ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Профилактика и лечение гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевым лечением. Рекомендации RUSSCO

Ларионова В.Б.
08 Апреля 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Сейчас симпозиум Российского общества онкологов и Научного комитета Hepatology360 «Гепатотоксичность полихимиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями». Вот представитель Российского общества онкологов. Здравствуйте, Вера Борисовна.

Вера Борисовна Ларионова, профессор:

– Добрый день.

Драпкина О.М.:

– Профессор Ларионова Вера Борисовна. «Профилактика и лечение гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевым лечением».

Ларионова В.Б.:

– Добрый день, дорогие товарищи. Мы возвращаемся к уже не новой теме, но она остается до сих пор очень актуальной и волнует многих онкологов, которые занимаются лечением больных онкологического профиля. Сегодня я хочу поговорить, опять вернуться к проблеме лекарственной гепатотоксичности у больных онкологического профиля. Почему эта проблема важна и актуальна? Еще раз скажу, может быть, банальные вещи, но хочу их повторить. Высок удельный вес лекарственной гепатотоксичности в структуре острой печеночной недостаточности, это накладывает очень большие расходы на учреждения, в которых лечится этот пациент, большие расходы на семью, в которых лечится этот пациент, и в целом на здравоохранение. И малоутешительные результаты, когда развивается фульминантная печеночная недостаточность, потому что летальность при развитии фульминантной печеночной недостаточности на фоне лекарственной токсичности все-таки составляет до сих пор до 70%, несмотря на то, что сейчас мы в арсенале вспомогательных средств имеем уже большие возможности.

Частота лекарственных поражений печени варьирует в широких пределах, и среди госпитализированных больных почти у 10% пациентов это наблюдается лекарственное поражение печение, которое может вызваться любым лекарственным средством, даже те, которые не обладают гепатотоксичностью. Также с лекарственной желтухой в отделениях гепатологии до 5% пациентов, которые принимали лекарственные препараты. У 20% пациентов с персистирующими признаками поражения печени после отмены «причинного» препарата развиваются аутоиммунные гепатиты. Это достаточно серьезная проблема. И вот в клинике, в отделении гепатологии Московской клиники пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко больных с лекарственными поражениями печени где-то более 1%. Посмотрите на цифру 11% – это те пациенты, которые ожидают своей участи в отделениях трансплантации печени и фульминантная или лекарственная токсичность печеночная была вызвана препаратами, которые получал пациент для своего лечения. При химиотерапии гепатотоксичность варьирует от 14 до 100%.

Почему такой разброс? Потому что есть на то немало причин. А контроль органной токсичность полихимиотерапии – это один из разделов изучения Международной ассоциации сопроводительной терапии рака. И одна из проблем – это отсутствие документальной регистрации гепатотоксичности при проведении полихимиотерапии. Наиболее распространенные потенциально гепатотоксические лекарственные препараты вот здесь представлены в виде списка. Однако, я сказала, что любой препарат, который получает больной онкологического профиля, то ли это будет химпрепарат, то ли это будет препарат сопроводительной терапии, он может вызвать гепатотоксичность. Также известно, что многие химпрепараты обладают предсказуемой гепатотоксичностью, которая достаточно высока у многих химпрепаратов, и при использовании комбинации этих химпрепаратов гепатотоксичность может увеличиваться до 70-80%.

Все большее число пациентов подвергается хирургическому лечению после длительной многокомпонентной химиотерапии, и с программой сопроводительной терапии мы вынуждены бываем включать антибиотики, антиэметики, анальгетики. У больных развивается вирусный гепатит, особенно у больных гематологического профиля, развивается иммуносупрессия. И больные при развитии кахексических состояний, особенно у пациентов при генерализованных формах опухолевого процесса, они вынуждены получать полное парентеральное питание, и многие из этих препаратов тоже могут отрицательно влиять на печеночную функцию. К сожалению, рекомендации таких консенсусных комиссий как ESMO, NCCN, MASCC по гепатотоксичности отсутствуют. Хочу обрадовать аудиторию, что на XII Российском онкологическом конгрессе в ноябре 2013 года RUSSCO были представлены Российские рекомендации по гепатотоксичности в онкологии.

Структура этих рекомендаций представлена определением, также здесь рассмотрены факторы риска лекарственных повреждений печени, обсуждены вопрос диагностики, профилактики и лечения гепатотоксических реакций, а также терапия печеночной энцефалопатии и большое место или большая роль минимальной печеночной энцефалопатии, которая имеет место у больных, которые получают химиотерапию, и не всегда адекватно врачи относятся к развитию минимальной печеночной энцефалопатии, об этом я скажу немножечко попозже. А также представлен мониторинг биохимических показателей и оценка эффективности лечения гепатотоксичности. Что же такое лекарственное поражение печени или гепатотоксичность в онкологии? Это патологические процессы, которые развиваются в печени при применении лекарственных агентов в терапевтических дозах, хочу подчеркнуть это. То есть любой препарат, который мы назначаем нашим пациентам, может вызвать те или иные изменения в печени, которые могут быть представлены в виде развития печеночной недостаточности и различных видов гепатита. Это очень сложная задача для врача, поскольку часто получающие онкологические пациенты многокомпонентную терапию. И выбрать тот препарат, который вызвал эту гепатотоксичность, бывает достаточно сложно, а у больного нет другого шанса для того, чтобы вылечить его или облегчить его участь от опухолевого процесса. И важный фактор, который лимитирует проведение противоопухолевого лечения.

Факторы риска развития лекарственных поражений печени, вот здесь я их представила, мы неоднократно говорили о них, это токсический потенциал лекарств, генетические факторы и факторы окружающей среды, на которые порой доктора не обращают внимания, но это очень важно. И следующая проблема, которая встает перед врачами-онкологами, которые занимаются химиотерапией, – что же мы знаем о механизмах и патогенезе гепатотоксичности при химиотерапии. Механизмы лекарственного поражения печени многообразны. Вот здесь я представила наиболее часто обсуждаемые механизмы, к которым относятся – нарушение метаболических процессов в гепатоцитах, токсическая деструкция субклеточных структур, индукция иммунных реакций, канцерогенез, нарушение кровоснабжения гепатоцитов, обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного поражения. И наиболее обсуждаемые патогенетические механизмы – это противовоспалительные цитокины самой опухоли, а также накопление истощения запасов глютатиона, истощение системы перекисного окисления липидов и накопление активных кислородных метаболитов, которые могут вызвать изменение гепатоцита. И какие бы мы патогенетические механизмы гепатотоксичности ни рассматривали, все это все равно приводит к гибели основной клетки печени, гепатоцита, либо через процесс, срыва процессов перекисного окисления липидов, либо в виде иммунного цитолиза гепатоцитов.

То есть все равно печеночная клетка перестает функционально быть полноценной. Как я уже говорила, что любой препарат может вызвать повреждение печени. Идиосинкразическое поражение печени возникает после латентного периода в сроки от нескольких дней до нескольких месяцев после воздействия лекарственного вещества. И в выявлении именно этой формы, то есть идиосинкразического поражения печени, существуют определенные процессы, отсутствуют специфические биомаркеры для диагноза. Как же диагностировать и оценить гепатотоксичность? Эти вопросы также были освещены в практических рекомендациях по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией, которые были представлены на конгрессе обществом RUSSCO. Все те же степени гепатотоксичности, которые предложены американским обществом, они имеют право на существование и используются в клинике онкологов, а также до сих пор используется вот эта классификация, это критерии диагностики повреждения печени лекарственной этиологии, которая была предложена Советом международных медицинских научных организаций аж в 90-х годах. Но до сих пор эта классификация успешно используется, и в первичной диагностике при поражении печени она нашла свое применение в клинике.

Особенность этой классификации в том, что здесь не подразумевается ни морфологического, ни специального инструментального исследования. Учитываются не абсолютные значения активности ферментов, а их относительные к высшей границе нормы величины. Как же преодолеть или прервать каскад патологических реакций? Это патогномоничная лекарственная терапия, о которой сегодня я буду говорить, и экстракорпоральная гемокоррекция, которая на сегодняшний день достаточно развитый метод, который имеет много вспомогат… имеется аппаратура, имеются специальные системы, которые проводят детоксикацию печени. Как защитить печеночную клетку при химиотерапии? Как выбрать гепатопротектор? Выбор гепатопротектора должен основываться в первую очередь на принципах доказательной медицины. И широкую доказательную клиническую базу имеет препарат гептрал, о котором мы говорим уже много. Он нашел широкое применение в онкологической клинике, и широко используется среди онкологических пациентов при развитии патологии печени. Гептрал имеет широкую доказательную клиническую базу, уровень доказательности I, это работа, которую мы неоднократно уже представляли и будем представлять, потому что эти работы проделаны на большом клиническом материале.

Уровень доказательности по эффекту гептрала при повышении АЛТ и АСТ, билирубина и других ферментов, а также по клиническому проявлению развития холестаза, это развитие кожного зуда. Тоже уровень доказательности I. Посмотрите, на каком, мета-анализ был проведен на достаточно большом количестве пациентов. И уровень доказательности II, потому что гептрал имеет хороший антидепрессивный эффект, механизмы которого до конца еще не изучены, но он включен уже в алгоритм использования этого препарата как в монорежиме у больных при развитии депрессии на фоне химиотерапии, а также с тяжелыми антидепрессантами. Мы работаем в компании вместе с психиатрами, потому что наши пациенты очень часто нуждаются в психологической поддержке при длительном лечении. Почему мы говорим о гептрале или адеметионине? Хочу напомнить, что это физиологический метаболит, дефицит которого мы обнаруживаем, проведено много работ уже и в онкологическом научном центре, дефицит которого обнаруживается при развитии патологии в печени и при развитии опухолевого процесса. Он выполняет важную роль в метаболических процессах, участвуя в таких реакциях, как трансметилирование, транссульфирование, аминопропилирование, и обеспечивает следующие эффекты в организме, такие как детоксикационный, антиоксидантный, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий эффект, холеретический и холекинетический эффект.

Хочу сказать, что адеметионин или гептрал – это уникальный препарат, так как состоит из левовращающих изомеров, хочу обратить на это внимание, потому что на нашем рынке появилось сейчас немало препаратов. Организм человека состоит из левовращающих изомеров молекул. И молекула адеметионина – это левовращающий изомер. Получение этих чистых левовращающих молекул требует достаточно сложной технологии, производств высокого качества исходного вещества, поэтому этот препарат дорог. Поэтому, попадая в организм пациента, этот препарат не только выполняет функцию заместительной терапии, но он сразу включается в метаболический процесс, потому что это левовращающий изомер.

Почему же гептрал важен для онкологических пациентов? Биодоступность гептрала, многие пациенты нам говорят: «В аннотации написано, что при пероральном приеме гептрала биодоступность всего 5%. Зачем же вы, доктор, нам назначаете этот препарат?» Хочу сказать, что – да, 5% биодоступность, а 95% этого препарата сразу включается в метаболический процесс в печени, восполняет дефицит эндогенного адеметионина и стимулирует его синтез. Биодоступность при парентеральном введении 95%, связь с белками плазмы незначительная, это очень важно для онкологического пациента, потому что при развитии опухолевого процесса синтетическая функция печени часто страдает. Концентрация его достигает максимальной через 2-6 часов, период полувыведения полтора часа, и выводится он обычно почками. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, это тоже очень важно для наших пациентов, и обеспечиваются высокие концентрации в ликворе.

Как применять гептрал у онкологических пациентов? Вот здесь представлены те пути введения – это парентеральный путь введения; пероральный прием; ступенчатая терапия, наиболее рациональная, которая используется в клинической практике; и комбинированная терапия для того, чтобы дать пациенту большие дозы гептрала, когда нам нужно быстро восстановить функциональную способность печени. Какой же подход оптимален – профилактика или лечение? Эти вопросы до сих пор обсуждаемы. Рациональный подход к предупреждению гепатотоксичности лекарственных средств при невозможности их отмены – это предшествующее или одновременное назначение препарата гептрал. Назначение гептрала «по факту печеночной токсичности» целесообразно для препаратов с низкой вероятностью развития гепатотоксических реакций, а в сопроводительной терапии наши пациенты получают разные препараты из различных классов.

Какие же схемы наиболее целесообразны по факту гепатотоксичности? На первом этапе для достижения быстрого и стойкого эффекта препарат вводят внутривенно капельно или струйно медленно в высокой дозе. До нормализации функционального состояния печени обычно это занимает 2-3 недели. Дозы могут составлять 1 600 – 2 400 миллиграмм в сутки, с последующим переходом на оральный прием в стандартной или высокой дозе. Стандартная доза подразумевает 800 миллиграмм в сутки, но иногда для поддерживающей терапии мы переводим пациента на 400 миллиграмм в сутки, а высокие дозы могут достигать до 3 грамм в сутки. При хронической печеночной недостаточности в период ремиссии необходимо принимать курсовые дозы гептрала, которые можно повторять. Продолжительность курса лечения определяется врачом, который работает с данным пациентом. Курсовые дозы тоже могут быть вариабельны, это зависит от состояния печени при проведении полихимиотерапии, и конечно, дозу часто определяет сам врач, который работает с данным пациентом. Курсовые дозы гептрала патогенетически обоснованы при затяжном лечении лекарственного гепатита, даже в отсутствии клинико-биохимического синдрома холестаза.

Я уже сказала, что нами проведено много достаточно работ, и крупных работ, и докторские защищены в этом направлении в нашем центре, когда мы изучали метаболические процессы, и у пациентов, когда развивается опухолевый процесс, обязательно метаболические процессы страдают очень выраженно. Мы изучали и систему глютатиона и систему перекисного окисления липидов, и изучали систему оксида азота. И показали, что при развитии опухоли эти метаболические процессы очень сильно страдают. Продолжительность курса не менее 30 дней, но максимальный курс приема не ограничен, я еще раз хочу подчеркнуть, что это может определяться врачом, который работает с данным пациентом и видит ту патологию, которая развивается у данного пациента. С целью повышения биодоступности рекомендуется принимать препарат между приемами пищи. Гептрал может применяться как в монорежиме при развитии холестаза, так и вместе с урсодезоксихолевой кислотой, потому что точки приложения гептрала и урсодезоксихолевой кислоты на систему желчеотделения различны. Но, несмотря на современные возможности лечения гепатотоксичности, могут быть клинические ситуации, которые требуют редукции дозы химпрепаратов. Вот здесь я представила те химпрепараты, которые требуют обязательной редукции дозы при развитии гепатотоксичности. Это доцетаксел, эрлотиниб, гемцитабин, иматиниб, иринотекан, паклитаксел и другие препараты.

Об их токсичности достаточно много работ в зарубежной литературе, поэтому на это не обращать внимания доктор-химиотерапевт не может. Немножечко хочу сказать о печеночной энцефалопатии, эти проблемы тоже подняты в практических рекомендациях по коррекции гепатотоксичности. Хочу напомнить, что печень – это центральный орган образования и обезвреживания аммиака, и печеночная энцефалопатия – комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, которые возникают в результате печеночной недостаточности или портосистемного шунтирования крови. Но я хочу все-таки больше всего остановиться на минимальной или ранее носившей название латентной печеночной энцефалопатии. Почему это важно? Минимальная печеночная энцефалопатия регистрируется почти у 85% пациентов. Эти данные уже не только зарубежной литературы, много исследований проведено и уже в России, это данные уже и наших российских ученых. Клиническая важность современного распознавания и лечения энцефалопатии, должен врач об этом помнить, потому что это может быть предвестник, может быть стадия, когда в последующем разовьется клиника печеночной выраженной энцефалопатии.

Те психомоторные нарушения, изменения характера, конфликтность, которая возникает у пациентов в тех учреждениях, в которых он работает, или в тех коллективах, на это тоже не надо закрывать глаза, это тоже может быть признаком развития минимальной печеночной энцефалопатии, которая уже на данном этапе требует лечения для того, чтобы этот процесс дальше не усугублялся. Это терапия минимальной печеночной энцефалопатии, до сих пор это предмет дискуссии. Можно рекомендовать курсовые стандартные дозы препаратов, которые корригируют нарушение метаболических процессов и усиливают обезвреживание аммиака в печени, и препараты, которые улучшают метаболические процессы. Вот здесь мы представляем три препарата – препарат гептрал, препарат гепа-мерц и лактулоза. Дозы рекомендуемые, которые мы уже часто применяем в нашей клинике, в онкологическом научном центре, – эти вопросы тоже дискутабельны, и я еще раз хочу подчеркнуть, что врач, который работает, проводит химиотерапию своему пациенту, он может, в зависимости от тех изменений, которые он регистрирует, может менять эти дозы, может менять длительность курса, может повторять курсы более часто. И все-таки остаются вопросы для дискуссий, потому что я хочу сказать, что любые рекомендации, которые представляются на ведущих конгрессах, представлены от ведущих обществ, нельзя их воспринимать как неизменные, как постулаты. Они всегда будут претерпевать какие-то изменения со временем, с наработкой или с опытом врачей. И вот остаются вопросы для дискуссии. Алгоритм обследования при лекарственной гепатотоксичности? Выбор гепатопротектора? Схема применения? Лечение «по факту» или профилактическое назначение гепатопротекторов? Терапия хронической лекарственной печеночной недостаточности? И терапия минимальной печеночной энцефалопатии? Это все актуальные вопросы на сегодняшний день. Благодарю за внимание.