ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Подходы к лечению дислипидемии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Бакулин И.Г.
31 Октября 2011

Стенограмма лекции

XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 22:23

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

- Мы переходим к следующему сообщению в нашей очень интересной дискуссии по поводу эндокринологии: «Подходы к лечению дислипидемии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени». Профессор Бакулин Игорь Геннадьевич.

Игорь Геннадьевич Бакулин, профессор:

- Я рад приветствовать нашу аудиторию. Говорили, что аудитория с каждым часом больше и больше, несмотря на поздний час в Москве. Конечно, я рад продолжить дискуссию, которая началась с утра, когда обсуждали точку приложения статинов, когда она продолжилась в разделе гепатологии, и сейчас – в разделе эндокринологии.

Речь пойдет о принципах коррекции дислипидемии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Продолжая эту дискуссию, которая началась в разделе гепатологии, следует сказать, что неалкогольная жировая болезнь печени активно обсуждается всеми врачами в различных специальностях.

Почему это происходит? Надо ответить: распространенность этой патологии очень широка. Мы говорим о средних цифрах – 17-25% взрослого населения. Мы не говорим о детском населении, среди которого также неалкогольная жировая болезнь печени имеет место быть.

Следующее положение, следующий тезис, говорящий о клиническом значении неалкогольной жировой болезни печени. Дело в том, что НАЖБП может прогрессировать до продвинутой стадии заболевания, в том числе приводить к развитию осложнений, к развитию цирроза печени, повышению смертности от заболеваний печени.

Эксперты различных специальностей, врачи различных специальностей задают вопросы. Дискуссии идут на тему – как же так, мы редко видим пациентов с циррозом печени в исходе НАЖБП. Сегодня Валентин Викторович уже ответил, наверное, на этот вопрос. До этого тоже обсуждалось и говорилось, что такие пациенты очень редко доживают до стадии цирроза печени, до той клинической ситуации, где осложнения приводят к летальному исходу.

02:17

Итак. Следующий тезис: НАЖБП – это мультидисциплинарная проблема. Она рассматривается, как мы уже сказали, врачами различных специальностей. Такой пациент может попасть в поле зрения врача любой специальности: то ли это первичное звено, то ли это эндокринолог, кардиолог, гастроэнтеролог, гепатолог. В том числе и хирург.

Мы должны быть не узкими специалистами. Видеть в этой проблеме серьезный фактор риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, артериальной гипертонии. Фактор риска метаболического синдрома в том числе.

Наконец, в плане клинического значения НАЖБП мне хотелось бы указать (неоднократно об этом говорится), что при своевременных и адекватных подходах к коррекции этого состояния это заболевание потенциально обратимое. Конечно, нашим пациентам надо это внушать. Надо их мотивировать. Надо с кнутом и пряником стоять, чтобы мы могли добиться выполнения своих задач.

Актуальность сегодняшней темы заключается в таких цифрах. Эпидемиология распространенности дислипидемии, гиперлипидемии у пациентов с НАЖБП (по ряду авторов) широко транслируется – от 20% до 90%, с одной стороны. С другой стороны, более половины пациентов с гиперлипидемией, если с другой точки зрения посмотреть, имеют признаки НАЖБП.

При этом указывается, что имеющаяся гипертриглицеридемия может повышать риск НАЖБП. В том числе, как частоты ее, так и тяжести.

Следующий тезис. Я все-таки призываю представить себе такого пациента, который, наверное, будет через всю презентацию красной нитью проходить. Речь идет о пациенте с НАЖБП с признаками гиперлипидемии, дислипидемии, но у которого нет явных признаков: сердечно-сосудистой патологии, нет признаков ишемической болезни сердца, нет гипергликемии натощак, о которой говорил Валентин Викторович.

Какие препараты выбора или какой оптимальный препарат мы могли бы предложить для такого пациента? Конечно, мы можем в этой ситуации подумать о статинах в контексте гиполипидемической терапии.

Известно, что 10 лет назад статины были одним из наиболее продаваемых препаратов среди всех гиполипидемических препаратов. Тогда это составляло более 20 миллиардов долларов в год по всему миру. Сейчас эти цифры возросли многократно.

Если мы такого пациента себе представим (пациент с НАЖБП), но при этом мы будем рассматривать для него оптимальную гиполипидемическую терапию, если мы будем рассматривать как препарат выбора статин, то мы должны думать, что этот курс лечения будет длительным. Во всяком случае, однозначно больше года, с одной стороны.

С другой стороны, мы на сегодня имеем высокий уровень доказательности того, что назначаемые статины повышают печеночные пробы, повышают активность аланинаминотрансферазы. Доказано, что именно это связано с приемом или с классом статинов.

06:19

В этой ситуации мы все-таки должны выбрать оптимальный препарат для нашего пациента. Что же мы можем в этой ситуации рекомендовать?

Во-первых, что говорит доказательная медицина? Начнем с ссылок PubMed о коррекции дислипидемии – более 35 тысяч. Если мы говорим о ссылках в отношении НАЖБП, ссылок уже меньше более чем в 10 раз. Где-то 2200, 2300. Если мы говорим о коррекции дислипидемии у пациентов с НАЖБП, ссылок менее 50-ти. Это со всех сторон говорит, что подходы до конца не отработаны. Они не неоднозначны.

Этот слайд… Я все-таки позволю себе вернуться. Сегодня, наверное, неоднократно об этом говорилось, но мне бы хотелось не столько указать на звенья патогенеза НАЖБП, сколько на точки приложения в контексте звеньев патогенеза для различных препаратов.

При все при этом надо признаться себе, что до конца, наверное, патогенез НАЖБП не расшифрован. Имеется в виду – не расшифрованы механизмы инсулинорезистентности, не до конца расшифрованы вопросы воспаления, фиброза как такового.

При всем при этом мы говорим, что основным зачинщиком является инсулинорезистентность. Она за счет или на фоне или с помощью компенсаторной гиперинсулинемии приводит к прогрессированию стеатоза. Здесь присоединяется окислительный стресс. Он может быть либо параллельным, либо последовательным. Это приводит уже к присоединению или к появлению воспалительного компонента и нарушению в дальнейшем баланса между факторами фиброгенеза и фибролиза, что приводит к развитию и прогрессированию фибротической реакции.

08:33

Здесь очень много любопытного. В частности, известно, что те же самые гепатоциты с признаками неалкогольной жировой или жировой дистрофии сами могут продуцировать прооксиданты, тем самым потенцировать воспалительный компонент.

Обратите внимание на те препараты, которые можно позиционировать как точки приложения для каждого из этапов или звеньев патогенеза.

Для инсулинорезистентности мы на сегодня активно позиционируем инсулиносенситайзеры, к которым можно отнести уже сегодня звучавший метформин, а также глитазоны или тиозолидиндионы. Они относятся по другой классификации к агонистам активаторов рецепторов пролиферации пероксисом-гамма. Инкретины. Антагонисты каннабиоидов.

Некоторые из этих препаратов, кстати говоря, находятся в различных стадиях клинических исследований. Все они имеют точку приложения – инсулинорезистентность.

Что касается стеатоза, то большинство экспертов сходится на том, что помимо не медикаментозных методов коррекции здесь препаратами выбора или эффективными фармакоагентами являются те же самые статины, фибраты и эссенциальные фосфолипиды.

Говоря об оксидативном стрессе. Для оксидативного стресса препаратами выбора могут являться витамины Е и С. Такие известные препараты гепатопротекторы с антиоксидантными свойствами, как силемарин, силибинин, бетаин, пентоксифиллин, урсодезоксихолевая кислота, а также те же самые эссенциальные фосфолипиды.

Далее. Осталось два звена патогенеза. Здесь не все так просто. В частности, на воспалительный компонент на сегодня, как вы видите, не так много препаратов. В первую очередь, ингибиторы АПФ, а также агонисты PPAR, но уже альфа, гамма-рецепторов.

Агентов, которые могли бы действовать на фиброз, не так много, иначе бы мы активно применяли их в клинической практике с хорошим эффектом.

Здесь, может быть, не все препараты показаны. Не все классы показаны. Но мне бы хотелось указать, что даже среди тех препаратов, которые указаны, не все препараты, не все фармакоагенты широко используются в клинической практике адресным и точечным образом.

11:23

Почему? При наличии теоретического обоснования эффективности этих препаратов все-таки доказательная база у многих из них недостаточно эффективна, недостаточно присутствует.

Говоря о доказательной медицине, я позволю себе напомнить, что, наверное, 1990-й год – это та точка отсчета, когда мы начали говорить между собой, между врачами с позиции доказательной медицины (evidence-based- medicine).

Напомню, 1990-й год – впервые ученые из канадского университета МакМастера предложили этот термин. С тех пор он активно используется в нашей клинической практике. Принципом доказательной медицины, напомню, является использование результатов (то ли это метод профилактики, то ли это метод диагностики, метод лечения) рандомизированных клинических исследований.

Как правило, это должны быть плацебо-контролируемые исследования. Еще лучше: исследования с двойным плацебо-контролем. Как правило, это должны быть проспективные исследования, когортные. Более того: чем ниже класс исследований, тем их доказательная база, конечно, будет ниже.

Здесь надо напомнить, что мы должны, несмотря на большой класс исследований, которые нам могут быть предложены, использовать клинически значимые исходы, которые в этих исследованиях указываются. К ним относят продолжительность жизни, частоту смерти, частоту осложнений. В том числе качество жизни.

Маркеры, исходы, к которым относят биохимические тесты и различного рода другие диагностические тесты. Мы можем говорить, что они не являются клинически значимыми. В большинстве случаев они относятся к промежуточным или суррогатным.

13:32

Позвольте, я, попытавшись в какой-то степени указать на положения доказательной медицины, познакомлю вас с недавно прошедшим в России первым национальным эпидемиологическим исследованием «RESALUT-01». Его дизайн был таков, что это было многоцентровое, проспективное, открытое, наблюдательное, когортное исследование. В него было включено 580 человек.

Напомню, что протокол был одобрен Независимым этическим комитетом. Приняли участие 55 лечебных центров в шести городах нашей страны.

Целью этого исследования было оценить изменения лабораторных показателей на фоне препарата «Резалют» (липидные профили, а также активность печеночных ферментов), оценить состояние здоровья, а также профили безопасности указанного препарата.

Я напомню, что «Резалют» – это препарат нового поколения на основании эссенциальных фосфолипидов с холестериноснижающим действием. Режим дозирования составил примерно 1800 мг в сутки в течение трех месяцев.

Какова доказательная база или теоретические предпосылки для применения эссенциальных фосфолипидов? Достаточно давно были показаны большинство тех эффектов, которые здесь перечислены. Это мембранпротективный, цитопротективный эффект. Антифибротический, регенераторный. В том числе то, о чем мы сегодня уже говорили – антиоксидантный эффект, антиапоптический.

В том числе гиполипидемический эффект. Он реализуется, в первую очередь, через повышение активности фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы, которая приводит к повышению концентрации липопротеидов высокой плотности, а также повышению активности фермента липопротеинлипазы, что приводит к повышению расщепления хиломикронов и понижению концентрации липопротеидов низкой плотности.

Итак. Это теоретические предпосылки, которые позволили рассматривать те показания, которые представлены на следующем слайде. Нужно сказать, что большинство (три четверти, даже больше) пациентов, которые вошли в исследование, составили пациенты с гиперхолестеринемией, ассоциированной с НАЖБП или другими заболеваниями внутренних органов. Другие группы – пациенты с вирусным гепатитом, пациенты с алкогольной болезнью печени, другими поражениями печени – составили чуть больше 20%.

16:29

Как уже было сказано, критериями для оценки, критериями эффективности явились изменения лабораторных показателей – в первую очередь, липидограммы, панель печеночных ферментов. Оценка изменения состояния здоровья как со стороны врача, так и со стороны пациента. Кроме того, оценка показаний, при которых назначался «Резалют». Оценка профиля безопасности.

Надо сказать, что одним из условий, которые были в протоколе прописаны, было указание, что пациенты должны вести обычный образ жизни. Речь идет о диетических рекомендациях, каких-то пищевых пристрастиях, о двигательном режиме, чтобы минимизировать, насколько это возможно, эффективность других методов коррекции у пациентов с НАЖБП или гиперхолестеринемией.

В отправные данные было включено 620 человек, но закончили 580 человек. Средний возраст – около 50 лет. Две трети – это женщины. Мы попытались для корректности исключить данные 27-ми человек, которые принимали в ходе этого исследования статины и фибраты.

Данные, которые представлены по пациентам, у которых была гиперхолестеринемия, ассоциированная с различными заболеваниями внутренних органов. Это была самая многочисленная группа: 191 человек. Обращает на себя внимание, что после трех месяцев приема препарата отмечается нормализация липидограммы, достоверное улучшение показателей липидограммы.

Речь идет о том, что нормализовались цифры общего холестерина. Кроме того, отмечалось снижение триглицеридов, липопротеидов низкой плотности при повышении липопротеидов высокой плотности.

У пациентов с НАЖБП также отмечается нормализация показателей липидограммы. При этом надо обратить внимание, что как в первой группе (пациенты с гиперхолестеринемией, ассоциированной с другими заболеваниями), так и в случае НАЖБП обращает на себя внимание нормальное значение печеночных ферментов. Однако колебания… Вы знаете, что на сегодня есть определенные пересмотры позиций нормы аланинаминотрансферазы для пациентов с заболеваниями печени, поэтому колебания в пределах нормы расценивались как положительный фактор.

19:10

Интересным или даже, я бы сказал, несколько другими представлены данные у пациентов с хроническим гепатитом В и С. Опять же, отмечается нормализация показателей липидограммы. Обращает на себя внимание, что после 3 месяцев приема «Резалюта» у пациентов с хроническим гепатитом В и С отмечается нормализация аланинаминотрансферазы. Это, наверное, следует рассматривать или это связано с мембранпротективным эффектом данного препарата.

Что касается переносимости терапии, профиля безопасности. Обращает на себя внимание, что почти 85% пациентов отмечает улучшение состояния здоровья. Со стороны здоровья пациента… То, что отмечает врач… Можно сказать, что 90% врачей указывают на улучшение состояния здоровья.

У подавляющего большинства пациентов, которые принимали «Резалют» отмечалась хорошая переносимость. Те нежелательные явления, которые все-таки отмечались, были несерьезными. Это не привело к необходимости отмены препарата.

Выводы, которые по исследованию следует принять. Препарат «Резалют» продемонстрировал отчетливый гипохолестериномический и гепапатопротективный эффект, а также хорошую переносимость.

В качестве заключения, уважаемые коллеги, я бы хотел сказать. Представив пациента, у которого есть признаки НАЖБП с проявлениями гиперхолестеринемии, с дислипидемией, мы должны обращать внимание как на выполнение общих, так и частных задач.

Речь идет об общих целях – профилактика фиброза и цирроза печени, улучшение качества и продолжительности жизни. С позиции доказательной медицины это клинически значимые исходы. Также коррекция инсулинорезистентности, как основной патогенетический фактор развития и прогрессирования НАЖБП.

Говоря о частных задачах, нельзя обойти вниманием, что мы за критерий эффективности для себя должны принимать снижение массы тела, улучшение биохимических показателей крови и коррекцию дислипидемии. Она, как сегодня уже указывалось, является одним из факторов прогрессирования атеросклероза, патологий сердечно-сосудистой системы, а также является одним из основных факторов смертельных осложнений у наших пациентов.

Заканчивая свое выступление, я бы хотел сказать, что таких пациентов нужно, к сожалению, не только мотивировать, но и образовывать. К сожалению, мы обременены в этой ситуации необходимостью еще и прогнозировать развитие заболевания (оценивать факторы риска церрозогенности у пациента с НАЖБП). Конечно, мы должны исповедовать индивидуальный подход с позиции доказательной медицины.

Спасибо за внимание.