ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Неалкогольный стеатогепатит. Патогенез, диагностика, принципы лечения

Подымова С.Д.
13 Сентября 2012

00:00

Александр Сергеевич Трухманов, профессор, доктор медицинских наук:

- Разрешите с большим удовольствием предоставить слово Светлане Дмитриевне Подымовой, профессору, заслуженному деятелю науки Российской Федерации, с докладом «Неалкогольный стеатогепатит. Патогенез, диагностика, принципы лечения».

Светлана Дмитриевна Подымова, профессор, доктор медицинских наук:

- Дорогие коллеги.

Неалкогольный стеатогепатит (САСГ) – это самостоятельное заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени, в сыворотке крови и морфологические изменения, подобные алкогольному гепатиту (АГ).

Однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени. Дозы, повреждающие печень, официально не определены. Однако по общему согласию это доза 20 г этанола для мужчин и 10 г этанола для женщин в сутки.

Впервые обозначение НАСГ введено H. Ludwig в 1980-м году. По существу, оно близко к стеатозу печени с мезенхимальной реакцией, то есть к тому названию, которое использовалось в Европе (H. Taller, в частности) и у нас в стране С. Д. Подымовой, В. Б. Золотаревским в 1960 – 1970-е годы прошлого века.

Актуальность проблемы НАСГ прежде всего определяется его значительной распространенностью в популяции – от 14-ти до 28%. Что очень важно, отмечается рост заболеваемости у подростков, у педиатрических пациентов. У 60% этих больных отмечается также сопутствующее ожирение.

Достаточно сказать, что в США неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой частой причиной повышения функциональных тестов печени.

Все основные причины и факторы риска развития НАСГ…

Во всех случаях я пишу: «Жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита» по той причине, что не может родиться НАСГ без предшествующего жирового гепатоза.

Самыми частыми факторами риска и причиной являются метаболические факторы. К ним относятся ожирение, НАСГ в этой группе до 47%, сахарный диабет (СД) второго типа и гиперлипидемия. Заболевания, которые связаны с нарушением энергетического метаболизма.

03:17

В патогенезе начальных стадий первичного НАСГ лежит феномен инсулинорезистентности – снижение чувствительности инсулиновых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся у больных в нормальных и даже повышенных дозах.

Что ведет к развитию этого феномена. Прежде всего, это наследственные факторы. Мутации генов, которые нарушают ?-окисление свободных жирных кислот (СЖК). Очень важна обусловленная экспрессия TNF-?, который является пусковым фактором всех патологических межклеточных взаимодействий при НАСГ.

Очень большая роль принадлежит совершенно неожиданному органу, а именно, жировой ткани, особенно при висцеральном ожирении. Это становится органом эндокринной регуляции. Важнейшая функция жировой ткани – выработка различных медиаторов. Среди них только адипонектин является протективным тканевым протектором, повышающим чувствительность к инсулину.

При НАСГ резко снижается концентрация адипонектина. В то время как растет липитин, который обуславливает снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Несомненным следствием инсулинорезистентности является повышение пула СЖК. Причем не существует какого-то лимитирующего фактора захвата печени СЖК. Печень является основным местом утилизации повышенного количества СЖК. Они подвергаются ?-окислению в печеночных митохондриях. По следующему полному расщеплению в цикле Кребса.

Именно разобщение процессов окисления и последующих процессов фосфорилирования, которые в норме дают АТФ (то есть энергию клеткам), и перенос электронов непосредственно на кислород ведет к развитию активных форм кислорода, появлению H2О2, перекиси водорода. Первой порции повреждающих радикалов в вытеснительном стрессе.

(Демонстрация слайда).

Здесь дана морфологическая основа, электронограмма тех изменений, которые претерпевают митохондрии печени, в результате нарушения их ДНК. Видны гигантские митохондрии с резким уменьшением количества крист, то есть способности к нормальному ?-окислению.

06:53

Однако все названные феномены еще не объясняют появления самого НАСГ. Проведенные в последние годы опыты на животных, экспериментальные исследования на новых моделях позволили совершенно четко выделить два основных фактора, которые определяют прогрессирование НАСГ.

Это дальнейшее повышение оксидативного стресса. Второй фактор – появление большого количества цитохромов.

Первый фактор – резко снижается оксидативная мощность митохондрий в результате их переполнения СЖК. Включаются два альтернативных пути. Это пероксисомное ?-окисление и окисление в эндоплазматическом ритикулюме – это омега-окисление, которое инициируется цитохромом Р4502Е1.

Следствием всего этого является резкое повышение пула активных форм кислорода, усиление перекисного окисления липидов и, наконец, образование альдегидов. В частности, маалоновых альдегидов, которые способны бить по дальним клеточным целям, вызывая гибель гепатоцитов. Прежде всего, апоптоз, некроз, снижение оксидантной защиты, то есть глютатиона.

Вследствие инициального повышения тумор-рекротизирующего фактора ? и сопутствующих ему провоспалительных цитокинов развивается реакция нейрофильного хемотаксиса. Развивается воспалительная реакция печени, которая переводит жировую печень в ранг НАСГ.

Здесь очень важно отметить, что перекисное окисление и в дальнейшем тумор-некротизирующий фактор активируют купферовские звездчатые клетки. Они выделяют следующие цитокины как трансформирующий фактор роста, который действует на стилатные клетки и приводит к фиброзу. Объясняет дальнейшее прогрессирование НАСГ, фиброза и цирроза.

Какова диагностика НАСГ. Она базируется на трех основных правилах:

• гистологическом изучении препаратов (я дальше покажу характеристики);

• отсутствие злоупотребления алкоголем;

• сопутствующие заболевания, которые могли бы вызвать подобные повреждения печени. В частности, алкогольного гепатита. Изучаются вирусные маркеры. Вирусный гепатит С весьма часто сочетается с НАСГ.

10:37

(Демонстрация слайда).

Представлена морфологическая характеристика. В верхнем левом углу слайда вы видите выраженную жировую дистрофию – сочетание макровизикулярного и микровизикулярного ожирения гепатоцитов. Это обязательный признак неалкогольной болезни печени.

В отличие от алкогольного гепатита, который может в ряде случаев (а это большое число – 20%) протекать без ожирения печени, просто с выраженной баллонной дистрофией, здесь всегда последнее присутствует.

То, на что надо обратить внимание. Это верхняя часть слайда. Липогранулема. Стрелочкой показана инфильтрация лейкоцитами и большим количеством моноцитарных клеток. Хотя НАСГ свойственна и центролакулярная и межклеточная воспалительная инфильтрация, как это видно на приведенных диапозитивах нижней части слайда слева и справа.

Что еще очень характерно – в нижней части этого слайда слева представлены баллонные пенистые двуядерные клетки. Буквой В обозначен алкогольный гиалин, то есть свидетель некроза гепатоцитов и образования белков теплового шока. Эти признаки встречаются реже, чем при алкогольном стеатогепатите. Однако они имеют место и носят диагностические критерии.

(Демонстрация слайда).

Последний слайд. Здесь наряду с тельцами Маллори, окрашенными в яркий красный цвет, видна (также стрелками показана) инфильтрация нитрофилами.

Наряду с таким методом как пункционная биопсия печени, который является, конечно, методом № 1, но не всегда осуществимым по ряду причин, в диагностике большое значение приобретает феномен инсулинорезистентности. Он выявляется у 98% больных НАСГ.

Он оценивается по соотношению иммунореактивного инсулина и глюкозы в крови. Есть формула так называемого золотого замка. Это формула, по которой и высчитывается это соотношение.

13:34

Лечение НАСГ – это, прежде всего, устранение ослабления факторов риска НАСГ. Похудание, коррекция гипергликемии, гиперлипидемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов. Очень важно изменение образа жизни, двигательная активность в течение одного-полутора часов в день и уменьшение калорийности диеты на 500 – 1000 калорий в день. Это приводит к результатам уже через месяц.

Медикаментозная терапия НАСГ до последнего времени не является до конца разработанной. Она только разрабатывается. Учитывая, что оксидативный стресс красной нитью проходит через весь патогенез НАСГ, я начну с препарата с антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом.

Это такие препараты «Эссенциале» ("Essentiale"), «?-липоевая кислота», «Гептрал» ("Heptral"), «Легалон» ("Legalon").

Очень хорошо изученным препаратом с большой доказательной базой является «Эссенциале». Это препарат, который содержит активный ингридиент полиенилфосфатидилхолин в комплексе с ненасыщенными жирными кислотами.

Применяется он в дозе 250 – 500 мг (1-2 ампулы в сутки) в течение 10 – 14-ти дней внутривенно. Далее назначается «Эссенциале форте Н» по 2 капсулы 3 раза в день от двух до шести месяцев.

Механизмы действия «Эссенциале». Для того чтобы представить, насколько они хорошо изучены, надо сказать, что экспериментальные исследования базируются на 106-ти больших испытаниях на различных моделях. А клинические – на 186-ти исследованиях.

Прежде всего, «Эссенциале» снижает степень оксидативного стресса и обладает антиоксидантными свойствами. Наиболее значимыми работами в этом плане являются работы Либеро. Это работы 2003 – 2007-го года. На павианах Либером было показано снижение оксидативного стресса под влиянием эссенциальных фосфолипидов.

16:30

Это чрезвычайно интересное исследование японских авторов (Акиямо с соавторами). Они выявили, что «Эссенциале» обладает совершенно особым механизмом снятия оксидативного стресса, а именно воздействует на окислительные эрадикалы. Он уменьшает активность цитохрома Р4502Е1, 4А, то есть инициатор микросомального окисления.

Второй очень важный момент. Он действует на активность ацетил-коэнзим-оксидазы, которая инициирует пероксимальное окисление. Это, конечно, уникальное исследование.

В этом же исследовании показано, что «Эссенциале» подавляет трансформацию стеллатных клеток и фибробласт, то есть предотвращает последующие самые опасные осложнения неалкогольного жирового стеатогепатита.

Механизмы действия «Эссенциале» на мембраны. Я хочу подчеркнуть уникальный механизм восстановления мембранных ферментов. В том числе не только фосфатидил-метитил-трансферазы (фермента наружной и внутренней мембраны гепатоцита), но и восстановление ферментов митохондрий.

Очень важно. Входящие в «Эссенциале» три ненасыщенные жирные кислоты обеспечивают достаточную текучесть мембраны.

Естественно, из патогенеза следует, что вторая группа препаратов, которая сейчас наиболее активно изучается, это препараты, снимающие инсулинорезистентность, повышающие чувствительность к собственному инсулину.

Среди инсулиновых сенситайзеров, пожалуй, наиболее изучен «Метформин» ("Metformin"). Это последний из Могикан среди бигуанидов, оставшихся для применения в клинической практике. Доза его от 500 мг до полутора. А в последнем исследовании – до трех грамм. Прежде всего, этот препарат способен повышать утилизацию глюкозы периферическими тканями и снижать синтез жирных кислот в самой печени.

Однако большие многоцентровые исследования по «Метформину» сейчас еще продолжаются.

Что касается глитозонов, то это «Пиоглитазон» ("Pioglitazone"), «Росиглитазон» ("Rosiglitazone"). Препараты, которые по началу вызвали, конечно, восторг исследователей. Они применяются долго – 6-12 месяцев. Воздействуют на саму сущность неалкогольного стресса, то есть активируют ядерный инсулиновый рецептор PPAR-?, который и ведает синтезом жирных кислот и повышает усвоение глюкозы периферическими тканями.

19:57

Однако, если в начале все были единодушны, что препарат снижает висцеральное ожирение, то сейчас такого единодушия нет. Есть другие данные. Другими словами, препарат нуждается в дальнейшем изучении.

(Демонстрация слайда).

Следующий слайд посвящен «Урсодезоксихолевой кислоте» ("Ursodeoxycholic acid"). Этот препарат оказался наименее изученным. Данные наиболее противоречивы. В последних исследованиях 2010-го года, принадлежащем (неразборчиво, 20:37), показано, что «Урсодезоксихолиевая кислота» (УДХК), применявшаяся 12 месяцев, не давала отчетливого положительного влияния на клинические, биохимические и гистологические показатели.

Хотя в других исследованиях подчеркивается положительный эффект. В целом надо сказать, что в настоящее время этот препарат достаточной доказательной базы не имеет для применения при НАСГ. Но он продолжает изучаться.

Гиполипидемические средства. В отношении гиполипидемической терапии единодушия нет. Очевидно, что больные с НАСГ, особенно, учитывая, что метаболический синдром, в который входит гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, является основным фактором риска, конечно, эти препараты показаны. Они нормализуют липидный обмен.

Но тот негатив и сомнения, которые идут, связаны с повышением активности трансаминаз, особенно под влиянием статинов. Оказывается, уже есть последние, довольно большие исследования, которые показывают, что разумное применение даже статинов при НАСГ под прикрытием гепатопротекторов способствует значительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. А этот риск гораздо более значим, чем осложнения печеночного заболевания.

В целом, я хочу сказать, что НАСГ – это вершина айсберга, патогенез которого только в последнее время несколько прояснился. А что касается медикаментозной терапии, она нуждается в дальнейшем изучении. Возможна постановка вопросов о применении препаратов, действующих против регантов тумор-некротизирующего фактора ?, дальнейшее уточнение доз препаратов, действующих на оксидативный стресс.