ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Chemotherapy-induced Liver Toxicity

Винченци Б.
08 Апреля 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы сейчас ждем подключения из Италии, профессор Бруно Винченци. Бруно, здравствуйте. Прежде всего, мне хотелось бы сказать немного о вашей биографии, о том, кто вы, что вы, а потом мы передадим вам слово. Но для того, чтобы наша широкая аудитория лучше поняла, я вас представлю сначала по-русски, а потом по-английски. Винченци Бруно, доктор медицинских наук, доцент кафедры медицинской онкологии в университете Campus Bio-Medico University. Его преподавательская деятельность сосредоточена в областях иммунологии и медицинской онкологии, а также молекулярной диагностики, в частности, молекулярных маркерах прогнозирования ответа на проводимую терапию раковых заболеваний. Что ж, спасибо. Это уже третий международный конгресс, в котором мы участвуете. Мы вам очень благодарны за ваше участие. Я сказала немного о том, чем вы занимаетесь профессионально, о вашем профессиональном пути. А сейчас у вас будет полчаса на вашу лекцию о лекарственной гепатотоксичности.

Бруно Винченци, профессор:

– Спасибо, Оксана, спасибо за приглашение выступить перед вами. Я очень рад уже не первый раз участвовать в вашем конгрессе. Я очень благодарен вам за приглашение и хочу поблагодарить научный комитет конгресса. Да, я онколог, я ассистент профессора в университете Кампус в Риме. Меня интересует лечение солидных опухолей, прежде всего саркомы и рака желудка. В том числе, меня интересует вопрос управления лекарственной гепатотоксичностью с помощью противоопухолевых препаратов. Итак, лекарственное поражение печени вследствие химиотерапии – это очень крупная международная проблема, которая связана со многими химиопрепаратами и не только, а также с антибиотиками, которые назначаются для лечения артериальной гипертензии, например, с противовоспалительными препаратами, и естественно, с противоопухолевыми препаратами, о которых я говорю.

Итак, этиология повышения печеночных ферментов у пациентов очень разнообразная. Проблема, которую надо оценить, она требует именно мультидисциплинарного подхода, особенно у пациентов с раковыми заболеваниями. Потому что есть влияние на печень самого рака, кроме того, сейчас есть много различных синдромов, которые влияют на состояние печени. Но надо при этом отличать и ход тромбоэмболических осложнений. Например, это может быть инфильтрация амилоидами, отложениями легкой цепочки, но при этом пациента надо оценивать с самых разных точек зрения, рассматривая самые разные сценарии возможного поражения печени. Например, нет ли у пациента уже на момент химиотерапии каких-либо поражений печени? Какие другие препарат пациент принимает? То есть мы должны оценить сопутствующий прием препаратов, должны оценить другие возможные патологии пациента, инфекции и, естественно, другие гепатотоксичные препараты, которые пациент принимает.

Поскольку часто бывает так, что, например, пациент принимает гомеопатические препараты, которые часто влияют на метаболизм печени, и они могут повысить гепатотоксичность других препаратов. Мы знаем, что основное поражение печени – это гепатоцеллюлярный некроз, холестаз, стеатоз, фиброз печеночных протоков, неалкогольный стеатоз и так далее. Если говорить о факторах риска и о генезе, генезе поражений печени у пациентов с онкологией, он не всегда нам полностью понятен. Есть, например, теория о том, что повреждения печени происходят за счет нарушения работы иммунной системы. Это может быть связано также с полиморфизмом HLA аллелей, которую можно, возможно, рассматривать как предикторы возможные гепатотоксичности химиотерапии. А здесь одна из первых и наиболее подробных оценок участия HLA в лекарственной гепатотоксичности, а именно – полиморфизма HLA, это касается пациенток с раком молочной железы, которые получают терапию лапатинибом. И мы видим, что пациентки с таким полиморфизмом обладают втрое более высоким риском гепатотоксичности химиотерапии по сравнению с женщинами из контрольной группы.

А здесь мы видим типичную таблицу, которую используют все врачи-онкологи для того, чтобы стадировать и диагностировать гепатотоксичность противоопухолевых препаратов. Это шкала NCI CTC, шкала токсичности Национального института рака. И что мы видим? Это у нас щелочная фосфатаза, билирубин, GGT и прочие клинические параметры, которые надо оценить. Это, например, гепатомегалия (увеличение объема печени), гипоальбуминемия (печеночная недостаточность) и так далее. Однако, есть одна проблема в оценке. Учитывайте, что практически 3% полностью здоровых людей имеют аномальный уровень аминотрансфераз, поскольку они выходят за пределы стандартного отклонения, более 2, по сравнению с нормальным Гауссовским распределением. И, учитывая, что у пациентов может быть нарушение метаболизма печени, то не всегда легко разобраться. Соответственно, можно сделать вывод о том, что факторов, которые влияют друг на друга и мешают нам точно оценить ситуацию, действительно много. Мы знаем, что печеночные ферменты очень интересны в плане скрининга, уже существующего на момент химиотерапии повреждения печени, предшествующего повреждения печени, но они менее полезны для оценки метаболических процессов.

Давайте посмотрим на очень простую классификацию лекарственной гепатотоксичности. Давайте разделим ее на три основных класса. Первый – это токсический гепатит, это иногда жизнеугрожающее тяжелое состояние. Далее – это стеатоз, стеатогепатит. Или же повреждение, расширение синусоидов, то есть печеночных гемокапилляров. Токсический гепатит может возникнуть вследствие прямого повреждения гепатоцитов, вследствие повышения уровня ATP. Или же тут следует отметить, что, конечно, точные механизмы нам неизвестны пока еще, и нет даже исследований, которые этот вопрос сильно изучали. Сейчас, по крайней мере, таких исследований нет перспективных, но информация пока что у нас имеется на основе ретроспективного анализа и теорий. Итак, основные химиопрепараты, как мы знаем, могут быть связаны с очень резким острым повышением AST/ALT у более чем 5% пациентов, получающих химиотерапию. Это карбоплатин, цитарабин, метотрексат, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, гефитиниб, эрлотиниб, флутамид и L-аспарагиназа. И они могут быть связаны с появлением токсического гепатита.

К сожалению, мы должны говорить также и о конкретных аспектах острого повреждения печени в том плане, что нет ни одного химиопрепарата, который абсолютно безопасен для печени пациентов. Да, здесь важно соблюдать общее правило предосторожности. То есть до того, как назначать противоопухолевый препарат, пациента надо хорошо исследовать, обследовать, для того, чтобы знать сопутствующие заболевания у пациента, не было ли у пациента до этого каких-либо отклонений в функционировании печени, какие сопутствующие терапии он принимает, какие препараты. И естественно, при наблюдении тяжелой гепатотоксичности надо снять препарат и наблюдать пациента. Естественно, мы должны исключать или же лечить другие проблемы, которые можно лечить. Это, например, реактивацию вируса гепатита В, например. Итак, давайте поговорим о классификации гепатотоксичности. Сейчас много информации о стеатозе, стеатогепатите и повреждении синусоидов. И мы имеем уже определенный опыт химиотерапии, которая назначает, неоадъювантная химиотерапия, например, колоректального рака с метастазами в печени. И там надо учитывать, конечно, существующее состояние печени, и что это состояние, естественно, очень сильно влияет на гепатотоксичность, поскольку мы говорим о химиотерапии до и далее.

Здесь посмотрите на пример. Мы наблюдаем типичную картину у пациента со стеатозом. Это вследствие химиотерапии, но это такая картина, и, говоря о патологических аспектах стеатогепатита, вы видите огромное количество нейтрофилов и других иммунных клеток, которые инфильтрируют печень, таким образом мешая печени нормально функционировать. Поэтому классификация, на самом деле, очень простая у стеатоза. Здесь у нас такие стадии – легкая, менее 30% жировой инфильтрации гепатоцитов; умеренная, от 30 до 60%; и тяжелая, это уже от 60% и выше. Эта классификация достаточно простая. Так же, как и у стеатогепатита, классификация простая. Здесь мы учитываем воспаления долей, стеатоз, баллонная дегенерация. И опять-таки, вы видите, это мы оцениваем по шкале от 0 до 3. И если мы видим, что там 4 или 5 баллов, то здесь уже ситуация другая. Если более или равно 5 – это стеатогепатит; а 3-4 – это пограничное состояние. Исторически мы имеем данные стеатоза на фоне приема противоопухолевых препаратов, например, 5-фторурацил. Мы видим, что там стеатоз возникает у большого количества пациентов, почти до 50% пациентов страдают стеатозом. Стеатогепатит – там, к сожалению, просто нет данных у нас.

На фоне химиотерапии иринотеканом, например, стеатогепатит возникает у 12% пациентов. Но, правда, здесь надо отметить, что 25% в основном у пациентов с индексом массы тела более 25. И естественно, такая ситуация может вызвать повышенную заболеваемость и смертность пациентов также при операции. Тут, конечно, следует отметить вопросы диагностики. Прежде всего, надо помнить о том, что иногда нам приходится проводить биопсию печени. Надо оценивать также в единицах по шкале Халсфилда поражение, и если печень минимум на 10 единиц Халсфилда меньше, чем селезенка. Что мы делаем в данном случае с пациентами? Естественно, если у пациента индекс массы тела больше 25, если у него сахарный диабет, гиперлипидемия и химиотерапия длительные курсы, естественно, такие пациенты в высокой группе риска и требуют особого внимания. До операции, естественно, надо правильно, разумно определить длительность и количество курсов химиотерапии до операции. Итак, повреждение синусоидов, расширение синусоидов, от расширения до обструкции, как мы видим, особенно после оксалиплатина, вы видите, синеватая печень становится. И если под микроскопом посмотреть, мы видим очень типичную картину расширения синусоидов.

Здесь очень элегантно продемонстрирована гепатотоксичность химиотерапии. Это было опубликовано где-то лет 8 назад в журнале «Клиническая онкология», это один из основных журналов по этой теме, и здесь вы видите, всего в исследовании участвовало 406 пациентов с колоректальным раком. Они были разделены на группы. Первая группа – 158 пациентов, им проведена резекция печени, и 248 получили фторпиримидин, и операция проводилась. И посмотрите, пациенты, которые получали химиотерапию, оксалиплатину, у 19% пациентов развилась дилатация синусоидов. И пациенты с повреждением синусоидов, у них более высокая была 90-дневная смертность по сравнению с пациентами, у которых не были расширены синусоиды. Поэтому вести пациентов в таком случае очень сложно, и ведение пациентов с такой патологией очень сложно стандартизировать. Ведь очень многое зависит от правильно выбранного курса химиотерапии, его длительностью перед операцией. Естественно, надо учитывать кумулятивную дозу оксалиплатина. Мы должны точно оценить резервы печени до гепатоэктомии, после химиотерапии. Естественно, правильно подобрать схему химиотерапии, и глутатион обязательно в качестве добавки использовать.

У пациентов с лекарственной гепатотоксичностью что мы можем предложить? Естественно, мы должны совершенно четко оценить до начала химиотерапии, какие сопутствующие патологии у пациента имеются в наличии, какие препараты он принимает, не надо ли скорректировать их дозы. Кроме того, обязательно четко мониторить печеночные ферменты, их уровень, также решить, не надо ли снизить дозу или прекратить прием препарата при повышении печеночных ферментов. Но, к сожалению, у нас нет конкретных рекомендаций лечения лекарственного поражения печени вследствие химиотерапии. Просто из-за гепатотоксичности часто приходится прекращать назначать препарат. Посмотрите, мы имеем определенный опыт использования, например, S-аденозилметионина в качестве добавки, который может быть связан с усилением метаболизма, нуклеиновых кислот, белков и липидов. Вкратце я хочу рассказать вам о нашем опыте оценки использования адомета или S-аденозилметионина в лечении лекарственной гепатотоксичности. Мы оценивали пациентов в основном с раком молочных желез и колоректальным раком.

Мы рассматривали самые разные схемы химиотерапии, которую они получали. Это комбинированная химиотерапия с фолиевой кислотой, фторурацилом, иринотеканом, также циклофосфан, метотрексат, фторурацил и фолфокс, оксалиплатина и фолинат кальция. И наши результаты показали следующее. После использования S-аденозилметионина 800 миллиграмм в день перорально мы мониторили печеночные ферменты, начиная через одну неделю после того, как мы добавили этот препарат, и потом через две недели, и мы сравнивали уровень AST, ALT, щелочную фосфатазу. И мы видим, что после первой недели и после двух недель результат подтверждается, то есть действие адомета видно. И мы видим LDH, это фактор непростой, но мы видим, что и он сокращается. LDH может быть связан как с самой эффективностью противоопухолевой терапии, так и с некоторыми другими факторами. И еще одно доказательство, еще более четкое доказательство мы видим в профилактике гепатотоксичности у пациентов с колоректальным раком, которым проводилась операция. Им проводилась адъювантная химиотерапия по режиму фолфокс IV. Мы взяли 105 пациентов в этом исследовании. Единственное, здесь логически мы их поделили, то есть мы пациентов до декабря 2007 года включили в исследование, это до того, как S-аденозилметионин был включен в стандарт схемы, и взяли данные пациентов, которых лечили, начиная с января 2008 года до декабря 2009 года, когда адомет уже был разрешен и включен в стандарт терапии.

Мы сравнивали сопоставимые популяции пациентов, то есть у них равное количество случаев диабета и других патологий было, то есть сравнимые популяции. И что мы видим? По популяции пациентов, которые не получали S-аденозилметионин, у них повышались AST и другие параметры. Но основной результат здесь таков: чистота отсрочивания следующего курса химиотерапии у тех, кто не получал эту добавку S-аденозилметионина, в три раза выше, чем у тех, кто получал его. И другие данные также говорят сами за себя. И есть очень интересные данные. Пациенты, которые получали S-аденозилметионин, у них по определению, допустим, не было никаких сопутствующих заболеваний печени изначально, но если взять, например, (...)(22:57)-цитобин и оксалиплатин, химиотерапию, и мы рассматривали, есть ли смысл добавить в эту схему химиотерапии S-аденозилметионин. И в этом исследовании дизайн был следующий. Практически как и в предыдущих случаях, на самом деле, но здесь разница между двумя популяциями пациентов, которые мы сравнивали, это хронологическое разделение, и также были пациенты с аномальной функцией печени – например, пациенты с колоректальным раком, с поражением печени, то есть поражением печени вследствие рака. Такие пациенты также были включены в это исследование.

И опять-таки, мы смотрим на сравнение. Посмотрите, те, кто не получал S-аденозилметионин, и те, кто получал, это третья колонка. Мы видим – AST, ALT, LDH, GGT, щелочная фосфатаза. И мы видим четкую разницу между теми, кто получал, и кто не получал S-аденозилметионин. 800 миллиграмм раз в день перорально мы назначали его. И, что важно, даже еще важнее, чем предыдущие данные об адъювантной схеме лечения, – мы увидели здесь значительное, более чем в 3 раза, сокращение числа пропущенных курсов и числа прекращенных курсов вследствие гепатотоксичности среди тех, кто принимал S-аденозилметионин. Если говорить о пациентах с онкологией, сейчас 53 новых исследования, которые рассматривают вопросы лекарственной гепатотоксичности. Но, что интересно, пока еще данные недостаточные. Этот слайд я люблю показывать в конце моих презентаций. Если посмотреть на клинические исследования, то всего лишь 53 исследования, как я сказал, там, где речь идет о лекарственной гепатотоксичности, и только 6 исследований по гепатопротекторам. А вот то, что касается индуцированной химиопрепаратами гепатотоксичности, тут вообще ни одного исследования, к сожалению, нет. На этом я хочу вас поблагодарить еще раз за внимание, и прежде всего, огромное спасибо за возможность показать вам все мои данные по интересным вопросам на эту тему. Спасибо.