеночной энцефалопатии он стал относительно недавно. Как показывают результаты исследований, некоторые из которых я приведу, эффективность его, по крайней мере, сопоставима с таковой «Лактулозы». Что очень важно для этих пациентов – он безопасен при длительном приеме.

11:48

«Рифаксимин» в России зарегистрирован под названием «Альфа Нормикс». Представляет собой невсасывающийся кишечный антибиотик. Его дозировка при печеночной энцефалопатии весьма велика – 1200 мг/д. это по 2 таблетки 3 раза в день. Препарат при высокой эффективности характеризуется хорошей переносимостью и низким риском развития резистентности при длительном приеме.

О чем говорят результаты исследований «Рифаксимина» в сравнении с «Неомицином». В исследование были взяты пациенты с энцефалопатией 1-2 степени. В отношении улучшения результатов теста связи чисел препарат практически сравним с «Неомицином» с некоторым преимуществом, которое статистически недостоверно. Вместе с тем в побочном эффекте «Рифаксимин» выиграл.

Что касается уровня аммиака в крови, то здесь «Рифаксимин» существенно более выражено снижает уровень солей аммония, который является одним из основных патогенетических факторов развития печеночной энцефалопатии.

«Рифаксимин» в сравнении с «Лактитолом», очень сходным с «Лактулозой», с таким же механизмом действия. Оценивалось три основных параметра. Первый – это уровень аммиака в крови. На конец исследования «Рифаксимин» продемонстрировал большую эффективность по сравнению с «Лактитолом».

Второй параметр – это средний индекс портосистемной энцефалопатии. Здесь опять «Рифаксимин» выигрывает по сравнению с «Лактитолом».

Среднее улучшение печеночной энцефалопатии – здесь эффективность этих препаратов можно считать равной.

Препараты для лечения печеночной энцефалопатии с наибольшей доказательной базой. Это «Рифаксимин», «Лактулоза», «L-орнитин-L-аспартат». Учитывая действие на разные звенья патогенеза печеночной энцефалопатии, по-видимому, данные препараты целесообразно комбинировать.

Вернемся к нашим пациентам. Первая больная, 40 лет, с циррозом печени вирусной этиологии. Цирроз в исходе гепатита В. Компенсированный класс по Чайлд-Пью. Латентная печеночная энцефалопатия.

Больной был назначен только препарат монотерапии – препарат «Альфа Нормикс» в дозе 1200 мг/д. Результат через 21 день – нормализация теста связывания чисел.

14:31

Второй пример – более тяжелый пациент с алкогольным циррозом печени. Субкомпенсированный класс В по Чайлду-Пью. С портальной гипертензией, асцитом, варикозным расширением вен первой степени и печеночной энцефалопатией второй стадии.

Лечение у этого больного было комплексным. Он был проконсультирован наркологом. Назначена соответствующая терапия. Ему был назначен «Пропранолол» для снижения давления в варикозных венах пищевода, «Пантопразол» как ингибитор протонной помпы для лечения портальной гастропатии. «Верошпирон» в сочетании с «Торасемидом». Опять был назначен препарат «Альфа Нормикс» в дозе 1200 мг/д. LOLA сначала внутривенно капельно, затем с переходом в пероральный прием.

Через 14 дней был достигнут хороший клинический эффект. У пациента исчез асцит, нормализовался сон. Нормализовался психический статус, что было подтверждено также результатами объективизации энцефалопатии. В частности, результатом теста связывания чисел.

Следовательно, можно предположить рабочий алгоритм лечения печеночной энцефалопатии, который применим для всех медицинских учреждений как стационарного, так и амбулаторного клинического профиля.

Перед нами имеется пациент с циррозом печени. В первую очередь, оценивается наличие клинических признаков печеночной энцефалопатии. Если их нет, то на этом не надо успокаиваться.

Необходимо провести психометрическое тестирование. Латентная печеночная энцефалопатия может проявиться в ситуациях, близких к экстремальной. Они у каждого из нас встречаются в жизни. Если латентная печеночная энцефалопатия не выявлена, то больному назначается монотерапия одним из препаратов. «Рифаксимин», либо «Лактулоза», либо пероральный «Орнитин-аспартат».

Если же у больного имеются клинические признаки энцефалопатии, то ему должно назначаться базисное лечение, включающее по возможности элиминацию этиологических и триггерных факторов энцефалопатии. Больному назначается комбинация минимум из двух препаратов – «Лактулоза» и «Рифаксимин» или «Орнитин-аспартат».

Если печеночная энцефалопатия продолжает прогрессировать, несмотря на назначенное лечение, назначается более сложная комбинированная терапия. Рассматривается вопрос о постановке пациента в лист ожидания трансплантации печени.

Спасибо.