ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Диагностика и лечение диабетической нейропатии

Малик Р.
28 Апреля 2012

Дамы и господа, сегодня я собираюсь представить Вашему вниманию обзор важных аспектов диагностирования и терапии диабетической периферической нейропатии. Прежде всего, я хотел бы сказать, что очень рад быть в Москве, поскольку это воскрешает в моей памяти очень приятные воспоминания. Особенно 2008-й год, когда Манчестер Юнайтед выиграл Лигу чемпионов на стадионе "Лужники" здесь в Москве.

Что касается диабетической нейропатии, здесь мы имеем реальную проблему, и суть данной проблемы заключается в том, что диабетическая нейропатия воспринимается как страшный сон, отсутствуют ясные конечные точки, поэтому мы фокусируемся на нейропатии. Это прямая цитата из выступления главы крупной фармацевтической компании. И проблема действительно заключается в отсутствии современной терапии диабетической нейропатии. Есть лечение симптомов, но не их причины. Отсутствие надлежащей терапии может быть связано с вмешательствами, которые тестировались, или с конечными точками, которые использовались для оценки работоспособности данных вмешательств. Таким образом, на данный момент сложилась ситуация, когда мы продолжаем считать симптомы, признаки, электрофизиологические показатели ключевыми конечными точками при диагностирования диабетической нейропатии, и при этом используем эти же тесты для оценки или определения того, действует ли данный новый вид лечения. Это само по себе является причиной проблем, поскольку мы знаем, что симптомы и признаки, по существу, плохо воспроизводимы.

Я упоминаю, что аномальная скорость проводимости нерва является хорошим инструментом, однако позже я Вам покажу, что даже этот показатель может быть не столь чувствительным, как принято считать. Поэтому, следственно, в фокусе моего доклада будет нейропатия мелких волокон, поскольку я твердо уверен в том, что оценка нейропатии мелких нервных волокон важна по нескольким причинам.

Если мы посмотрим на конечные точки, используемые в настоящее время, то все, что мы имеем, по существу, – это методики, основанные на взвешенной оценке крупных нервных волокон. У нас есть неврологическое исследование, которое, несомненно, просто провести в клинике, но получаемые результаты характеризуются большой вариабельностью. У нас есть методика, основанная на использовании монофиламента силой воздействия 10 г. В настоящее время это отличный тест для выявления диабетических пациентов с повышенным риском изъязвления стопы. Это пациенты с уже развившейся нейропатией. Однако это весьма слабый тест для выявления нейропатии на ранней стадии. У нас есть другие более изощренные тесты, такие как Количественное сенсорное тестирование (КСТ; Quantitative Sensory Testing – QST), и электрофизиологическое обследование. Оба метода полезны и, фактически, дают воспроизводимые результаты, особенно в случае скорости проводимости нерва. Общим источником риска для всех этих тестов является то, что они оценивают крупные волокна. Что определенно ясно, так это то, что крупные волокна составляют лишь 5-10% от общей популяции нервных волокон.

Поэтому если мы говорим о признаках и симптомах, являющихся важными конечными точками, то следует упомянуть недавнее исследование, проведенное в Клинике Мэйо (Mayo Clinic), которое демонстрирует, что даже 12 так называемых экспертов мирового класса в области диабетической нейропатии не могут воспроизводимо диагностировать нейропатию на основании клинических показателей. Данным 12-ти экспертам было предложено оценивать состояние 24 диабетических пациентов в течение нескольких последовательных дней. Физические особенности и голос пациентов маскировали, поэтому комиссия не знала, какого именно пациента оценивает. Результаты отдельных экспертов сравнивали с 75%-м групповым диагнозом . Было показано, что диагнозы, составляемые врачами на основании признаков и симптомов, были чрезмерно вариабельны. Часто наблюдается преувеличение диабетической симптоматики, поэтому существует необходимость в тестировании специальных подходов для повышения клинической эффективности.

Таким образом, последние данные свидетельствуют о том, что симптомы и признаки, по сути, возможно, не лучшая вещь для диагностирования и оценки нейропатии. Если мы посмотрим на мелкие волокна, что очень ясно, так это то, что они составляют 80-90% общей популяции нервных волокон. Они повреждаются первыми, и, следственно, логично заключить, что если мы ищем ранние нейропатические повреждения, то нам следует смотреть именно на мелкие волокна. Кроме того, волокна малого диаметра опосредуют развитие болезненной нейропатии – симптома, который приведет пациента к врачу. И не только это – они регулируют ключевые механизмы, имеющие важное значение в развитии язв стопы. Например, мелкие волокна регулируют потоотделение, а мы знаем, что сухая и гидротическая стопа ведет к возникновению язвы. Они также регулируют кровоток в тканях и индуцируемую давлением вазодилатацию, поэтому когда данные механизмы отказывают, развивается язва. Вот что происходит в коже при развитии диабета. Это мелкие волокна под поверхностью кожи, и мы уже на очень ранней стадии можем увидеть их повреждение. Они также проводят сигналы, формирующие боль.

Поэтому, на мой взгляд, чрезвычайно важно неким образом оценивать повреждение мелких волокон. И вот данные, которые демонстрируют, насколько чувствительным показателем является повреждение мелких нервных волокон. Это пациенты с диабетом, две различные популяции: одна из Сингапура, а вторая из Швеции. И что, по сути, показывает данное исследование, так это то, что можно взять пациентов с диабетом, которые имеют нормальную нервную проводимость, нормальные результаты тестирования вегетативных функций, и, тем не менее, при проведении биопсии кожи у данных пациентов обнаруживается существенное снижение количества волокон по сравнению с контролем. Более того, в данных исследованиях мы видим прогрессивное снижение плотности волокон у пациентов, особенно у лиц с симптомами. Это говорит мне о том, что мелкие волокна не только повреждаются самыми первыми, но и могут быть связаны с возникновением симптомов. Поэтому нам необходимо научиться измерять то, что представляет ценность, а не ценить то, что легко измерить.

Следственно, если мы действительно ценим мелкие нервные волокна, нам необходимо научиться оценивать их эффективно. Зачем это нужно? Ответ очень прост. Как говорят врачи, болезнь легко вылечить, но сложно диагностировать. Поэтому в самом начале, если мелкие волокна повреждаются рано, и мы можем это диагностировать, то, возможно, мы можем кое-что сделать. По прошествии некоторого времени, если заболевание не было диагностировано и не лечилось в начале, постановка диагноза становится простой, но лечить развившуюся патологию уже трудно. Я запускаю данное видео, которое покажет Вам последствия позднего диагноза. Это мистер Ван Бергман (Van Bergman) в Берлине в 1901 г., это нога пациента, и вот что случается, когда не удается поставить диагноз на ранней стадии – ампутация. Поэтому я считаю, что мы проводим пациентам ампутации потому, что ставим диагноз слишком поздно. Предлагаю ли я делать биопсию кожи каждому? Потому как кажется, что единственным способом для раннего выявления повреждений мелких волокон является взятие у пациента маленького кусочка кожи (3-мм биопсия), помещение данного образца под микроскоп и фактическая оценка вовлечения в патологический процесс мелких волокон. По моему личному мнению, биопсия кожи – отличный инструмент в исследовательском мире для выявления раннего повреждения нервных волокон, однако в условиях клиники, на мой взгляд, поскольку данная процедура является инвазивной, ко всем пациентам ее применять не следует. Только в специализированных центрах.

Есть ли у нас альтернатива? Мне кажется, что да. Мы могли бы использовать технологию, именуемую конфокальной микроскопией роговицы. Предложение данной методики – не моя заслуга, потому как идея возникла в ходе разговора с профессором оптометрии, знающим все о конфокальной микроскопии роговицы, и он высказал предложение относительно того, что, возможно, конфокальная микроскопия роговицы могла бы пригодиться для выявления повреждений мелких волокон.

То, как мы думаем, определяет объект измерения, и это действительно важно, поскольку на протяжении многих лет я был зациклен на исследовании нижней конечности и периферических нервах.

Здесь Вы можете видеть дистальную регенерацию. Если мы посмотрим на кожу в данной конкретной области, мы сможем увидеть повреждение. Единственный случай посмотреть в глаз – исследовать сетчатку. Что нельзя не напомнить, так это что, фактически, существует очень важная ткань – это роговица. Роговица – наиболее плотно иннервированная ткань организма. В отличие от кожи, на 1 мм2 которой приходится порядка 200 мелких нервных волокон, в роговице имеется 7000 нервных рецепторов. И это можно увидеть, просто сделав следующее. Если Вы это сделаете, то убедитесь в большой чувствительности. Эту повышенную чувствительность обеспечивают нервные волокна в роговице.

Но если я не собираюсь проводить биопсию кожи, предлагаю ли я биопсию роговицы? Нет, и здесь нам пригодится конфокальная микроскопия роговицы. Это быстрый тест, занимающий две минуты, неинвазивный и […]. Вот пример того, как мы можем получать снимки с помощью конфокальной микроскопии роговицы. Мы наносим некоторое количество геля на край хрусталика, накрываем хрусталик колпачком, и наносим немного местного анестетика. Все эти процедуры нужны для того, чтобы пациент перестал моргать. Таким образом, передняя часть глазного яблока контактирует с гелем (даже не с колпачком). При конфокальной микроскопии роговицы мы, фактически, получаем снимки структур роговицы на микроскопическом уровне. Красота данного метода заключается в том, что он позволяет сканировать сквозь строму роговицы, в которой содержатся нервы, заднюю и внутреннюю ее часть, и мы имеем возможность получить изображение корнеальных нервов. Это основа роговицы, где располагаются клетки. Это натуральные снимки, полученные без окрашивания, удаления ткани, и мы можем видеть отдельные клетки. И вот что происходит, когда мы сканируем сквозь роговицу, ее строму. Далее Вы увидите ветвь стромального нерва. А за ним Вы увидите слой, который нас интересует, он глубже.

Таким образом, мы, по существу, имеем возможность сканировать роговицу. Но красота метода в том, что я, по сути, могу проводить микроскопическое исследование роговицы и, фактически, изучать каждый ее слой. И вот к чему мы, в конечном счете, подходим, это роговичные нервы, с-волокна. Данные белые линии представляют эти нервные волокна. За прошедшие 8 лет мы разработали методики, позволяющие оценить патологию роговичных нервов.

Фактически, мы имеем дело с оптометрией роговицы. У каждого пациента мы делает 6 снимков, после проводим количественную оценку патологического процесса на каждом из них. Для начала мы оцениваем гиперденсивность роговичных нервов. После этого мы определяем длину нервных волокон роговицы, которая равняется сумме длин всех нервов, видимых на каждом снимке. Также следует выяснить плотность роговичных нервов. И, наконец, нужно определить так называемый роговичных нервов, что, по сути, как ??? (15:58).

После завершения сказанного мы, фактически, можем точно определить степень дегенерации и регенерации нервных волокон. По сути, за эти 8-9 лет мы показали, что сейчас в нашем распоряжении есть неинвазивный инструмент, который позволяет использовать контрольных пациентов, и Вы можете видеть большое количество роговичных нервов, и непосредственные изображения тяжелой нейропатии на участках уменьшения их количества. По существу, как Вы видите, по сравнению с контролем у диабетических пациентов наблюдается снижение количества волокон без нейропатии . Таким образом, происходит нарастающее уменьшение плотности нервных волокон. Более того, мы обследовали пациентов с низкой толерантностью , преддиабетом. Нам удалось показать, что у 60-ти пациентов уже наблюдалось снижение плотности волокон по сравнению с контролем. Также были протестированы дети с диабетом 1-го и 2-го типа, это в сотрудничестве с канадскими исследователями, в Виннипеге, 6 детей с диабетом 1-го типа и 6 детей с диабетом 2-го типа возрастом 14-15 лет . Когда мы оценивали нейропатию с помощью стандартного теста, т.е. электрофизиологически, признаки нейропатии, по сути, отсутствовали. Однако конфокальная микроскопия роговицы показала, что у детей контрольной группы плотность нервных волокон была нормальной, а у детей с диабетом 1-го и 2-го типа уже наблюдалось существенное снижение плотности волокон по сравнению с контролем.

Наиболее важный вопрос заключается, однако, в том, какое отношение это может иметь к изменениям в будущем. Именно этот вопрос был задан нам Национальными институтами здравоохранения. Для того, чтобы на него ответить, мы набрали группу из 60-ти пациентов с диабетом и провели конфокальную микроскопию роговицы, и для сравнения также провели биопсию кожи. Таким образом, мы получили результаты конфокальной микроскопии и биопсии кожи. Но что нам удалось показать, так это то, что при контрольной биопсии кожи у диабетических пациентов положительные результаты были очень немногочисленными или отсутствовали.

Итак, у нас есть картина того, что происходит в коже стопы и в роговице. Прогрессирующее снижение по данным биопсии кожи по сравнению с . Но результаты конфокальной микроскопии снова отображают картину того, что происходит в коже. Таким образом, прогрессирующее снижение в роговице . Но что здесь действительно важно, так это то, что мы, по сути, зафиксировали потерю нервов в роговице даже при и гиперденсивность нервов.

И это, по сути, применимо не только к диабетической, но и к другим видам нейропатии. Нам был обследован 5-летнего пациент с болезнью Фабри, у которого с помощью конфокальной микроскопии роговицы, опять-таки, было продемонстрировано снижение плотности нервных волокон. И совсем недавно мы начали тестирование пациентов с патологическим фенотипом CMT1A AKSM, и конфокальная микроскопия роговицы опять продемонстрировала снижение плотности роговичных волокон по сравнению с контролем.

Мне кажется, что накапливаются данные в пользу того, что конфокальная микроскопия роговицы может быть действительно важным инструментом для раннего выявления и оценки прогрессирования заболеваний, причем не только у диабетических пациентов, но и у лиц с толерантностью , детей с диабетом 1-го типа, а также при серии других недиабетических неврологических нарушений. И, по существу, если бы ученые обратили внимание на это, один из моих коллег… был в этом конкретном журнале, смотря мне в глаза и принимая мои приглашения).

Для меня это реальный шаг вперед в плане прогнозирования того, что может произойти с этими пациентами.

Итак, вопрос, который я должен был задать Вам, звучит следующим образом: "Способно ли диагностирование как-либо повлиять на это? Является ли улучшение улучшением ситуации с нейропатией?" Большинство из присутствующих в этой аудитории, вероятно, скажут: "Конечно, да". Я скажу, что, по сути: "Это только потому, что мы смотрим на данные, и это Исследование контроля диабета и его осложнений (Diabetes Control and Complication Trial – DCCT), и, по сути, нам в лучшем случае удается предотвратить прогрессирование в группе пациентов с хорошо контролируемым диабетом ". Таким образом, фактически, имеет место ухудшение во всех группах, даже в контрольной группе недисциплинированных пациентов (rebels), но наихудшие показатели менее существенны, чем в группе с хорошо контролируемым заболеванием.

Таким образом, по существу, Вы смотрите на ухудшение, но при этом располагаете менее обширными изыскательными данными в группе с хорошо контролируемым заболеванием. Итак, это диабет 1-го типа. Что по поводу диабета 2-го типа? Однако перед тем, как мы начнем с диабетом 2-го типа, позвольте мне показать Вам некоторые данные, которые подтверждают то, что конфокальная микроскопия роговицы может быть эффективна, опять-таки, в выявлении восстановления у лиц с диабетом 1-го типа. И в данном случае я, опять же, общался с коллегой и другом. Мы провели, по сути, очень простое исследование. Мы взяли 15 пациентов с диабетом 1-го типа, перед трансплантацией, просканировали их, и то, что Вы здесь видите, это существенное повреждение перед трансплантацией. Но через 6 месяцев после трансплантации было отмечено повышение плотности нервных волокон, а годом позже, как можно видеть здесь, плотность нервных волокон восстановилась .Таким образом, конфокальная микроскопия роговицы может быть действительно важным инструментом при оценке форм лечения, которые могут быть полезны .

Что же по поводу диабета 2-го типа? В случае диабета 2-го типа, к большому сожалению, есть три крупных исследования, которые свидетельствуют об отсутствии воздействия ?? контроля в группе стандартной терапии по сравнению с группами интенсивного лечения. Теперь Вы можете уйти от тезиса о том, что диабет 2-го типа мы не можем лечить. Тезис, который я хотел бы озвучить, это то, что нам следует думать о симптомах или тестах, которые, по моему мнению, являются мусором. Поэтому клинические признаки САМН (симпатическая активность мышечных нервов; muscle nerve sympathetic activity – MNSA) .

Неудивительно, что нейропатия, поскольку доказательства были слишком слабыми для того, чтобы я мог это показать, и мною было подтверждено, что можно использовать более чувствительные тесты, возможно, даже электрофизиологические или конфокальную микроскопию роговицы, которые это покажут. Так каковы альтернативы? Кроме работ с плацебо в качестве контроля мы реально располагаем, я думаю, ключевыми данными, опубликованными в 2005 г. Данная работа показала, что у пациентов с диабетом 1-го типа, помимо контроля уровня сахара существуют другие существенные сердечно-сосудистые факторы риска, которые определяют, разовьется ли у пациента нейропатия. Гипертензия повышает риск на 57%, ИМТ на 27%, на 21%, на 15%. Что данные показатели говорят мне, так это то, что диабетическая нейропатия в значительной степени, по существу, является сосудистым заболеванием. И, фактически, данные результаты демонстрируют наличие . И его причиной является и мозга, что приводит к гипоксии корнеального нерва. Вот почему данные уважающие сосудистый фактор являются главными развития нейропатии.

Давайте теперь разберемся, что делать с данными факторами риска? Если перед Вами пациент с избыточным весом, высоким артериальным давлением . Помимо контроля уровня глюкозы, холистический подход гласит о необходимости, по существу, помочь пациенту, и когда я спрашиваю аудиторию о том, "Что бы Вы сделали с пациентом?", мне чаще всего отвечают, что "Я бы назначил диету или программу физической тренировки для того, чтобы помочь пациенту сбросить вес". Какая проблема присутствует в диетах? Мы все сидели на диете. Ложкой дегтя является то, что диеты продолжаются около двух недель. Мы садимся на диету, теряем вес, а потом опять его набираем. И вот, к примеру, у меня есть пациент, севший на диету. [Смех.] Итак, диеты обеспечивают снижение веса, но потом Вы набираете его вновь. И, далее, что насчет тренировок? На мой взгляд, тренировки – хорошая вещь, но, опять-таки, они могут быть потенциально небезопасны. Вот, к примеру, пациент, который упражнения … бегущей дорожке (И он все еще не сдается). Хорошо. Итак, диеты и физические нагрузки работают, но не столь эффективно. Что относительно факторов риска? Гипертензия? Гипертензия: лечение гипертензии – это лечение сосудистого заболевания. И при лечении гипертензии то, что Вы наверняка пытаетесь сделать, так это обратить развитие макроваскулярного заболевания. Данные, подтверждающие это, были получены в двух исследованиях. Одно из них – это исследование, в котором мы раньше у диабетических больных с легкой нейропатией… наблюдали в течение 12-ти месяцев. Мы продемонстрировали, что за 12 месяцев было достигнуто существенное улучшение, а также существенное улучшение скорости . Почему это произошло? Это было достигнуто благодаря тому, что мы, по сути, улучшили кровоток в тканях.

Поэтому, проводя терапию у данного пациента , мы, фактически, обеспечиваем расширение кровеносных сосудов и тем самым улучшаем кровоток, и это стало причиной уменьшения нейропатии. Это было сравнительно [скромное?] исследование на 70-ти пациентах, проведенное 10 лет назад. Сейчас мы располагаем более свежими данными по исследовании, в котором 380 пациентов с гипертензией и диабетом 2-го типа, не имевших нейропатии, наблюдались в течение 4-х лет. Пациентов рандомизировали по группам плацебо нейропатии оценивали с помощью Шкалы общей оценки нейропатии (Total Neuropathy Score – TNS), которая включает симптомы, признаки, и электрофизиологические показатели. Данная работа показала, что по сравнению с плацебо при монотерапии блокатором кальциевых каналов отмечается существенное уменьшение прогрессирования нейропатии, а при комбинированной терапии блокатором кальциевых каналов и прогрессирование удается уменьшить еще на 40%.

Что насчет липидов[1]? Теперь о липидах. Понимаете, большинство людей думают о липидах в связи с атеросклерозом. Поэтому мы лечим наших пациентов с диабетом для уменьшения атеросклероза. Эти данные были получены в двух исследованиях. Одно, исследование проводившееся в Мичигане, является частью большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования лекарственного средства, которое было неэффективным. 208 участников были разделены на 2 группы: пациенты, у которых в течение предыдущего года было отмечено прогрессирование нейропатии по данным оценки плотности нервных волокон, и пациенты, у которых прогрессирование отсутствовало. В чем заключались ключевые различия между пациентами с прогрессированием и без такового? Ключевым прогностическим фактором у лиц с прогрессированием был более высокий риск по сравнению с пациентами, у которых прогрессирование отсутствовало.

Кроме того, недавно было проведено исследование, предусматривавшее оценку экспрессии генов у этих же пациентов, которое, опять-таки, очень ясно и очень хорошо показало, что у пациентов с прогрессированием по сравнению с больными без такового наблюдались изменения метаболизма […] и глюкозы.

Также были отмечены изменения в отношении информации и образования актина. Опять-таки, это научные данные, которые подтверждают наши клинические заключения, что исследование, может иметь важное значение в развитии нейропатии. По данным недавних исследований, проведенных в США, более высокий уровень, опять-таки, может служить прогностическим фактором в отношении ампутации нижних конечностей. Поэтому чем выше уровень , тем выше риск ампутации. Было отмечено повышение вероятности на 65% по сравнению с 29% в нижнем диапазоне. Сходная зависимость . Таким образом, существует зависимость между низким риском и вероятностью ампутации нижних конечностей.

Поэтому прежде всего я хотел бы поговорить о том, как мы можем это лечить, в настоящее время одним из наиболее эффективных способов лечения является использование альфа-[…]? Сейчас это развивающаяся терапия диабетического микроваскулярного поражения. Почему? Дело в том, что микроваскулярные осложнения развиваются не только вследствие гипергликемии, окислительного стресса , но также … токсичности. И ясно, что активация […] блокирует нейротоксичность, воспаление, и поэтому может восстанавливать микроваскулярный гомеостаз, и имеются данные, которые демонстрируют, и также окислитель, и он тоже улучшает экспрессию

Есть ли данные, указывающие или подтверждающие это? Да, таковые имеются, поскольку есть австралийское исследование, исследование сахарного диабета, в котором 531 пациент с диабетом 2-го типа наблюдался в течение 6-ти лет. Что показало данное исследование? Оно продемонстрировало, что при использовании смесей риск развития снижается на 49%. При использовании статинов риск уменьшается лишь на 30%.

И, конечно же, у нас есть данные, которые это подтверждают, поскольку мы располагаем данными , и большой когорты из 4800 пациентов, которые были рандомизированы на 200 мг в течение 5-ти лет. Что показала данная работа? В данном исследовании впервые удалось продемонстрировать то, что медикаментозная терапия может снижать риск ампутаций – частота ампутации нижней конечности может быть снижена на 46% у диабетических больных, по сравнению с плацебо. Для меня в данной информации кроется другое сообщение, о том, что улучшение нейропатии. Почему? Потому что на крупные ампутации данная терапия не повлияла, а мы знаем, что нейропатия приводит скорее к микроампутациям, сосудистым заболеваниям (нежели к большим ампутациям). Но, как Вы видите, было отмечено существенное снижение частоты всех ампутаций на 36%, что было достоверно больше по сравнению с плацебо.

Кроме того, также имеются, по существу, ограниченные, но, на мой взгляд, важные данные, свидетельствующие о нейропатии. Итак, это [положительные?] данные, по сути, я бы сказал, что это бесполезный тест для оценки нейропатии. Здесь Вы фактически, видите, что по сравнению с исходным уровнем при прогрессирование нейропатии было менее выражено по сравнению с терапией плацебо. И это основная причина того, почему снизилась частота ампутаций. И это, опять-таки, несет другое важное сообщение о том, что, по сути, если у Вас наблюдается достаточное снижение, то есть вероятность по моему мнению, проводить пустой тест для демонстрации улучшения. Спасибо. Итак, я закончу тем, с чего начинал, т.е. с воспоминания о том, как хорош Манчестер Юнайтед, и это, по сути, видео со стадиона "Лужники", здесь в Москве, где, как Вы знаете, Манчестер Юнайтед победил Челси по пенальти. Спасибо.

Большое Вам спасибо.