ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Стандарты лечения НАЖБП

Широкова Е.Н.
15 Мая 2013

Профессор Ивашкин В.Т.:

– Теперь я попрошу профессора Елену Николаевну Широкову рассказать нам о стандартах лечения неалкогольной жировой болезни печени.

Профессор Широкова Е.Н.:

– Хотелось бы сказать несколько слов, как возникла эта проблема. Надо сказать, что 22 января этого года в нашей клинике прошло совещание гастроэнтерологов, которое возглавлял главный гастроэнтеролог Минздрава академик Владимир Трофимович Ивашкин. Мы собрались для того, чтобы по поручению Минздрава обсудить стандарты лечения…

(00:35) Заставка: Стандарты лечения неалкогольной жировой болезни печени.

Профессор Широкова Е.Н.:

– …различных гастроэнтерологических заболеваний и, в частности, стандарты лечения неалкогольной жировой болезни печени. Эти стандарты были направлены в Минздрав, и скоро все регионы получат их на местах и будут иметь возможность проводить лечение в соответствии с принятыми стандартами. Что касается неалкогольной жировой болезни печени, то она вошла в стандарт специализированной помощи при других заболеваниях печени. Более подробно – это следующие нозологические единицы: жировая дегенерация печени, которая не была классифицирована в других рубриках; другие уточненные болезни печени; болезнь печени неуточненная. И мы сегодня сконцентрируемся именно на жировой дегенерации печени, то есть на жировой дистрофии печени – это стадия стеатоза, и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ).

Надо сказать, что цирроз печени вынесен в отдельный стандарт. И оказание помощи больным с циррозом печени предусмотрено специальным стандартом. Не буду останавливаться на цифрах, которые упоминала в своем сообщении Оксана Михайловна Драпкина. Надо сказать, что исследование DIREG дало нам доказательную базу, чтобы с уверенностью говорить о том, что проблема неалкогольной жировой болезни печени – это без преувеличения проблема №1 в нашей стране. Надо сказать, что 27% всех пациентов, которые обратились к врачам общей практики, имели данное заболевание. Подавляющее большинство – 80% находились на стадии стеатоза. В то же время практически 17% страдали неалкогольным стеатогепатитом. И почти 3% больных обнаружили признаки цирроза печени. У больных, которые были старше 48 лет, практически более чем у 1/3 из них обнаружили признаки неалкогольной жировой болезни печени.

Отмечена четкая ассоциация неалкогольной жировой болезни с проявлением метаболического синдрома. Более половины пациентов страдали сахарным диабетом II типа, артериальной гипертензией, ожирением, и у 66% больных был отмечен метаболический синдром. Надо сказать, что краеугольным камнем, объединяющим понятием для всех составляющих компонентов метаболического синдрома, безусловно, является инсулинорезистентность. Можно сказать, что ожирение выступает общим знаменателем для сердечно-сосудистых заболеваний, для сахарного диабета, для неалкогольной жировой болезни печени. Безусловно, имеет место генетическая предрасположенность. Важные факторы, о которых уже говорил Владимир Трофимович: гиподинамия, ожирение, избыточное потребление жиров – приводят к повышенному высвобождению свободных жирных кислот и к формированию инсулинорезистентности.

Артериальная гипертензия также вносит свой вклад в дислипидемию и в отложение липопротеидов низкой плотности в интиме сосуда. Надо сказать, что гиподинамия влечет за собой сниженный метаболизм и, в частности, сниженный катаболизм триглицеридов. То есть это тоже важнейший компонент формирования дислипидемии. У больных сахарным диабетом в подавляющем большинстве случаев обнаруживается дислипидемия, преобладание липопротеидов низкой плотности. Надо сказать, что печень сейчас считается главным органом, органом-мишенью, который поражается у больных с метаболическим синдромом. Происходит накопление липидов внутри гепатоцитов. Развивается жировая дистрофия, далее – стадия неалкогольного стеатогепатита с возможной трансформацией в цирроз печени, с развитием печеночной недостаточности, в частности, может возникнуть гепатоцеллюлярная карцинома.

Уже говорилось о том, что неалкогольная жировая болезнь печени выступает фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, артериальной гипертонии и метаболического синдрома у больных с ожирением. Важно подчеркнуть, что неалкогольная жировая болезнь печени является потенциально обратимым состоянием. То есть мы можем воздействовать на звенья патогенеза этого заболевания, мы можем добиться стабилизации состояния. Надо сказать, что в настоящее время принята теория двух ступеней (или двух ударов) патогенетического развития данной болезни. С одной стороны, это, безусловно, стеатоз – это избыточное поступление свободных жирных кислот. Избыточное поступление как с пищей, так и в результате липолиза из жировой ткани – это накопление жира внутри печени, стеатоз.

Вторая составляющая – это окислительный (оксидативный) стресс, или как принято говорить в последнее время, липотоксичность, липотоксический стресс. Это разобщение окисления и фосфорилирования под действием свободных жирных кислот. Это истощение запасов АТФ. Это нарушение функций митохондрий. Это воздействие свободных радикалов. Это воздействие провоспалительных цитокинов. Мы уже говорили о том, что это процесс воспаления развития жировой печени и неизбежное развитие стеатогепатита, и развитие цирроза печени. Интересно, что в общей популяции стеатоз может обнаруживаться у 10-24% пациентов, в то время как стеатогепатит выявляется лишь в 2-3%. А у лиц с ожирением ситуация совершенно другая. У 91% пациентов имеет место стеатоз, более чем 1/3 людей с ожирением уже имеют неалкогольный стеатогепатит, если индекс массы тела превышает цифру 35 кг/м2.

Я уже сказала о том, что в основе данного процесса лежит инсулинорезистентность. Под этим термином мы понимаем реакцию организма, которая заключается в поддержании уровня инсулина выше его нормальных значений для обеспечения нормогликемии. Необходимость такой компенсаторной гиперинсулинемии возникает при нарушении процесса усвоения глюкозы тканями. Инсулинорезистентность может быть как причиной, так и следствием неалкогольной жировой болезни печени. Инсулинорезистентность выступает первопричиной неалкогольной жировой болезни за счет накопления свободных жирных кислот. Жировая болезнь печени вызывает инсулинорезистентность за счет ингибирования сигналов инсулина на уровне инсулинового рецептора. Надо сказать, что инсулиновые рецепторы имеют две составляющие: внеклеточные и внутриклеточные. И когда инсулин соединяется с внеклеточной частью (α-цепями), происходит активация внутриклеточной части, происходит фосфорилирование тирозинкиназы. Внутренний механизм инсулинового рецептора – это тирозинкиназный механизм. Фосфорилирование и главная, необходимая часть усвоения глюкозы состоит в активации инозитолтрифосфата.

Именно данный компонент отвечает за активацию GLUT4. Данный транспортер встраивается в мембрану и обеспечивает поступление глюкозы внутрь клетки. В результате поступления свободных жирных кислот нарушается функция фосфорилирования, нарушается функция субстрата инсулинового рецептора. Происходит чрезмерно активное фосфорилирование, и субстраты инсулинового рецептора не активируют инозитолфосфаткиназу (фосфатидилинозитол-3-киназу PI3K). Тем самым не активируется и не встраивается в мембрану переносчик GLUT4. И происходит такая парадоксальная ситуация: клетка купается в море глюкозы, инсулин атакует инсулиновый рецептор. В то же время данный сигнал блокируется на уровне клетки и не происходит необходимых процессов. Не происходит транспорта глюкозы, наоборот, периферические ткани мышцы не получают необходимое количество глюкозы. Они сигнализируют организму о том, что испытывают дефицит, при этом возникает синтез глюкозы и идет дальнейшее расщепление жировой ткани.

Инсулинорезистентность ускоряет синтез жирных кислот и триглицеридов de novo в печени: ускоряется липолиз в жировой ткани, происходит стимуляция глюконеогенеза, подавление гликолиза и синтез гликогена. Что касается клинических признаков неалкогольной жировой болезни печени, к сожалению, у нас нет каких-либо патогномоничных симптомов. У нас нет таких признаков, которые с уверенностью позволили бы нам сказать, что этот пациент действительно страдает и действительно нуждается в лечении. Подавляющее большинство наших пациентов – женщины. Они испытывают различные проявления астенического синдрома: слабость, снижение работоспособности. Это может быть также ощущение неспецифического чувства дискомфорта, чувства тяжести в правом подреберье, различные диспепсические жалобы.

У подавляющего большинства может быть зафиксировано увеличение печени. У небольшого количества всех пациентов увеличена селезенка на стадии цирроза печени. Трансаминаза повышена только у больных с неалкогольным стеатогепатитом, причем это повышение весьма умеренное, как правило, не больше чем в 4 раза от верхней границы нормы. Характерно преобладание повышения уровня аланиновой трансаминазы над уровнем аспарагиновой трансаминазы. Маркеры холестаза, такие как щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза повышены не более чем в 2 раза от верхнего лимита нормы у 30-60% по данным различных исследований. Повышение уровня билирубина наблюдается у небольшого числа больных, и никогда не бывает яркой выраженной желтухи. Зато у этих пациентов наблюдаются различные проявления дислипидемии, как правило, повышен уровень триглицеридов.

Что касается диагностических стандартов стеатоза, то мы, конечно, ориентируемся на ультразвуковое исследование. Этот метод широко распространен, недорог, доступен, неинвазивен и обладает высокой чувствительностью и стопроцентной специфичностью. Следует обратить внимание, что важным условием для диагностической точности является содержание жира в печени, превышающее 30%. Доктор ультразвуковой диагностики видит у больного со стеатозом следующие признаки заболевания: диффузную неоднородность печени, так называемую яркую печень, что отражает ее повышенную эхогенность, нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо-сигнала.

Компьютерную томографию, конечно, мы выполняем реже. Это ситуация, когда требуется исключить другие нозологические единицы. Здесь мы можем зафиксировать снижение рентгеноплотности печени, более низкую ее плотность по сравнению с селезенкой, что хорошо видно на этом срезе. Селезенка в виде подковы более яркая. И более высокая плотность внутрипеченочных сосудов воротной и нижней полой вены по сравнению с печеночной тканью. Что касается биопсии печени, то в ряде случаев нам приходится выполнять это исследование, а также в тех случаях, когда мы проводим сложные диагностические поиски. Надо сказать, что установка диагноза неалкогольной жировой болезни печени (неалкогольного стеатогепатита) – это, как правило, диагноз-исключение.

Мы должны исключить другие серьезные печеночные заболевания. Так вот, в тех случаях, когда мы проводим биопсию печени, мы видим случай стеатоза – диффузную крупнокапельную жировую дистрофию: светлые гранулы жира, хаотично разбросаны. Но если морфолог не знает историю заболевания нашего пациента, то, рассматривая данный препарат, он не может быть абсолютно уверен, что это неалкогольная жировая болезнь печени. Точно так же морфологический препарат может выглядеть и при алкогольной болезни печени. Поэтому здесь очень важен анамнез, а также биохимические признаки и стигмы алкогольной болезни печени, которые доктор выявляет при осмотре пациента. Также при проведении биопсии неалкогольный стеатогепатит может быть выражен не только гранулами жира, но и проявлением воспалительной реакции. Некро-воспалительные изменения обнаруживаются у значительно меньшего числа больных с неалкогольной жировой болезнью печени.

Мы всегда должны проводить дифференциальную диагностику неалкогольной жировой болезни печени, если в наше поле зрения впервые попадает пациент без каких-то явно выраженных клинических симптомов, которые указывают на заболевание печени. В то же время имеет место повышение маркеров цитолиза. Мы должны исключить алкогольную болезнь печени – это анализ анамнеза пациента. В ряде случаев это достаточно сложная задача, и приходится прибегать к помощи родственников, для того чтобы действительно выяснить истинные обстоятельства количества кратности употребления алкоголя. Это наличие стигм систематического избыточного употребления алкоголя. Проще обстоит дело с исключением вирусами гепатита B и C – это широко доступные скрининговые маркеры, определение Hbs антигена и антитела к вирусу гепатита C.

Мы также должны исключить аутоиммунные поражения печени, такие как аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз. И здесь на первый план, конечно, выходят исследования специфических антител, таких как антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные антитела. Безусловно, важно исследование спектра иммуноглобулинов, исключить гемохроматоз. И здесь нам на помощь приходит исследование сывороточного железа, процент насыщения трансферрина железом. Если есть возможность, конечно, нужно определить уровень ферритина в сыворотке крови. Если в поле зрения попадает молодой пациент, конечно, исключается болезнь Вильсона – Коновалова. И здесь проводится исследование метаболизма меди, уровень церулоплазмина.

Офтальмолог должен посмотреть кольцо Кайзера – Флейшера с помощью щелевой лампы. Есть ли у нас какие факторы, которые позволяют соотнести риск быстрого прогрессирования стеатоза с развитием фиброза и цирроза печени? Мы можем опираться на следующие показатели: если у нашего пациента есть ожирение, если он пожилого возраста, если имеет место сахарный диабет и соотношение активности аспарагиновой трансаминазы к аланиновой более 1. В таком случае мы можем говорить, что у этого пациента риск более быстрого развития фиброза и цирроза печени выше. Сказать же однозначно, что при наличии всех этих составляющих действительно у нашего больного разовьется цирроз печени – мы, конечно, на себя такую смелость не возьмем. Тем не менее мы должны учитывать эти факторы, для того чтобы более пристально обследовать данную категорию пациентов.

Как же следует лечить больного, у которого обнаруживается неалкогольный стеатогепатит? Существуют следующие подходы: снижение массы тела, компенсация сахарного диабета, безусловный контроль гиперлипидемии, воздействие на патогенетические механизмы развития болезни, уменьшение оксидативный стресса и эндотоксин-опосредованного освобождения цитокинов. Что касается снижения веса, то здесь большое значение придается изменению образа жизни: с одной стороны – гипокалорийная диета, а с другой стороны – физическая нагрузка. Соблюдение этих двух рекомендаций позволяет уменьшить выраженность стеатоза печени.

Следует обратить внимание на то, что согласно американским рекомендациям по диагностике лечения неалкогольной жировой болезни печени, которые были опубликованы летом 2012 года, у этого положения был самый высокий уровень доказательности – 1А, где «1» означает сильную доказательность, и «А» означает, что данная рекомендация вряд ли будет изменена с учетом накопления каких-то новых сведений и получения новых данных в результате проведения новых исследований. Для того чтобы выраженность стеатоза была уменьшена, необходимо снизить вес на 3-5%, а для того чтобы уменьшить выраженность и некро-воспалительных изменений, необходимо более выраженное снижение веса – на 10%. Уровень доказательности данного положения является уровнем 1В.

Надо сказать, что снижение веса не должно быть очень быстрым и очень выраженным. Рекомендуется постепенное снижение веса – где-то на 500, максимум 1000 граммов в неделю. Что касается медикаментозной терапии неалкогольной жировой болезни печени, то здесь мы можем выделить два подхода. С одной стороны, наша цель – уменьшить степень повреждения печени, с другой стороны – повысить чувствительность тканей к инсулину. Мы можем сказать, что у нас существует достаточно большой арсенал лекарственных средств. Хорошо известные и давно с успехом применяемые нашими докторами эссенциальные фосфолипиды показали свою эффективность в терапии неалкогольной жировой болезни печени в отношении снижения уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминазы, а также уровня гамма-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы. Важно, что эссенциальные фосфолипиды могут корректировать и повышенный уровень липидов, снижать уровень холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности.

Важным эффектом эссенциальных фосфолипидов является их мембранопротективный эффект. Хорошо известно, что фосфатидилхолин – это основной компонент мембраны, в частности, мембраны гепатоцита. Он отвечает за то, чтобы мембрана осуществляла свои функции: имела текучесть, имела пластичность, чтобы хорошо функционировали мембранные каналы-транспортеры. Именно такая стабильность мембраны обеспечивает защиту клетки, снижает активность свободных радикалов, уменьшает эффекты перекисного окисления липидов, повышает текучесть мембраны, ее гибкость, стимулирует активность соответствующих энзимов, стимулирует натрий-калиевую АТФазу, позволяет увеличить регенеративную способность гепатоцита и увеличить его энергообеспечение.

Кроме того, важными являются и иммунологические эффекты эссенциальных фосфолипидов. В экспериментальных моделях были показаны антифибротические эффекты: их воздействие на звездчатые клетки, которые являются продуцентами коллагена, на метаболизм липидов, и что важно – влияние на стабилизацию желчи. В терапии неалкогольной жировой болезни печени используются и другие лекарственные препараты. Так по данным ряда исследований была показана эффективность урсодеоксихолевой кислоты, снижение уровня трансаминаз и уменьшение выраженности стеатоза. В то же время крупное рандомизированное контролируемое исследование, которое было проведено под руководством Линдора, не выявило эффективность урсодеоксихолевой кислоты в отношении регресса гистологических изменений на стадии неалкогольного стеатогепатита. По сравнению с плацебо, к сожалению, не было получено большей эффективности данного препарата.

Исходя из патогенетических особенностей развития неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита, безусловно, логично использование антиоксиданта, которым является витамин E. Было показано в исследовании Саньяла, что витамин Е в дозе 800 МЕ/день улучшает гистологическую картину больных неалкогольным стеатогепатитом, у которых не было сахарного диабета. Уровень доказательности данного положения составил 1В. В то же время Американская ассоциация по изучению болезней печени в рекомендациях по диагностике лечения неалкогольной жировой болезни печени по данным 2012 года не дает рекомендаций о безусловном и стопроцентном использовании данного препарата. До получения новых данных об эффективности витамина E препарат не может быть рекомендован для лечения неалкогольного стеатогепатита у больных диабетом, жировой болезни печени без биопсии печени и циррозе в исходе неалкогольного стеатогепатита.

Это связано с тем, что в ряде исследований было показано, что на фоне приема данного препарата у ряда пациентов без каких-либо предшествующих факторов риска было отмечено развитие рака предстательной железы, что, безусловно, насторожило исследователей и заставило воздержаться от широкой рекомендации витамина Е. По механизму действия S-аденозилметионина, который является донором метильных групп и предшественником глютатиона, важного внутриклеточного антиоксиданта, можно предположить, что это является доказательной базой для его применения при неалкогольной жировой болезни печени. Однако надо сказать, что этих исследований еще много, хотя в ряде работ отечественных авторов показано снижение уровня трансаминаз и уменьшение выраженности стеатоза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени на фоне приема S-аденозилметионина

Есть данные о том, что глицирризиновая кислота также обладает антиоксидантной активностью и снижает уровень трансаминаз у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Экстракт расторопши, основным действующим веществом которого является силимарин (а у того, в свою очередь – силибинин), также обладает антиоксидантной и гепатопротективной активностью и снижает уровень трансаминаз. Можно сказать, что и тиоктовая кислота обладает свойством повышать чувствительность тканей к инсулину и оказывает гиполипидемическое действие. Инсулиносенситайзеры, такие как метформин, бигуанид уменьшают инсулинорезистентность и уровень трансаминаз без значительного улучшения гистологической картины неалкогольного стеатогепатита. В работе Bugianesi E., которая была опубликована в 2005 году, было показано, что более выраженное снижение уровня трансаминаз и стеатоза печени, а также воспаление в ткани печени было отмечено на фоне приема метформина по сравнению с терапией витамином E и выполнением диетических рекомендаций по соблюдению гипокалорийной диеты.

Было также показано в исследовании Вернона, данные которого были опубликованы в 2011 году, что метформин одинаково эффективен в отношении трансаминаз и в отношении гистологической картины у больных с неалкогольной жировой болезнью печени в комбинации с изменением образа жизни, по сравнению с изменением только образа жизни. Поэтому мы не можем сказать, что у нас также в отношении этого препарата существует универсальная доказательная платформа, которая говорит о безусловной эффективности данного препарата. Теперь уделим немного внимания статинам. Мы уже говорили о том, что у больных с неалкогольной жировой болезнью печени в подавляющем большинстве случаев, по данным ряда авторов – 80%, имеется различная степень выраженности дислипидемии.

И, безусловно, этим пациентам необходимо назначить статины, для того чтобы снизить кардиоваскулярный риск. В то же время ряд исследователей и докторов очень осторожно относятся к назначению статинов, поскольку есть сообщения об их гепатотоксичности. И существуют различные точки зрения, насколько безопасно применение статинов: можем ли мы назначить больным статины, если уже имеет место повышение уровня трансаминаз, и до какого уровня может быть это повышение. В то же время есть работы, которые говорят о том, что на фоне приема статинов улучшаются печеночные пробы и гистологическая картина (что важно) у больных неалкогольным стеатогепатитом.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени от 2012 года статины могут быть использованы для лечения дислипидемии при стеатозе и неалкогольном стеатогепатите. Уровень доказательности данного положения – это 1В. В данном случае мы можем говорить о том, что мы можем использовать комбинацию препаратов, в частности, мы с вами можем комбинировать эссенциальные фосфолипиды со статинами. И если есть некоторое повышение уровня трансаминаз на фоне приема статинов, то данный эффект может быть нивелирован за счет дополнительного назначения эссенциальных фосфолипидов. Мы также можем комбинировать назначение эссенциальных фосфолипидов с метформином, тем самым усиливая эффект и влияя на два патогенетических звена неалкогольной жировой болезни печени, благодаря чему эффект улучшается и происходит быстрее.

Важно, что эссенциальные фосфолипиды обладают и гипогликемическим эффектом, и до некоторой степени могут уменьшить выраженность гиперинсулинемии за счет улучшения функции инсулиновых рецепторов. Есть экспериментальные данные (мышиные модели) о том, что фосфатидилхолин является лигандом PPAR-α – это один из регуляторов метаболизма свободных жирных кислот. И есть данные о том, что под влиянием фосфатидилхолина может быть уменьшена выраженность стеатоза. Кроме того, происходит нормализация липидного обмена, за счет применения эссенциальных фосфолипидов путем влияния на ферменты, которые зависимы от фосфолипидов. В заключение можно сказать, что в арсенале современного доктора есть достаточно большое количество средств, которые могут привести к положительным эффектам в отношении снижения выраженности синдрома цитолиза, в отношении улучшения гистологической картины, выраженности стеатоза и воспаления у больных, которые страдают неалкогольной жировой болезнью печени.