ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Алкогольный панкреатит

Охлобыстин А.В.
24 Марта 2014

Олег Самуилович Шифрин, профессор, доктор медицинских наук:

– Сейчас, уважаемые коллеги, выступит Алексей Викторович Охлобыстин с докладом, посвященным также проблемам панкреатита.

Алексей Викторович Охлобыстин, доценит, кандидат медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги. Я хотел бы начать свое выступление с классификации, так называемой этиологической классификации TIGAR-O, которая выделяет основные факторы риска, этиологические формы хронического панкреатита, как токсический/метаболический; идиопатический; наследственный; аутоиммунный, о котором уже только что говорил Олег Самуилович; хронический панкреатит, вызванный острым панкреатитом; и обструктивный панкреатит. Эти формы панкреатита выявляются в разных странах в разном соотношении, но в целом чаще всего мы наблюдаем примерно такую картину, которую приводят испанские гастроэнтерологи, панкреатологи, когда подавляющее число пациентов, больше половины имеют токсический панкреатит. Гораздо реже не удается установить точно, какая причина хронического панкреатита у пациента есть. И существенно реже встречаются другие формы хронического панкреатита, включая и обструктивный, билиарный хронический панкреатит. Хотелось бы еще раз отметить, что все-таки билиарный панкреатит чаще всего проявляется как острое заболевание, как острый панкреатит, хронический панкреатит, доказанный, связанный с желчнокаменной болезнью, встречается крайне редко.

Традиционно мы считаем, что Россия – это сильно пьющая страна, и соответственно, мы очень часто говорим о доминировании алкогольного панкреатита у наших пациентов из-за того, что много употребляется алкоголя населением. К сожалению, нужно сказать, что да, это так в настоящее время. Но так было далеко не всегда. Здесь на этом слайде я привел вырезку из одной газеты, газета конца 19 века. Вот на этой такой несерьезной картинке показано соотношение приема алкоголя населением разных стран. И здесь вы видите, что Россия является наименее пьющей страной, одной из наименее пьющих стран в Европе. На тот момент, на конец 19 века, примерно так же, как и в Норвегии, в России принимали достаточно низкое количество алкоголя, это 4 штофа, то есть где-то чуть более 4 литров чистого этанола в год в среднем взрослое население принимало, что в разы меньше по сравнению с такими странами как Англия, Германия, и практически в 20 раз ниже, чем принимало население Франции.

Что же изменилось с приемом алкоголя за прошедший век? Если мы посмотрим на начало этого графика, увидим вот те самые 4 штофа, которые принимало население в конце 19 века. 4,5 литра чистого этанола принимали жители России, взрослые жители России. К началу Первой мировой войны прием алкоголя упал практически до нуля, это было время «сухого закона», население не принимало алкоголя практически вообще. Потом после гражданской, в период Второй мировой войны прием алкоголя был опять же существенно ниже по сравнению с дореволюционной Россией, но потом, к сожалению, он прогрессивно увеличивался. Было кратковременное восстановление до 3,5 литров в период так называемой антиалкогольной кампании, и в настоящее время в последние годы опять же продолжает расти, прогрессивно расти прием алкоголя населением нашей страны.

Каким образом риск возникновения хронического панкреатита зависит от вида напитка? Чаще всего мы пересчитываем на чистый этанол, не принимая во внимание, какого рода алкогольный напиток принимается пациентом. А тем не менее, было показано, что существенно выше риск для возникновения алкогольного панкреатита у пациентов, которые принимают пиво, по сравнению с приемом вина или по сравнению с приемом крепких алкогольных напитков. В целом если говорить о риске, который связан с приемом алкоголя, он составляет примерно 3, в 3 раза повышается риск возникновения хронического панкреатита у пациентов, которые регулярно злоупотребляют алкоголем, и примерно такой же риск возникает у пациентов, которые регулярно интенсивно курят, это где-то от 2 до 5 раз.

Какие существуют критерии в отношении дозы, что можно считать панкреотоксичной дозой алкоголя, что – нет? По сравнению с нашими коллегами гепатологами мы находимся в несколько более сложной ситуации, и здесь я привожу шуточное высказывание одного из известных испанских панкреатологов Enrique Dominguez-Munoz, который, цитируя своих предшественников, говорил, что алкогольным может считаться панкреатит у пациента, который выпивает больше, чем его врач. Действительно, это весьма субъективная оценка. Крайне редко пациент сообщает истинные цифры приема алкоголя.

Но, тем не менее, на что же можно ориентироваться, какие существуют в настоящее время исследования, которые показывают, что же является панкреотоксичной дозой алкоголя? Первое, что можно сказать, – это, безусловно, существует прямая четкая зависимость между дозой принимаемого алкоголя и риском возникновения панкреатита. Чем больше пациент принимает, тем выше риск возникновения алкогольного панкреатита. Тем не менее, граница проходит где-то вот здесь, между 6 и 7 порциями принимаемого алкоголя в неделю, то есть порция – это примерно 1 бокал пива или 50 грамм крепкого напитка. Чаще всего, в большинстве ассоциаций панкреатологов считается, что панкреотоксичная доза – это доза, которая превышает 50 или чаще всего 80 грамм чистого этанола в сутки. Вот частота диагностики алкогольного панкреатита в разных странах, она соответствует где-то 60% в среднем, и существенно колеблется в разных странах, это где-то ближе к 50% в США, и на уровне 80-90% в странах Африки и Бразилии. Вообще в Бразилии достаточно высокое употребление алкоголя, и там совершенно другие пороги в отношении дозы и длительности приема алкоголя. Там считается, что можно диагностировать достоверно алкогольный панкреатит, если доза принимаемого этанола в сутки превышает 150-200 грамм этанола, что в несколько раз выше тех цифр, которые я показывал для европейских панкреатологов.

Чем проявляется алкогольный панкреатит, что означает алкогольный панкреатит практически? Чаще всего заболевание начинается и у многих пациентов заканчивается единственной манифестацией острого повреждения поджелудочной железы, когда возникает единичный приступ острого панкреатита. Если этих пациентов взять за 100%, то примерно у трети из этих пациентов в дальнейшем возникают рецидивы острого панкреатита. Рецидивирующий острый – это будет где-то 30-35%. И мы, терапевты, гастроэнтерологи видим гораздо реже алкогольный хронический панкреатит, то есть вот из этих 100 пациентов с первой манифестацией острого алкогольного панкреатита только у 15-20% возникает длительное хроническое воспаление поджелудочной железы с классической картиной тяжелого, опять же, прогрессирующего фиброза, прогрессирующей потери функции поджелудочной железы, и возникновением кальцификации поджелудочной железы, то, что мы называем хроническим алкогольным панкреатитом.

В последние годы переоценивается роль приема алкоголя, считается, что исключительно с приемом алкоголя связано очень немного пациентов, случаев возникновения токсического панкреатита 5-10%. Подавляющее большинство случаев – это что-то еще, помимо алкоголя. Речь идет прежде всего о курении. Я с удовольствием хочу сказать, что Олег Самуилович – это классик изучения влияния курения на риск возникновения хронического панкреатита, который показал и существенную роль возникновения курения в генезе этого заболевания, и сложности, которые возникают у пациентов курящих, которые продолжают курить, которые возникают у пациентов на фоне купирования боли или ферментной заместительной терапии. Имеют значение наследственные факторы, фактор окружающей среды, иммунные. Соответственно, только в сочетании этих факторов возникает так называемый токсический панкреатит. Это, опять же, выдержка из известного американского эпидемиологического исследования, исследования Ядава, которое охватило огромное количество пациентов с острым и хроническим панкреатитом, которое показывает, что курение, например, и алкоголь в сочетании оказывают кумулятивный эффект. Они не просто накладываются, не просто суммируется риск, который связан с приемом алкоголя, на риск, который определяет курение пациента. Происходит мультипликация, усиление взаимного эффекта.

Таким образом, если пациент и злоупотребляет алкоголем, и курит, то риск возникновения хронического алкогольного панкреатита будет на уровне 13-14 раз по сравнению с популяцией. Алкогольный панкреатит – это классическая модель хронического панкреатита. Тем не менее, существуют разные особенности, разные механизмы повреждения поджелудочной железы и в отношении острого повреждения органа, и при возникновении первичного хронического панкреатита. Безусловно, алкоголь – это очень сильный стимулятор панкреатической секреции, так же, как секреции всех остальных пищеварительных органов. Безусловно, он существенно повышает продукцию и холецистокинина, и секретина, таким образом, стимулируя панкреатическую секрецию.

Алкоголь – это так называемый сенситайзер, простите за выражение, который повышает чувствительность поджелудочной железы к холецистокинину, которая… в результате чего в гораздо большей степени усиливается продукция ферментов поджелудочной железой при приеме алкоголя. Алкоголь – это фактор, который существенным образом нарушает кровоток поджелудочной железы, может возникать ишемическое повреждение. Возникает целый ряд токсичных метаболитов, которые относятся и к окислительному пути повреждения, и к не-оксидантному стрессу. И, безусловно, алкоголь может вызывать спазм сфинктера Одди, таким образом оказывая повреждение по обструктивному типу. Говоря о хронических эффектах, это то самое, что мы так любим в наших случаях тяжелого алкогольного панкреатита, это то, что позволяет поставить диагноз хронического алкогольного панкреатита сразу по данным первого же ультразвукового исследования и первой же компьютерной томографии, – это кальцификация поджелудочной железы.

Происходит нарушение стабильности ионов кальция, нарушается баланс так называемых литостатинов, кальций выпадает в осадок, возникает или кальцификация паренхима или внутрипротоковые камни. И таким образом пациенту можно уже изначально при первичном исследовании поставить абсолютно достоверный диагноз хронического панкреатита, и в подавляющем большинстве случаев это будет именно алкогольный панкреатит. Нарушается белковый синтез, происходит активация лимфоцитов, которые оказывают цитотоксичное действие. И, безусловно, возникает фиброз, степень которого будет параллельна степени возникновения экзокринной панкреатической недостаточности. Таким образом, говоря о хроническом панкреатите, две основных составляющих, которые в разной степени будут соотноситься друг с другом на разных этапах хронического панкреатита, это воспаление, которое доминирует преимущественно в начале заболевания, это может быть отек, но достаточно часто, особенно в первые годы хронического панкреатита это будет преимущественно некротический панкреатит или изначально это будет самоограничивающее заболевание, когда будет только некроз.

И потом по мере прогрессирования снижается риск возникновения некроза поджелудочной железы, и все в большей и большей степени будет возникать фиброзирование органа, и параллельно с этим – экзокринная панкреатическая недостаточность. У нас не так много времени, чтобы комментировать этот сложный слайд, который показывает два пути повреждения ацинарной клетки. Это возникновение оксидантного стресса, это классический путь повреждения самых разных органов, допустим, печени при алкогольном гепатите. А второй путь, который имеет гораздо большее значение, большую специфичность для поджелудочной железы, – это неоксидантный путь, который завязан на свободные жирные кислоты, которые образуются в ацинарных клетках и оказывают повреждение в гораздо большей степени, чем оксидантный путь передачи. По этому поводу я хотел бы сказать, что здесь большое значение также имеет диета, которую пациент соблюдает, потому что прием даже без других токсичных веществ, лишь где-то с высоким содержанием жира оказывает похожее токсическое влияние на поджелудочную железу, на ацинарные клетки, как и прием, допустим, алкоголя. Поэтому в сумме, если пациент и злоупотребляет алкоголем, и принимает пищу с высоким содержанием жира, это будет оказывать гораздо большее, более тяжелое повреждение поджелудочной железы.

Алкоголь и курение – это основные факторы у пациентов с хроническим панкреатитом, которые определяют риск основных осложнений хронического панкреатита, будь то экзокринная панкреатическая недостаточность, будь то кальцификация у поджелудочной железы или возникновение псевдокист поджелудочной железы. Клиническая картина также несколько отличается при токсическом, прежде всего, при алкогольном панкреатите и панкреатите другой этиологии. Интенсивность более, гораздо более выраженная, и частота возникновения болевых приступов гораздо выше у пациентов с алкогольным панкреатитом по сравнению с билиарным или панкреатитом другой этиологии. Очень большое значение имеет то, как меняется динамика заболевания при прекращении действия токсичного фактора. Здесь мы видим огромную разницу в отношении того влияния, которое оказывает прекращение курения и прекращение приема алкоголя на прогрессирование заболеваний. Если прекращение курения оказывает выраженный позитивный эффект на динамику хронического панкреатита, на его прогрессирование, происходит у большинства пациентов стабилизация процесса, это касается и клинической симптоматики, и структурных изменений поджелудочной железы по данным, прежде всего, компьютерной томографии. То, к сожалению, прекращение приема алкоголя, особенно если это происходит уже спустя 5-7 лет от начала клинической симптоматики этого заболевания, оказывает стабилизирующее влияние только на меньшую часть пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом, у большей части пациентов происходит прогрессирование заболевания в меньшей степени, более медленное, чем у пьющих пациентов, но, тем не менее, прогрессирование заболевания продолжается.

Поскольку алкогольный панкреатит – это прежде всего фиброз, это кальцификация и фиброз, то большое значение имеют те методы, которые позволяют оценить плотность органа. Это может быть компьютерная томография, может быть МРТ. В последние годы все большее и большее значение приобретает эндоскопический ультразвук, который позволяет хорошо визуализировать паренхиму поджелудочной железы, и возможность использования при эндоскопическом ультразвуке так называемой эластографии, когда поджелудочная железа поджимается, поддавливается эндоскопом. Чаще всего это происходит из нисходящей части двенадцатиперстной кишки, и оценивается степень деформации, степень податливости поджелудочной железы вот этому давлению, которое оказывает на поджелудочную железу эндоскоп. Эта методика достаточно интересная, иногда позволяет получить очень важную информацию при дифференциальном диагнозе очаговых форм панкреатита, будь то алкогольный панкреатит, будь то аутоиммунный панкреатит, и провести дифференциальный диагноз опухоли поджелудочной железы.

В качестве примера хотел бы привести пациента, который достаточно давно первично поступил к нам в клинику. Пациент был холост, у него не было семьи, он временно не работал уже 5 лет. Он курил и принимал алкоголь, преимущественно пиво в достаточно высокой дозе, в пересчете на чистый алкоголь это будет 50 грамм в сутки. Поступил с жалобами на постоянные боли, которые усиливались после еды, и похудание, которое пациент не мог оценить, но предполагал, что примерно за последний год он похудел. При поступлении наблюдалось недостоверное повышение уровня амилазы в крови и диастазы мочи. Боли в животе пациент отмечает на протяжении последних 10-15 лет. В первые годы боли носили отчетливо приступообразный характер, в последние 5-7 лет стали постоянными. При усилении боли пациент или соблюдал голодную диету, не ел ничего сутки, двое, или достаточно успешно купировал, как некоторые пациенты с алкогольным панкреатитом, боли приемом алкоголя, используя его энергетический потенциал. Терапия заключалась в нерегулярном приеме пищеварительных ферментов, спазмолитиков и иногда омепразола. Говоря о эффекте ферментов на боли, на качество жизни пациентов, безусловно, нужно сказать, что это доказанный эффект, и известны Кокрановские исследования, которые показывают, что достоверно повышается качество жизни у пациентов, которые принимают ферменты при хроническом панкреатите, однако для этого нужно принимать ферменты в высокой дозе, и принимать их правильно, принимать их постоянно.

Безусловно, нерегулярный прием ферментов не может оказать существенное влияние на купирование боли. При ультразвуке было показано уплотнение поджелудочной железы в области головки, оно было неравномерным, очаговым, были подозрения на конкременты. Был сделан обзорный снимок, который показал мягкую кальцификацию в области головки и тела поджелудочной железы. При компьютерной томографии мы подтвердили кальцификацию головки тела поджелудочной железы, было обнаружено умеренное сдавление холедоха и преимущественное увеличение головки поджелудочной железы до 3,5 сантиметров. При обследовании пациента не было обнаружено существенных тяжелых изменений со стороны копрограммы. Нейтральный жир и мышечные волокна были только, ставили только один плюсик. Индекс массы тела был снижен, однако было обнаружено снижение лабораторных трофологических показателей, большое снижение альбумина, холестерина и витамина В12, трансферрина и уровня магния в сыворотке крови.

Соответственно, исходя из этого, мы предположили, что пациент нуждается в заместительной ферментной терапии, при том, что отсутствовали четкие яркие клинические признаки экзокринной панкреатической недостаточности, панкреатической стеатореи, снижение показателей трофологического статуса у пациента мы расценивали как необходимость для назначения заместительной терапии панкреатическими ферментами. Пациенту было строго запрещено принимать алкоголь и курить. К сожалению, пациент смог прекратить прием алкоголя, но продолжал курить. Он был переведен на дробное питание, и с каждым приемом пищи 6-8 раз в день он принимал капсулы пангрола, ферментного препарата в виде минитаблеток, и ингибитор протонной помпы, омепразол в стандартной дозе, что требуется для обеспечения нормальных условий для переваривания пищи, даже если пациент получает ферменты в оболочке, защищенной от кислоты. А пангрол – это новый на нашем рынке препарат, который выпускается в двух дозировках. По активности липазы – это 10 и 25 000 единицы. Это капсула, которая содержит минитаблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой и функциональной мембраной. Эта функциональная мембрана, мембрана, которая находится под энтеросолюбильной кислотоустойчивой оболочкой, обеспечивает гораздо более стабильное, более пролонгированное освобождение ферментов из минитаблеток, поэтому препарат является препаратом выбора при проведении заместительной терапии, обеспечивая стабильный эффект на разных этапах, на разных уровнях пищеварительного тракта.

По проведенным исследованиям было показано, что достоверно снижается степень стеатореи на 5-й день лечения пациентов с тяжелой формой экзокринной панкреатической недостаточности. Итак, у нашего пациента наблюдалась положительная динамика, он прибавил в весе 6 килограмм. Наблюдалась нормализация биохимических показателей и копрограммы, и также снизилась интенсивность боли. Это уже отдельный вопрос. В данном случае можно говорить о том, что интенсивность боли снизилась прежде всего за счет нормализации пищеварения, за счет того, что пищеварение в тонкой и толстой кишке стало более нормальным, нормализовался тормозный механизм, который влияет на работу желудка со стороны дистальных отделов тонкой кишки. В заключение хотелось бы сказать, что курение и алкоголь – это независимые факторы риска, которые имеют мультипликативный эффект. Профилактика токсического панкреатита во многом зависит от общегосударственных мер по ограничению доступности алкоголя и курения. Экзокринная панкреатическая недостаточность, особенно у больного с трофологической недостаточностью, требует назначения пищеварительных ферментов в высокой дозе, это 150-400 000 единиц по липазе в сутки. Спасибо за внимание.